ANTIHISTAMINICOS

La

historia de la b-aminoetilimidazol o histamina es paralela a la de la acetilcolina (ACh). Los dos compuestos fueron sintetizados como curiosidades qumicas antes de identificarse su importancia biolgica; se detectaron por primera vez como sustancias que estimulaban al tero, en los extractos del cornezuelo de centeno, de los cuales fueron ms tarde aislados; ambos resultaron ser contaminantes del cornezuelo por accin bacteriana.

Dale y Laidlaw (1910, 1911) efectuaron estudios farmacolgicos intensivos con la histamina y descubrieron que sta estimulaba muy diversos msculos lisos y tena intensa accin vasodepresora. En 1927, Best y colaboradores aislaron la histamina de muestras frescas de hgado y pulmn, y as advirtieron que dicha amina era un constitutivo natural del organismo.

Lewis y colaboradores haban acumulado pruebas de que las clulas de la piel despus de estmulos lesivos liberaban una sustancia con las propiedades de la histamina (sustancia H), incluida la reaccin de antgeno y anticuerpo

Lewis, 1927). Ante las pruebas qumicas de la presencia de la histamina en el organismo, la sustancia H de Lewis era la propia histamina. Se sabe ahora que dicha sustancia producida por el organismo (endgena) interviene en la respuesta alrgica inmediata y es una reguladora importante de la secrecin cida por el estmago; tambin se ha definido su participacin como neurotransmisora en el sistema nervioso central (SNC).

 Se han identificado tres clases de receptores diferentes

llamados H1 (Ash y Schild, 1966); H2 (Black y col., 1972) y H3 (Arrang y col., 1983). Los receptores H1 son bloqueados de modo selectivo los clsicos antihistamnicos (como la pirilamina) obtenidos hacia 1940. Los antagonistas de receptores H2 fueron introducidos en clnica en los comienzos del decenio de 1970. El descubrimiento de dichos antagonistas contribuy en gran medida a renovar el inters por la histamina en biologa y medicina clnica. En el decenio de 1980, se descubrieron los receptores H3 y su inhibicin retroalimentaria por acciones mediadas por receptores H1.

LA HISTAMINA es una molcula hidrfila compuesta de un

anillo imidazol y un grupo amino unidos por dos grupos metileno. Est distribuida en forma amplia (aunque quiz desigual) en todo el reino animal y forma parte de muchos venenos, bacterias y plantas (Reite, 1972

Las concentraciones en plasma y otros lquidos corporales por lo comn son pequesimas, pero en lquido cefalorraqudeo humano se halla en cantidades importantes.
ALMACENAMIENTO La clula cebada es el sitio predominante de almacenamiento de la histamina en casi todos los tejidos; la concentracin de esta sustancia es particularmente grande en tejidos que contienen gran nmero de dichas clulas, como piel y mucosa del rbol bronquial y de las vas intestinales.

La histamina ingerida o formada por bacterias de vas gastrointestinales es metabolizada rpidamente y eliminada por la orina. Todos los tejidos de mamferos que la contienen son capaces de sintetizarla a partir de la histidina, gracias a su contenido de L-histidina descarboxilasa. El sitio principal de depsito de la histamina en casi todos los tejidos es la clula cebada, y en la sangre, el basfilo

Los sitios de formacin o almacenamiento de histamina fuera de las clulas cebadas incluyen clulas de epidermis, mucosa gstrica, neuronas en el sistema nervioso central (SNC), y clulas de tejidos en regeneracin o con proliferacin rpida.
El recambio es acelerado en dichos sitios porque se libera continuamente histamina en vez de ser almacenada. Los sitios de produccin de la sustancia fuera de las clulas cebadas contribuyen e

METABOLISMO

Se conocen dos vas importantes del metabolismo de la histamina en seres humanos ; la ms notoria de ellas incluye la metilacin del anillo, y es catalizada por la enzima histamina-NMetiltransferasa, que ha sido clonada recientemente y que tiene amplia distribucin. Gran parte del producto, N-metilhistamina, es transformado por la monoaninooxidasa (MAO) a cido N- metilimidazol actico; dicha reaccin puede ser bloqueada por los inhibidores de la MAO. En la otra va, la histamina es sometida a desaminacin oxidativa, que es catalizada ms bien por la diaminooxidasa (DAO), enzima inespecfico; los productos son el cido imidazol actico y, al final, su ribsido. Los metabolitos poseen poca o nula actividad y son excretados por la orina.

ACCIONES DE LA HISTAMINA

1) La histamina desempea actividades fisiolgicas importantes. Dado que es uno de los mediadores preformados almacenados en la clula cebada, su liberacin como consecuencia de la interaccin del antgeno con los anticuerpos IgE en la superficie de dicha clula interviene decisivamente en las respuestas de hipersensibilidad inmediata y alrgica.

FUNCIONES DE LA HISTAMINA 2) Los receptores de H1 estn distribuidos en todo el SNC y se concentran densamente en el hipotlamo. La histamina intensifica el estado de vigilia por medio de los receptores H1 (Monti, 1993), lo cual explica la capacidad sedante de los antihistamnicos clsicos. La histamina acta en los receptores H1 e inhibe el apetito (Ookuma y col., 1993). 3) Las neuronas que contienen histamina pueden participar en la regulacin de la ingestin de lquidos, temperatura corporal y secrecin de hormona antidiurtica, as como en el control de la presin arterial y percepcin del dolor. En las respuestas mencionadas, al parecer, intervienen los receptores H1 y H2 (Hough, 1988).

FUNCIONES DE LA HISTAMINA La histamina liberada ante la entrada de antgenos produce vasodilatacin y broncoconstriccin que pueden acarrear la muerte del individuo por hipotensin e insuficiencia respiratoria A estos fenmenos se les conoce como reacciones anafilcticas o anafilotxicas, y son las responsables de la rinitis alrgica, el asma y las reacciones alrgicas frente a, por ejemplo, penicilina o plenes.

IMPORTANCIA
Ciclo sueo-vigilia. Homeostasis energtica y endocrina. Cognicin y memoria. Otras funciones cerebrales superiores. Actividad anticonvulsivante. Modula liberacion de NTS Mediador proinflamatorio

RECEPTOR H 4
Diferenciacin de mieloblastos y promielocitos. Incrementa el Ca++ en el citosol de eosinofilos humanos. Incrementa la quimiotaxis. Incrementa la produccion de interleucina 16.

RECEPTORES DE HISTAMINA
La histamina ejerce sus efectos sobre clulas y tejidos a travs de su unin a tres tipos de receptores. 1. Receptores H1: La unin a este tipo de receptor resulta en los siguientes efectos: - Constriccin de arteras y venas. - Dilatacin arteriolar y aumento de la permeabilidad capilar. - Contraccin del msculo liso de los tractos respiratorio, gastrointestinal y nervioso central.

2. Receptores H2: Secrecin cido gstrica 3 Receptores H3: Inhibicin presinptica de la sntesis y liberacin de histamina de terminaciones nerviosas histaminrgicas en el sistema nervioso central.

EFECTOS EN SISTEMAS

Cardiovascular y Respiratorio. Disminucin de PAD y PAS e incremento de FC. Broncoespasmo. Laringoespasmo. Vasodilatacin de arteriolas y esfnteres capilares. Exudacion en alveolos. Liberacin de factor relajante derivado del endotelio.

CLASIFICACIN
Los antihistamnicos se clasifican segn su modo de accin y el nivel donde actan. Pueden dividirse en: 1.- Fisiolgicos: antagonizan los efectos de histamina y son endgenos: adrenalina. 2.- Estabilizadores de membrana: evitan la desgranulacin de mastocitos: cromoglicato, nedocromil, ketotifeno. 3. Antagonistas de receptores histamnicos H1 antagonistas: bloquean la accin histamnica en los receptores impidiendo su activacin y efectos de liberacin de histamina. Primera generacin: cruzan bien BHE, duracin ms corta, efectos colaterales. Segunda generacin: cruzan dbilmente BHE, larga duracin, menos efectos colaterales (pero mayor toxicidad cardiaca).

ESTABILIZADORES DE MEMBRANA
Inhiben la secrecin inducida por antgeno de histamina de mastocitos pulmonares y en otros sitios. Utilidad parcial porque en la respuesta alrgica, participan otros mediadores. Existen tres drogas clsicas, actualmente su uso se encuentra en revisin y, en algunos pases ya no se utilizan: Cromoglicato, Nedocromil y Ketotifeno.

Cromoglicato:

Se absorbe mal por V.O. , de all su uso en aerosol en inhalaciones . Puede pasar a la sangre, VM 80 min. No se metaboliza , es excretada sin cambios por orina y bilis. Reacciones adversas escasas: espasmo bronquial, tos, sibilancias.urticaria. Mecanismo de accin: Inhibe secrecin de histamina y otros autacoides del pulmn durante las respuestas alrgicas mediadas por IgE. No relaja ningn msculo liso. No impide unin de IgE con antigeno. Preparados: Intal, Cromoln y Cromodex (1 mg/dosis) utilizados cada 6 horas para profilaxis del asma bronquial.

Ketotifeno:
Mecanismo similar, buena absorcin VO, se liga a protenas 60%, se metaboliza en hgado y se elimina por bilis. Mejor actuacin en mucosa nasal, VM de 6-8 horas, dosificacin c/12 horas. Preparados: Zaditen 1 y 2 mg.(lib. Lenta) y gotas orales peditricas. Ketonil Ketotisin.

AGENTES BLOQUEADORES H1
Los receptores H1 de histamina. Bloquea respuesta fisiolgica de la histamina liberada tras reaccin Ag-Ac. La eficacia es parecida entre drogas de primera y segunda generacin, diferentes en efectos colaterales, inicio de accin y vida media. Todava conservan cierta inespecificidad.

PRIMERA GENERACION: Inhibe respuestas de msculo liso a histamina, tanto orgnico como vascular. Puede inhibir secreciones exocrinas, no influye en secrecin gstrica. Pasan a SNC por BHE causando depresin o excitacin. Pueden tener efectos anticolinrgicos. Vida media corta, usos variados.

SEGUNDA GENERACION Actan ms lentamente, pero son ms selectivos de H1. No atraviesan BHE, producen escasos o ningn efecto colateral SNC. Tiene mayor vida media, lo que permite administrar algunos una dosis diaria. Actualmente se considera que algunos tienen propiedades antiinflamatorias FARMACOCINETICA: Se absorben bien VO, se ligan a protenas de 60 a 80%, VM ms larga (7 a 17 horas). Se metabolizan en el hgado, algunos metabolitos son ms activos que la droga madre. Concentraciones clnicas no se relacionan con la potencia de droga.

EFECTOS COLATERALES ANTI H1 1RA GENERACION

Los efectos secundarios de estos primeros antiH1, especialmente la sedacin, limitaron su uso y, en ocasiones, obligaban a suspender el tratamiento. Su selectividad para bloquear los receptores de la histamina era pobre, teniendo accin sobre receptores colinrgicos, alfaadrenrgicos y triptaminrgicos (serotonina), por lo que inducan efectos adversos indeseables.

ANTI H1 1RA GENERACION

Su carcter lipoflico les permite cruzar la barrera hematoenceflica, por lo que a nivel de SNC se producan los efectos adversos ms negativos.

Cuatro tipos de respuestas se podan producir a este nivel:

1.-estimulatorias, aumento del apetito, espasmos musculares, insomnio, nerviosismo, irritabilidad; 2.-neuropsiquitricas, ansiedad, confusin, depresin y rara vez alucinaciones; 3.- perifricas, dilatacin pupilar, visin borrosa, retencin urinaria, estreimiento, impotencia, 4.- depresivas, sedacin, alteraciones en la capacidad cognitiva y del estado de alerta

BLOQUEADORES H1 SEGUNDA GENERACION

EBASTINA:
Metabolismo de primer paso a travs del CyP3A4. Absorcin: Rpida. Unin a protenas plasmticas: >95%. Interaccin con los alimentos: Ninguna. Duracin de la accin: Prolongada. Actividad sedante y anticolinrgica: Ninguna.
Efectos cardacos: A dosis

recomendadas, ninguno. Interaccin con otras drogas y alcohol: No tiene. Restricciones por edad, hepatopata o nefropata: Ninguna. Efectos antialrgicos: Inhibe la liberacin de PGS2 y LTC4/D4 inducidas por anti-IgE en clulas de plipos nasales humanos. Inhibe la liberacin de GM-CSF inducida por alergeno.

FEXOFENADINA
Absorcin: Rpida (1.3 horas). Metabolismo: Ninguno Unin a protenas: No se observa. Interaccin de la accin: Prolongada (Vida media 14.4 horas). Efectos cardacos: Ninguno. Interaccin con otras drogas y alcohol: Ninguna. Restricciones por edad, hepatopata o nefropata: Ninguna. Efectos antialrgicos: Inhibe la expresin de ICAM-I de clulas epiteliales nasales de pacientes con rinitis alrgica estacional .

ANTIHISTAMINICOS DE SEGUNDA GENERACION INTERACCIONES: Depresores de SNC y otros que potencian efectos anticolinrgicos. Interferencia a nivel microsomal, con otros medicamentos incrementando sus niveles plasmticos. Terfenadina y astemizol son los ms txicos. EFECTOS COLATERALES: Estimulacin del apetito y sobrepeso. Diarreas, vmitos y constipacin. Sedantes: cetirizina. Cardiovasculares: prolonga QT, arritmias ventriculares, entre otros. ltimos medicamentos

TERFENADINA Y ASTEMIZOL
1)Sobredosis (accidentalmente). 2) Administracin concomitante de drogas que interfieren con el metabolismo heptico, fundamentalmente antibiticos macrlidos y antimicticos del grupo imidaztico. 3) En pacientes con hepatopatas. 4) En pacientes con QT prolongado congnito. 5) En pacientes con bloqueo A-V. 6) En individuos de edad avanzada, por encima de los 50 aos(1) .

A pesar de lo anteriormente expuesto, debemos mencionar que se han encontrado efectos cardacos in vitro no slo con terfenadina y astemizol sino tambin con loratadina y ebastina.

TERFENADINA Y ASTEMIZOL
RETIRADAS DEL MERCADO REACCIONES ADVERSAS CARDIOVASCULARES: intervalo QT: arritmias graves Taquicardias ventriculares polimorfas -torsadas de punta FACTORES DE RIESGO Edad avanzada Cardiopata Trastornos electrolticos: K, Mg Insuficiencia Heptica Insuficiencia Renal Interacciones farmacolgicas (anifngicos, macrlidos, antihemticos, antipsicticos, antiderpresivos, antiarrtmicos)

Urticaria. Rinitis Alrgica. Dermatitis atpica. Reacciones medicamentosas. Anafilaxia. Asma bronquial.

USOS DE LOS ANTIHISTAMINICOS