Adriana Souza de Jesus

NF-kB

NF-kB
Foi descoberto em 1986 por Baltimore e colaboradores. Regulador da transcrio da cadeia leve da -imunoglobulina em linfcitos B. Importante molcula capaz de comandar a inflamao e a resposta imune, bem como atuar na homeostase das clulas do sistema imune.

NF-kB Atividade Fisiolgica

A regulao de NF-kB essencial para diversos aspectos fisiolgicos: Desenvolvimento Celular Sobrevivncia Celular Sistema imune

NF-kB
Atividades Patolgicas
Cncer
Asma Arterosclerose Diabetes Doenas inflamatrias do Intestino

Infeco Viral

NF-kB
NF-kB um famlia de protenas constitudo por 5 subunidades
Clase I

Clase II

NF-kB
Esta famlia caracterizada por conter uma poro N terminal bem conservada com cerca de 300 aminocidos (RHD Rel homology domain),
Apenas p65, c-Rel e RelB possuem o dominio de transativao (C-terminal transactivation Domains -TADs), o que confere a abilidade de iniciar a transcrio. Enquanto p52 e p50 no possue o TAD porm eles podem regular positivamente a transcrio a partir da formao de dmeros.

NF-kB
As subunidades do NF-B se homo ou heterodimerizam para formar dmeros ativadores ou repressores.

NF-kB
Estes dmeros se encontram no citoplasma da maioria das clulas, ligados com as protenas inibitrias da famlia appa Bs : IB, IB, Bcl-3, IB, IB e as protenas Rel precursoras p100 e p105.

NF-kB

Ativao do NF-kB
Existem duas vias descritas para a ativao do NF-kB: Clssica (via cannica) e Alternativa (via no-cannica).
Via clssica: expresso de genes relacionados inflamao, resposta imunolgica inata, antiapoptose e sobrevivncia celular.

Via alternativa: expresso de genes que atuam no desenvolvimento e manuteno de rgos linfides secundrios (linfonodos, bao, tonsilas).

Via Cannica

Inflamao Antiapoptose Resposta imune inata Sobrevivncia celular

IKK

O complexo IKK contm duas subunidades catalticas denominadas IKK (IKK1) e IKK (IKK2) e uma subunidade no cataltica denominada NEMO (NF-B essential modulator).

O mais comumente encontrado IKK-IKK-NEMO.

Via Cannica

Inflamao Antiapoptose Resposta imune inata Sobrevivncia celular

Via No-Cannica
A via no cannica ativada pelo conjunto de receptores da famla do TNF. Que incluem receptores de linfotoxina (LTR), BAFF (B cell activating factor receptor), RANK (receptor activator of NF-B) e pelo ligante CD40L. Esta ativao mediada pela quinase NIK (do ingls NFB-inducing kinase) que sinaliza para o homodmero IKK fosforilar a p100 que est associada RelB.

NF-kB

Receptores da famlia TNF: LTbR BAFF RANK CD40L

NF-kB na Inflamao
Os macrfagos so reguladores inflamao e de sua resoluo. importantes da

NF-kB desempenha um papel chave na instruo de respostas de macrfagos.

NF-kB na Inflamao
Os principais genes inflamatrios expressos em resposta ativao do NF-kB so:

COX-2 NO sintase induzvel (NOS-2) TNF- IL-1 VCAM-1 e ICAM-1 (molculas de adeso que iniciam a diapedese de fagcitos para os tecidos)

NF-kB na Inflamao
A expresso de TNF- e IL-1 por macrfagos em resposta ao NF-kB retroalimenta positivamente o processo inflamatrio, pois o macrfago possui receptores para ambas as citocinas, o que fora mais dmeros do NF-kB a migrar para o ncleo, alimentando a inflamao.

NF-kB na Inflamao

A transcrio simultnea dos genes antes mencionados leva a uma enorme produo de PGs (pela COX-2), cuja sntese ainda mais aumentada pelo xido ntrico (NO, produzido pela NOS-2), o que acentua a atividade da COX-2.

NF-kB na Inflamao

Neste estudo, o tratamento com MTA aumenta a expresso de COX-2 e do mRNA de iNOS atravs da via do NFkB. MTA estimula a fosforilao e a degradao de IkB. Os resultados sugerem que o MTA induz ativao de NF-kB em clulas de polpa dentria de ratos.

Para abordar se a ativao de NF-kB por MTA induz COX-2 e iNOS-mRNA, aplicou-se a curcumina, um inibidor da activao de NF-kB, na cultura de clulas de polpa dentria. A adio de curcumina nitidamente atenuou o aumento da COX-2 e dos nveis de iNOS-mRNA por MTA, sugerindo que o NF-kB regula estas expresses de genes pelo menos em parte.

NF-kB na Inflamao
iNOS tem um papel importante na inflamao produzindo quantidades abundantes de NO e aumentando a atividade cataltica de COX-2 atravs da formao de nions peroxinitrito (Ye Y. et al. 2008). Um estudo anterior relatou que o NO responsvel pelo aumento da PGE2 (Di Rosa M et al. 1996).

NF-kB na Inflamao

NF-kB
A associao da atividade de NF-kB e a inflamao no fcil de interpretar, porque ambos mediadores pr e antiinflamatrios so produzidos durante a inflamao e o equilbrio entre estes fatores provavelmente ditam a progresso da doena (Lawrence e Gilroy, 2007).

Fim !