Fundao Universidade Federal do Rio Grande Departamento de Cincias Fisiolgicas Farmacologia

Distrbios Neurodegenerativos

Daniela Mart Barros

Mecanismos de Morte Neuronal

Excitotoxicidade

Apoptose Estresse oxidativo

Excitotoxicidade
Os aminocidos excitatrios (EAA), por ex glutamato podem causar morte neuronal.

A excitotoxicidade est associada principalmente ativao dos receptores NMDA.

A excitoxicidade resulta de uma elevao persistente da concentrao intracelular de Ca++. Pode ocorrer excitoxicidade em condies patolgicas (p. ex. isquemia cerebral)

A elevao da [Ca++]i provoca morte celular por vrios mecanismos: ativao de proteases, formao de radicais livres e peroxidao de lipdios

Excitotoxicidade

A formao de cido araquidnico e de NO est envolvida no processo de excitoxicidade. Mecanismos de proteo dos neurnios contra a excitotoxicidade sistemas de transporte de clcio, funo mitocondrial e eliminadores de radicais livres.

Estresse Oxidativo
O estresse oxidativo refere-se a condies (p. ex, hipxia) caracterizadas por comprometimento dos mec protetores a suscetibilidade dos neurnios leso excitotxica. A excitotoxicidade pode ser causada por substncias qumicas ambientais. Medidas (em estudo) para reduzir a excitoxicidade: - uso de antagonistas de glutamato - bloqueadores dos canais de clcio - eliminadores de radicais livres

Demncia e Doena de Alzheimer

A doena de Alzheimer (DA) uma demncia comum relacionada com a idade, distinta da demncia vascular associada a infarto cerebral. A prevalncia com a idade de 5% aos 65 anos para aproximadamente 90% aos 95 anos. A DA est associada a geral do tecido cerebral. Perda localizada de neurnios hipocampais e crebro anterior basal.

Demncia e Doena de Alzheimer

Principais caractersticas: placas amilides, emaranhados neurofibrilares, e perda de neurnios (particularmente dos neurnios colinrgicos do prosencfalo basal). PLACAS AMILIDES fragmentos A da protena precursora amilide (APP).

Demncia e Doena de Alzheimer

Causas que levam formao excessiva de A permanecem desconhecidas, mas podem incluir: mutaes que afetam APP fosforilao excessiva de APP APP-proteases anormais.

Os emaranhados neurofibrilares consistem em agregados de uma forma fosforilada de uma protena neuronal anormal. Acredita-se que a perda de neurnios colinrgicos seja responsvel por grande parte do dficit de aprendizagem e memria na DA.

Demncia e Doena de Alzheimer

O gene APP situa-se no cromossoma 21, que sofre duplicao na Sndrome de Down, podendo levar demncia precose.

Demncia e Doena de Alzheimer

Terapias empregadas

Pouco eficazes

Anticolinestersicos -Tacrina - Donezepil

Demncia e Doena de Alzheimer

Tacrina
Deve ser administrada 4 vezes por dia. Efeitos colaterais: naseas e clicas Hepatotxica

Donezepil
No hepatotxico

Demncia e Doena de Alzheimer

Terapias empregadas

Supostos vasodilatadores (diidroergotoxina) Agonistas muscarnicos (arecolina, pilocarpina) intensificadores da cognio (piracetam, aniracetam) Essas drogas no proporcionam nenhum benefcio demonstrvel e ainda no foram oficialmente aprovadas.

Demncia e Doena de Alzheimer

Terapias Hipotticas

Fatores neurotrficos fator de crescimento do nervo (NGF) e outros

Inibidores da formao amilide inibidores da secretase, inibidores da fosforilao de APP

Inibidores da deposio da -protena

Demncia e Doena de Alzheimer

Terapias Hipotticas

Inibio da excitotoxicidade inibidores de proteases, antagonistas de glutamato, bloqueadores de canal de clcio. Agentes antiinflamatrios AINES Antioxidantes - tocoferol.

Doena de Parkinson

um distrbio progressivo do movimento que ocorre mais comumente no indivduo idoso.

Causa tremor em repouso, rigidez muscular e hipocinesia, freqentemente demncia. TREMOR DE REPOUSO geralmente comea nas mos ( rolar plulas) RIGIDEZ MUSCULAR - aumento da resistncia ao movimento passivo. HIPOCINESIA - supresso dos movimentos voluntrios.

Doena de Parkinson

Freqentemente de causa idioptica Pode ocorrer aps AVC, infeco viral, induzida por drogas neurolpticas Associada a uma perda acentuada de dopamina nos gnglios da base. Pode ser induzida por MPTP, uma toxina que afeta os neurnios de dopamina no corpo estriado.

Doena de Parkinson
Drogas utilizadas na doena de Parkinson

Principais mecanismos: -Neutralizar a deficincia de dopamina nos gnglios da base - Bloquear os receptores muscarnicos

Doena de Parkinson
Teraputica Utilizada Drogas mais utilizada LEVODOPA precurssor da dopamina, atravessa a barreira hematoenceflica Administrada com um inibidor da dopa descarboxilase perifrica (carbidopa ou benserazida) para os efeitos colaterais. A LEVODOPA eficaz na maioria dos pacientes nos primeiros 2 anos.

Doena de Parkinson
Efeitos Indesejados da LEVODOPA DISCINESIA -movimentos involuntrios, principalmente da face e membros Efeitos liga e desliga imprevisvel Nusea Hipotenso postural Sintomas psicticos desencadeados pelo aumento da dopamina, sndrome semelhante esquizofrenia ( + raros)

Doena de Parkinson
Outras Drogas teis

Bromocriptina (agonista da dopamina)

Selegilina (inibidor da MAO-B) Amantadina (potencializa a liberao de dopamina) Benztropina antagonista dos receptores muscarnicos utilizados para o parkinsonismo causados por agentes antipsicticos)