PATOGENIA DE LA INFECCION BACTERIANA

Dra. Mara Ortiz.

 Comprende el comienzo del proceso infeccioso y los mecanismos que provocan la aparicin de los signos y sntomas de la enfermedad. Las caractersticas de la bacteria son su potencial de ser transmisibles su adherencia a las clulas del hospedero, la invasin de las clulas y tejidos del hospedador, su toxigenidad y su capacidad para evadir al sistema inmunitario.

ENFERMEDAD
La enfermedad ocurre cuando la bacteria o las reacciones inmunitarias que se desencadenan por su presencia daan lo suficiente a la persona.

Identificacin de las bacterias

Algunas veces es difcil determinar que una especie bacteriana especifica constituye la causa de determinada enfermedad. En 1884 ROBERTO KOCH propuso una serie de postulados que se han aplicado de manera extensa para poder relacionar un especie de bacteria con determinada enfermedad.

POSTULADOS DE KOCH
1.- El microorganismo se debe encontrar en todos los casos de enfermedad en cuestion y su distribucion en el organismo debe concordar con las lesiones observadas. 2.- El microorganismo se debe cultivar invitro(fuera del cuerpo) durantes varias generaciones.

 3.- Cuando este tipo de cultivo puro se inocula en un animal susceptible ,debe causar la enfermedad tipica. 4.- El microorganismo se debe aislar de nuevo a partir de lesiones de las enfermedades producidas de forma experimental.

POSTULADOS MOLECULARES DE KOCH

1.-El fenotipo o propiedad investigada debe tener una relacion estrecha con las cepas de la especie patogenas y no con las depas no patogenas. 2.- La inactivacion especifica del gen o genes vinculados con el rasgo de virulencia sospechado debe provocar una reduccion de lapatogenicidad o virulencia. 3.- la inversion o sustitucion del gen mutado con un gen natural debe restablecer la patogenicidad o la virulencia.

 Algunos microorganismos patgenos son difciles de cultivar o imposibles y por esta razn no es imposible establecer la causa de la enfermedad que generan por medio de los postulados de Koch o los postulados moleculares de koch. La reaccin en cadena de la polimerasa se utiliza para amplificar las secuencias de cidos nucleicos especificas para cada microorganismo a partir de los tejidos o lquidos del hospedero.

POSTULADOS MOLECULARES PARA ESTABLECER LA CAUSA MICROBIANA DE UNA ENFERMEDAD

1.- En la mayora de los casos de una infeccin debe existir una secuencia de cidos nucleicos del supuesto microorganismo patgeno y de preferencia en los sitios anatmicos donde son evidentes datos patgenos. 2.- La secuencia de cidos nucleoticos del supuesto microorganismo patgeno debe estar ausente en la mayora de los controles sanos.

 3.- El numero de copias de las secuencias de acido nucleico del supuesto microorganismo patgeno debe disminuir o ser indetectable una vez que se resuelve la enfermedad y debe aumentar cuando la infeccin recurre o se produce una recada. 4.- La presencia de una secuencia de acido nucleicos vinculada a un microorganismo patgeno en personas sanas debe ayudar a pronosticar la aparicin ulterior de la enfermedad.

 La naturaleza del microorganismo patgeno inferida a partir del anlisis de la secuencia de cidos nucleicos debe concordar con las caractersticas biolgicas conocidas de otro microorganismo afines y con la naturaleza de la enfermedad.

TRANSMISION DE LA INFECCION
Las bacterias se adaptan al medio ambiente, incluidos los animales y los seres humanos , donde normalmente viven y subsisten. Al hacerlo las bacterias aseguran su supervivencia y aumentan la probabilidad de transmisin. Las manifestaciones clnicas de las enfermedades producidas por los microorganismos a menudo facilita su transmisin.

 Vibrio cholerae.-provoca diarrea abundante que contamina el agua salada y el agua dulce, el agua potable o los mariscos y al consumir esta agua o mariscos la persona se infecta y enferma. Micobacterum tuberculosis.- causa una enfermedad con tos y produccin de aerosol.

PROCESO INFECCIOSO
Dentro del cuerpo, las bacterias se deben unir o adherir a las clulas hospedadoras, casi siempre epiteliales. Una vez que las bacterias han establecido un sitio primario de infeccin, se multiplican y se diseminan directamente a travs de los tejidos o por el sistema linftico hasta el torrente sanguneo. Esta bacteriemia puede ser transitoria o persistente. Permite la diseminacin de las bacterias en el organismo hasta llegar a los tejidos.

GENOMICA Y PATOGENICIDAD BACTERIANA

Las bacterias son haploides(un solo juego de cromosomas) y tiene interacciones genticas limitadas que pueden cambiar su cromosomas y posiblemente modificar su adaptacin y supervivencia a determinados entornos ambientales.

Naturaleza clonal de las bacterias patgenas

Un resultado de la conservacin de los genes cromosmicos en las bacterias es que son clnales.

ELEMENTOS GENETICOS MOVILES

Un mecanismo primordial para el intercambio de informacin gentica entre las bacterias es la transferencia de elementos genticos mviles extra cromosmicos. La transferencia de estos elementos genticos mviles entre miembros de una especie o con menos frecuencia entre diversas especies, provoca la transferencia de factores de virulencia

ISLOTES DE PATOGENICIDAD
Los islotes de patogenicidad, son grandes grupos de genes relacionados con la patogenicidad que se ubican en un cromosoma bacteriano. Las pricipales propiedades son : Posee uno o mas genes de virulencia Aparecen en el genoma de los miembros patgenos de una especie mas no en los miembros apatogenos. son grandes y tiene un contenido de guanina mas citosina.

REGULACION DE LOS FACTORES DE VIRULENCIA BACTERIANA

Las bacterias patgenas se han adaptado a una vida libre, quizs a ciertos ambientes fuera del organismo y al hospedero humano. Durante estos procesos de adaptacin ,los microorganismos patgenos economizan sus necesidades y productos metablicos. Han creado sistemas complejos de transduccin de seales para regular los genes que son importantes para la virulencia.

 Con frecuencia una serie de seales ambientales regula la expresin de los genes de virulencia. Algunas de las seales mas frecuentes son la temperatura la disponibilidad de hierro, la osmoralidad, la fase del desarrollo, el pH y determinados iones.

 Corynebacterium diphteriae.- la produccin de toxina aumenta cuando C. diphtheriae se cultiva en un medio con poco hierro.
V. cholerae.- sus factores de virulencia son regulados a mltiples niveles y por muchos factores ambientales. La expresin de la toxina del clera es mayor a un pH de 6.0 y tambin mayor a una temperatura de 30c.

FACTORES DE VIRULENCIA BACTERIANA

Muchos factores determinan la virulencia bacteriana o el potencial de las bacterias para causar infecciones y enfermedades.

FACTORES DE ADHERENCIA
Una vez que la bacteria penetra en el cuerpo del hospedador se debe adherir a las clulas de superficie histica. Si no se adhiere, es eliminada por el moco o por otros lquidos que baan la superficie de los tejidos. Despus se forman la microcolonias.

 Las intracciones durante la adherencia son diversas. Hidrofobia de la superficie y carga neta de la superfice, moleculas de union(ligandos) en las bacterias e interacciones con los receptores celulares del hospedador. Mientras mas hidrofoba sea la celula bacteriana mayor es su adherencia a la celula hospedera.

 Muchas bacterias poseen pilosidades,apendices similares a pelos que se extienden desde la superficie de la clula bacteriana y ayudan a regular su adherencia de la bacteria a la superficie celular bacteriana y ayudan a regular la adherencia de la bacteria a la superficie celular hospedadora. Ejm. E. coli tiene fimbrias que se adhieren a los receptores de celulas epiteliales.

 Las cepas de la e coli que causa infeccion urinaria,tienen pilosidades P. que se adhieren a una porcion del antigeno P del grupo sanguineo

 Estreptococo del grupo A tambien posee apendices similares a pelos llamados fimbrias que se extienden desde la superficie celular. Las fimbrias contienen acido lipoproteicoico proteina F y proteina M . El acido lipoproteicoico y la proteina F inducen a la adherencia del estreptococo a las celulas epiteliales bucales; esta adherencia es intermediada por fibronectina que actua como molecula receptora en la celula del hospedero.

Invacion de las celulas y tejidos del hospedador

Para muchas bacterias patogenas es indispensable invadir el epitelio del hospedador para generear una infeccion. Algunas bacterias(salmonella) invaden los tejidos a travez de las uniones entre las celulas epiteliales.

 Otras invaden ciertos tipos de clulas epiteliales del hospedador y posteriormente penetra en los tejidos. Una vez dentro de la clula hospedadora la bacteria permanece encerrada en una vacuola formada por las membrana de la clula hospedadora o bien la membrana de la vacuola se disuelve y la bacteria se dispersa en el citoplasma.

INVASION
Por lo general se utiliza este termino para describir el ingreso de bacterias a las celulas hospedadoras lo que implica una participacion activa por parte de los microorganismos y una participacion pasiva de las celulas hospedadoras. Numerosas bacterias producen factores de virulencia que repercuten en las celulas hospedadoras obligandolas a ingerir a la bacteria

TOXINAS
La produccion de toxinas y otras propiedades de virulencia son idependientes de la capacidad que tiene la bacteria para invadir las celulas y tejidos. SE CLASIFICAN EN DOS GRUPOS: Exotoxinas Endotoxinas

EXOTOXINAS
Excretadas por celulas vivas, concentracciones elevadas en el medio liquido. Producidas por bacterias gram positivas y gramnegativas Relativamente inestables suelen destruirse rpidamente calentndolas a mas de 60C Muy antignica; estimula la formacion de una concentracion abundante de antitoxinas. Se convierte en toxoide con calor, acido. Por lo general se unen con receptores especificos en las clulas. No causa fiebre.

Corynebacterium diphteriae
Es un bacilo Gram positivo que se reproduce en las mucosas del aparato respiratorio superior o en heridas cutneas menores. Son toxgenas y producen una toxina, TOXINA DIFTERICA que provoca la difteria Los factores que regulan la produccin de toxina son numerosos: Cuando la disponibilidad de hierro inorgnico constituye el factor que limita la velocidad de proliferacin entonces se produce la mxima cantidad de toxina

 Esta toxina natural sufre degradacin enzimtica para formar dos fragmentos A y B unidos por un puente de disulfuro. El fragmento B se une a ciertos receptores de la clula hospedadora y facilita la penetracin del fragmento A. El fragmento A inhibe el factor EF-2 de alargamiento de la cadena de polipeptidos catalizando la reaccin que libera nicotinamida y un complejo de difosfato de adenosina-ribosa-EF-2. La interrupcin de la sntesis de protenas altera la funciones fisiolgicas celulares normales.

Clostridium tetani
Es un bacilo anaerobio gram positivo que causa Tetanos. Contamina heridas y sus esporas germinan en el medio anaerobio del tejido desvitalizado. Produce toxina TETANOESPASMINA que es fragmentada por una proteasa bacteriana para formar dos peptidosunidos por un puente de disulfuro.

 Al principio la toxina se fija a receptores en la membrana presinaptica de las neuronas motoras, y emigra hasta los cuerpos celulares de las neuronas, hasta la medula espinal y el tronco cerebral. Se difunde hasta las terminales de las celulas inhibidoras, degrada a la sinaptobrevina, proteina necesaria para el acoplamiento de las vesiculas neurotransmisoras

 Se bloquea la liberacion de la glicina inhibidora y acido y-aminobutirico y las neuronas no se inhiben. El resultado es paralisis espastica. Incluso en cantidades mnimas es mortal para el ser humano.

Clostridium botulinum
Causa el botulismo. Se encuentra en la tierra y en el agua e en ocaciones se prolifera en alimentos en latados empacados al vacio, si el ambiente tiene condiciones anaerobias adecuadas. Produce una toxina sumamente potente. Es termolabil y por lo tanto se destruye con facilidad con calor suficiente. Hay varios tipos serologicos de la toxin pero los mas frecuentes en la enfermedad son los tipos A.B y E.

 Es absorbida por el intestino y se adhiere a los receptores de las membranas presinapticas de las neuronas motoras del sistema nervioso perisferico y pares craneales. La proteolisis que lleva a cabo la cadena larga de la toxina botulinica en las neuronas inhibe la liberacion de acetil colina en la sinapsis, provocando ausencia de contracciones musculares y paralisis.

Exotoxinas que causan enfermedad diarreica e intoxicacin alimentaria.

Vibrio cholerae.- COLERA Una vez penetra en el hospedador atraves de alimentos y bebidas contaminadas. Invade la mucosa intestinal y se adhiere a las vellosidades del borde en cepillo de las celulas epiteliales intestinales. Produce una enterotoxina.

 Que consta de dos subunidades A que degrada hasta forma dos peptidos A1 y A2 unido por un puente de disulfuro y B. La subunidad A penetra en la membrana celular incrementando la actividad de la adenilato ciclasa y la concentracion de cAMP. El efecto es la secrecion rapida de elelectrolitos hacia la luz del intestino delgado, con la absorcion deficiente de sodio y cloruro y perdida de bicarbonato.

ENDOTOXINAS
Forman parte integral de la pared celular de las bacterias gram negativas. Liberadas cuando la bacteria muere y en parte durante el crecimiento Se encuentra nicamente en las bacterias gram negativas. Son complejos lipopolisacaridos. Relativamente estable; soportan el calor por arriba de 6oC No se convierten en toxoides. Moderadamente toxica. No existen receptores especificos en las celulas Por lo general causan fiebre en el hospedador por liberacion de interleucina-1 y otros mediadores. La sintesis es gobernada por genes cromosomicos.

ENDOTOXINAS LIPOPOLISACARIDOS.
De las bacterias Gram negativas se deriva de las paredes celulares y a menudo se liberan durante la lisis bacteriana Son termoestables,

Efectos fisiopatologicos
Son similares en cuanto a su origen bacteriano con excepcin de las especies Bacteroides. Se fijan a las protenas circulantes que, interactan con los receptores de macrofagos, monocitos y otras clulas del sistema retculo endotelial. Se libera IL-1 TNF y otras citocinas y se activa las casacadas del complemento y la coagulacion.

 En la clinica se observa fiebre, leucopenia e hipoglucemia; hipotension y choque con la hipoperfusion de los organos vitales. Provoca FIEBRE por libercion de IL-1 LEUCOPENIA precoz que coincide con el inicio de la fiebre. Fomenta la glucolisis en muchos tipos celulares y en ocaciones HIPOGLUCEMIA.

 HIPOTENSION,en ocaciones se observa contraccion arteriolar y venular diseminada seguida de dilatacion vascular perisferica, aumento de la permeabilidad vascular, reduccion del retorno venoso y del gasto cardiaco, estancamiento en la microcirculacion, vasocirculacion perisferica choque e hipoperfusion de los organos con sus consecuencias.

 Coagulacion intravascular diseminada, activan al factor XII(factor de hageman) que es el primer paso en el sistma intrinsico de la coagulacion y desencadena la cascada de la coagulacion que culmina en la conversion de fibrinogeno a fibrina. Provocan adherencia de plaquetas al endotelio vascular y obstruccion de los vasos sanguineos pequeos.

PEPTIDOFLUCANO DE LAS BACTERIAS GRAM POSITIVAS.

Esta formado por macromoleculas, entrecruzadas que rodean las paredes bacterianas. Comparte muchas de las actividades biologicas de los Lipopolisacaridos,aunque es mucho mas potente.

ENZIMAS
Numerosas especies de bacterias producen enzimas que no son toxicas en si, pero que participan en el proceso infeccioso.

ENZIMAS QUE DEGRADAN TEJIDOS

Las que se han descrito mejor son las de Clostridium perfringens, s aureus, estreptococo del grupo A

COLAGENASA

El Clostridium perfringes produce la enzima proteolitica COLAGENASA que degrada colageno (princ,proteina del tejido conjuntivo fribroso) y fomenta la diseminacion en los tejidos.

COAGULASA
Estafilococo aureus produce coagulasa que actua en conjunto con una serie de factores sanguineos para coagular el plasma. Contribuye ala formacin de paredes de fibrina alrededor de las lesiones estafilococicas lo que le ayuda a persistir en los tejidos. Provoca deposito de fibrina en la superficie de los estreptococo lo que ayuda a protegerlos de la fagocitosis o de la destruccin dentro de las celulas fagocitarias.

HIALURONIDASAS
Hidrolizan acido hialuronico, componente de la sustancia base del tejido conjuntivo, y ayuda a su diseminacion en los tejidos. Muchas bacterias como el estreptococo pyogenes produce hialuronidasa, y ayuda a su diseminacion.

ESTREPTOCINASA
Activa una enzima proteolitica del plasma, as puede disolver el plasma coagulado y quizas ayude a la diseminacion rapida del estreptococo en los tejidos.

CITOLISINAS
Disuelven los eritrocitos o aniquilan celulas histicas o leucocitos. Por ejemplo: estreptococo del grupo A produce la estreptolisina O que es hemolitica.es antigenica, Y tambien produce la estreptolisina S que no es antigenica.

PROTEASAS IgA1
La inmunoglobulina A es el anticuerpo secretor de las mucosas. Tiene dos formas principales IgA1 e IgA2, La proteasa IgA1 degrada a las IgA1 e inactiva la funcion del anticuerpo.

FACTORES ANTIFAGOCITICOS.
Algunas bacterias evaden la fagocitosis o mecanismos microbicidas leucociticos al absorver componentes del hospedador sano en su superficie celular.

PATOGENICIDAD INTRACELULAR
Algunas bacterias viven y proliferan en el ambiente hostil dentro de los polimorfonucleares macrofagos o monocitos. Lo hacen gracias a una serie de mecanismos: Evitan que entre los fagositososomas y viven dentro del citosol del fagocito. Evitan la fusin del fagosima con el lisosoma y viven dentro del fagosoma; son resistentes a enzimas lisosomicas y sobreviven dentro del fagolisosoma.

Micobacterium tuberculosis

HETEROGENEIDAD ANTIGENICA
Las estructuras de superficie de las bacterias tienen gran heteogeneidad antigenica. Que se utilizan como parte de un sistema de clasificacion serologica para bacterias. la clasificacin de las 2000 salmonellas se basa principalmente en los tipos de antgeno O. El tipo antignico de la bacteria en ocaciones indica la virulencia ,en relacin con la naturaleza clonal de la bacteria patgena aunque no constituya un factor de virulencia.

SISTEMA BACTERIANOS DE SECRECION

Son importantes en la patogenia de la infeccin y son indispensables para la interaccin entre bacterias y clulas eucariotas del hospedador.

 Las bacterias Gramnegativas tienen paredes celulares con membranas citoplasmaticas y membranas externas, tambien existe una capa delgada de peptidoglucano. Las bacterias Gram positivas tienen una membrana citoplasmatica y una capa muy gruesa de peptidoglucano. Algunas grampositivas y negativas tienen una capsula tambien.

 La complejidad y rigidez de las estructuras de la pared celular requieren mecanismos para la migracin de protenas a travs de las membranas. Estos sistemas de secrecin participan en las funciones celulares como el transporte de protenas a travs de las membranas que forman las fimbrias o flagelos y en la secrecin de enzimas o toxinas hacia el medio extracelular.

Via general de secrecion

Participa la mayor parte de las protenas de la membrana bacteriana y proporciona la va principal para que las protenas atraviesan la membrana citoplasmtica bacteriana.

 Son un grupo de protenas transportadoras que realizan el transporte activo dirigido por ATP que existe en clulas tanto procariotas como eucariotas. La denominacin de "transportadores ABC" se debe a que en todos ellos existe una o dos protenas perifricas de membrana citoplsmica que poseen un dominio (de unos 200 aminocidos) conservado evolutivamente, denominado "cassette de unin a ATP" (las iniciales de ATP-Binding Cassette generan la sigla "ABC"). Al parecer este dominio ABC conservado es muy antiguo, y parece que ya exista antes de la divergencia evolutiva entre procariotas y eucariotas. Los primeros ejemplos de esta gran familia estaban implicados en transportar sustancias a uno u otro lado de la membrana, aunque hay ejemplos de transportadores ABC que funcionan "al revs": son exportadores de protenas recin sintetizadas que deben insertarse en las envueltas bacterianas o ser excretadas al medio. Pero se ha descubierto que la gran familia de protenas ABC est implicada en otros procesos (regulacin gentica, reparacin de ADN, patogenicidad, etc).

Sistema de secrecin de tipo I

Es similar al transportador ABC, pero tiene protenas adicionales que, junto con la protena ABC, forma un canal contiguo que cruza las membranas interiores y exteriores de las bacterias Gram negativas. Este es un sistema simple, que consiste de slo tres subunidades de protena: la protena ABC, protena de fusin a la membrana y protena de la membrana externa. Este sistema de secrecin transporta diversas molculas, como iones, medicamentos y protenas de varios tamaos

Sistema de secrecin de tipo II (T2SS)

Dependen del sistema Sec. para el transporte inicial al periplasma.All, atraviesan la membrana externa a travs de un complejo multmero de protenas de secretina. Adems otras 10-15 protenas de las membranas interna y externa, muchas de las cuales tienen una funcin todava desconocida.

Sistema de secrecin de tipo III (T3SS)

Es homlogo al cuerpo basal bacteriano. Se asemeja a una jeringa molecular mediante la cual la bacteria (por ejemplo, ciertos tipos de Salmonella, Shigella y Yersinia) inyecta protenas en las clulas eucariotas. La puerta que regula el T3SS se abre con una baja concentraccin de Ca2+ en el citosol. Uno de los mecanismos de deteccin es el antgeno lcrV (respuesta al nivel bajo de calcio) de Y. pestis.

Sistema de secrecin de tipo IV (T4SS)

Es homlogo a la maquinaria de conjugacin bacteriana (y a los flagelos de las arqueas). Es capaz de transportar tanto ADN como protenas Helicobacter pylori utiliza este sistema de secrecin para inyectar CagA en las clulas epiteliales gstricas. Bordetella pertussis, el agente causal de la tos ferina, segrega la toxina pertusis en parte a travs de este sistema de secrecin. Legionella pneumophila, el agente causante de la legionelosis, utiliza la secrecin de tipo IV, conocida como icm/dot, para traslocar numerosas protenas efectoras en el husped eucariota.

Sistema de secrecin de tipo V (T5SS)

Este sistema de secrecin, tambin denominado sistema de autotransporte,implica el uso del sistema Sec para traspasar la membrana interna. Las protenas que utilizan esta va tienen la capacidad de formar un beta-barril con su terminal C, que se inserta en la membrana externa, permitiendo que el resto del pptido (el dominio de pasajeros) alcance el exterior de la clula.

REQUERIMIENTO DE HIERRO
La reserva de hierro en el ser humana para la asimilacion microbiana es limitada puesto que el hierro es fijado por las proteinasaltamente afines que se unen a el(transferrina para el suero y lactoferrina para las mucosas)

 Pseudomona aeruginosa.- El hierro contituye un factor escencial de virulencia. C diphtheriae.- en presencia de una reserva reducida de hierro aumenta la produccion de toxina difterica.

Biopelicula bacteriana
Es un conglomerado de bacterias interactivas adheridas a una superficie solida o unas a otras y encerradas dentro de una matriz de exopolisacaridos. Forman una capa viscosa sobre las superficies solidas y existe en toda la naturaleza. Puede estar formada por una especie de bacterias o por varias especies en conjunto.

 As la bacteria se encuentra protegida de los mecanismos inmunitarios del hospedador. Tambien fuciona como barrera de difusion para algunos antimicrobianos.

Micrografa electrnica de biofilmes de S. pneumoniae sobre una superficie de vidrio. Las flechas rojas sealan material filamentoso que une las clulas de neumococo entre s y a la matriz extracelular. Fuente: J. Bacteriol. 2006; 188:7785-7795. Autora de la fotografa: Miriam Moscoso.