Universidad de Guadalajara Centro Universitario del Sur Medicina Farmacologa

Antibacterianos Sulfonamidas, TMP-SMX, Quinolonas y TMPagentes antispticos urinarios

Sulfonamidas


  

!932 Investigaciones en la IG Farbenindustrie obtuvieron la patente del Prontosil y de otros colorantes que contenan un grupo sulfonamida en su estructura. Se haba investigado con ellos en relacin a su actividad en contra de estreptococos Domagk prob los nuevos compuestos y comprob su eficacia al tratar ratones con infecciones por estreptococos y otras infecciones 1933 Se reporta el primer caso clnico reportado por Foester utilizando el Prontosil en un infante de 10 meses con septicemia por estafilococos logrando una cura dramtica Colebrook, Kenny as como Buttle y colaboradores reportaron sus resultados clnicos favorables con el Prontosil y su metabolito activo SULFANILAMIDA en sepsis puerperal e infecciones meningocccicas 1938 Domagk obtiene el premio Nbel de Medicina por su descubrimiento

Estructura
Grupo para-amino Gpo. Esencial para actividad antibacteriana

SULFANILAMIDA

Espectro antibacteriano
   

  

Tienen una gran actividad contra Gram+ y La resistencia ha hecho que disminuya su efectividad Bactriostticos Cepas susceptibles: S. Pyogenes, S. Pneumoniae, Haemophillus Influenzae, Haemophillus Ducreyi, Nocardia, Actinomyces, Calymmatobacterium granulomatis y Chlamydia trachomatis CIM: 0.1 mcg/ml para C. Trachomatis, 4-64 mcg/ml para E. 4Coli Las concentraciones plasmticas alcanzables son de 100 a 200 mcg/ml Hay resistencia conocida de Neisseria meningitidis de los serogrupos B Y C , y en algunos pases el serogrupo A. Shigella y E. Coli causante de IVU

Mecanismo de accin
Las sulfonamidas son anlogos y antagonistas competitivos del PABA, evitando su utilizacin para la sntesis de Ac. Flico ( ac. Pteroglutmico) Inhibiendo a la dihidropteroato sintetasa

Accin sinrgica

El TMP es inhibidor potente y selectivo de la dehidrofolato reductasa, que reduce el dehidrofolato en tetrahidrofolato, forma del cido flico que se necesita para las reacciones de transferencia de 1 carbono

Resistencia
   

Por mutacin al azahar Adquisicin de resistencia por plsmidos (enzima resistente a frmacos, DHTS) La resistencia adquirida a sulfonamidas no puede extenderse a otros frmacos antibacterianos Puede deberse a una constitucin enzimtica alterada de la clula bacteriana por: a) Baja afinidad de la dehidropteroato sintetasa b) Permeabilidad disminuida al frmaco o su exportacin c) Una va metablica alterna para la sntesis de un metabolito esencial d) Produccin incrementada del metabolito esencial o de algn antagonista del frmaco

Mecanismos de Resistencia


Cromosmica: La resistencia a Trimetoprim est dada por mutaciones en el gen dfr que determinan una mayor expresin de la enzima dihidrofolato reductasa o enzimas con menor afinidad por el antibitico. La resistencia a sulfonamidas consistira en mutaciones en el gen folP (dihidropteroato sintasa), resultando en una menor afinidad del antibitico por la enzima mutada.

Otros mecanismos incluyen la sobreproduccin de PABA y alteraciones en la permeabilidad de la membrana celular. Plasmdica: La resistencia a ambos antibiticos se da por la portacin de variantes no allicas y resistentes a ambas drogas de las enzimas blanco cromosmicas (dihidrofolato reductasa y dihidropteroato sintasa)

Absorcin, metabolismo y excrecin

   

  

7070-80 % de una dsis oral Niveles plasmticos pico se alcanzan en 2-6 h 2Intestino delgado y algo desde el estmago La absorcin es variable e insegura desde otros sitios como vagina, tracto respiratorio o piel denudada, pero puede ser suficiente para que personas susceptibles adquieran sensibilizacin Se unen a la albmina Se distribuyen ampliamente en el organismo Sulfisoxazol se confina al espacio extracelular

Las sulfonamidas penetran bien en diferentes cavidades, alcanzando concentraciones del 50 al 80 % de la concentracin plasmtica, en forma activa

La sulfadiazina y el sulfisoxazol alcanzan concentraciones importantes en el LCR a una taza del 10 al 80 % de la concentracin plasmtica. Llegan a placenta y circulacin fetal con efectos antibacterianos o txicos para el feto.

LCR, placenta y tejidos fetales

Propiedades
Table 44-1 Classes of Sulfonamides CLASS SULFONAMIDE SERUM HALF-LIFE, hours

Absorbed and excreted rapidly

Sulfisoxazole Sulfamethoxazole Sulfadiazine

5-6 11 10

Poorly absorbed active in bowel lumen Topically used

Sulfasalazine

Sulfacetamide Silver sulfadiazine

Long acting

Sulfadoxine

100-230

Agente

Descripcin

Sulfisoxazol

Buena actividad, soluble, se une ampliamente a protenas 2-4 g VO da una concentracin de 110-250 g/ml. 110Acetilada en orina 30 %, en plasma 28-35 %, ms concentracin en orina y 28puede ser bactericida, en LCR alcanza 1/3 de la concentracin plasmtica. Cristaluria o hematuria 0.2-0.3 % en su forma acetilada. * fenazopiridina 0.2Se absorbe mas lento, se administra VO, en su forma acetilada produce cristaluria, ya que es su forma insoluble. Se emplea conjuntamente con trimetoprim VO se absorbe rpido, concentraciones pico en 3-6 h despus de una dsis 33g dan una concentracin plasmtica de 50 g/ml y el 55 % del frmaco se une a protenas al alcanzar 100 g/ml si la concentracin proteica es normal. En LCR se alcanza concentraciones teraputicas en 4 h a una dsis de 60 mg/ Kg. Se aprecia en orina a los 30 minutos de una dsis, 15-40 % acetilada 15Pobre absorcin en TGI, utilizada en colitis ulcerativa y colitis regional, con recada en 1/3 de los pacientes que tienen buena respuesta inicial. Se `refiere a los corticoides en casos moderados o leves, tambin se utiliza en colitis granulomatosa. Causa anemia de cuerpos de Heinz, hemlisis aguda en pacientes con deficiencia de G6PD, agranulocitosis, nusea, fiebre, artralgias y en hasta un 20 % rashes. Infertilidad masculina reversible

Sulfametoxazol

1200 ml de agua al da. Alcalinizar orina PRN

Sulfadiazina: Ingerir

Sulfasalazina
Bacterias I

Sulfapiridina 5-aminosalicilato

Agentes de uso tpico Sulfacetamida (Isopto(Isopto-Cetamida)

Descripcin
Derivado N1-acetil-substitudo de sulfanilamida, muy N1-acetilsoluble, 1:140, 90 veces mayor a la sulfadiazina. La sal sdica se utiliza en oftalmologa, pues sus grandes concentraciones acuosas no irritan el ojo y es efectiva contra grmenes susceptibles, con una solucin al 30% que tiene un pH de 7.4 Contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a sulfonamidas. Inhibe in vitro a casi todas las bacterias patgenas y hongos, incluyendo aquellas resistentes a sulfonamidas. Se utiliza tpicamente para reducir la colonizacin y la incidencia de infeccin de heridas o quemaduras. NO para infecciones profundas. La plata es txica para los microorganismos. Puede sin embargo haber resistencia al frmaco. La plata puede absorberse y alcanzar valores teraputicos si el rea de aplicacin es extensa. Indicada para evitar infeccin en quemaduras til para evitar la colonizacin de quemaduras por Gram + y - . Puede inducir sper infeccin por Cndida. Debridacin y aplicacin en capa de 1-2 mm. 1Se absorbe y se convierte en paraparacarboxibenzenosulfamida, inhibiendo la A.C. causando alcalosis metablica con taquipnea e hiperventilacin lo que limita su utilizacin.

Sulfadiazina argntica (Silvadene)

Mafenida ( acetato de mafenida) (Sulfamiln)

Terapia con sulfonamidas

Infecciones Urinarias

No son ya la terapia de eleccin por resistencia. SulfametoxazolSulfametoxazol-trimetoprim, quinolonas, fosfomicina o ampicilina En pelo nefritis por cepas susceptibles el sulfisoxazol a dsis de 2-4 g iniciales y de 2 g cada 6 h VO por 5-10 25das. En casos agudos, utilizar otro agente tiles en el tratamiento por Nocardia spp, con buena recuperacin. Sulfisoxazol o sulfadiacina en dsis de 668 g al da, alcanzando concentraciones de80-160 g/ml de80Por varios meses hasta el control. Se utilizan tambin en combinacin con ampicilina, eritromicina y estreptomicina. SMTx-TMT es considerada de eleccin SMTxPirimetamina y sulfadiacina en combinacin es la terapia de eleccin para toxoplasmosis. Pririmetamina a dsis de impregnacin de 75 mg y despus 25 mg VO/da con 1 g de sulfadiacina cada 6 h y 10 mg al da de ac. Flico 3-6 semanas. 2 L de agua 3al da para prevenir cristaluria Eficaces para prevenir infecciones por estreptococo y recurrencias de FR. Por sus efectos adversos se prefiere la penicilina. Preferibles en caso de alergia a penicilina . BH con atencin a leucocitos para vigilancia cada semana en las primeras 8 semanas

Nocardiosis

Toxoplasmosis

Profilaxia

Categora

Frmacos 1. Sulfisoxazol (t1/2: 5 a 6 horas)

Farmacocintica

Usos

Se absorben bien por va oral y tienen buena actividad antibacteriana Se elimina principalmente por va renal (el sulfametoxazol mas lento y se puede dar cada 12 horas) Se unen ampliamente a protenas plasmticas.

Agentes que se absorben y se eliminan rpidamente

2. Sulfametox azol (t1/2: 11 horas) 3. Sulfadiazina (t1/2: 10 horas)

El Sulfisoxazol y el Sulfametoxazol para infecciones urinarias por cepas no resistentes de patgenos urinarios (no es de primera eleccin). Los dos se pueden usar en uretritis por Clamidia Trachomatis La terapia combinada de pirimetamina y sulfadiazina es el tratamiento de eleccin para la toxoplasmosis

Prcticamente no se absorbe por va oral. Es desdoblada por las bacterias intestinales a sulfapiridina que se absorbe y es eliminada por va renal Ese compuesto produce los efectos txicos de la droga Tiene otro metabolito (aminosalicilato) que alcanza altas concentraciones en las heces Agentes que se absorben y se eliminan lentamente En combinacin con pirimetamina se usa para profilaxis y tratamiento de infeccin por Plasmodium Falciparum (malaria) resistente a cloroquina. El aminosalicilato posee la actividad farmacolgica en el tratamiento de los pacientes con Enfermedad Inflamatoria Intestinal. Es una de las drogas de primera eleccin en los pacientes con Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerativa.

Sulfonamidas activas en el TGI (pobremente absorbidas)

1. Sulfazalacin a

1. Sulfadoxina 1. Sulfacetami da 2. Sulfadiazina -Plata

Vida media larga de aproximadamente 7 a 9 das La Sulfacetamida penentra bien los lquidos oculares, logrando altas concentraciones en humor acuoso La Sulfadiazina-Plata es para uso tpico y presenta un gran espectro de actividad contra bacterias y hongos

Sulfonamidas de Uso Tpico

La Sulfacetamida see utiliza en el manejo de infecciones oculares La Sulfadiazina-Plata una de las drogas de eleccin en quemaduras para evitar las infecciones.

Toxicidad e Interacciones Ocurren en aproximadamente el 5% de los tratados. Los ms significativos son los siguientes: Tracto Urinario: Las sulfonamidas pueden producir cristaluria por ser poco solubles en la orina. Para evitar esto, se recomienda mantener bien hidratados a los pacientes que las vienen tomando para lograr volmenes urinarios altos. Tambin se puede alcalinizar la orina para aumentar la solubilidad de las drogas. Trastornos Hematolgicos: a) Anemia Hemoltica: Parece que se da por fenmeno de sensibilizacin. No es un efecto adverso frecuente; b) Agranulocitosis: Ocurre principalmente en pacientes que vienen tomando sulfadiacina (0.1% de los casos); c) Anemia Aplsica: Se debe a un efecto mielotxico directo que es frecuente en pacientes con SIDA, siendo en estos ltimos generalmente reversible. En el resto de pacientes es un efecto adverso muy poco frecuente. Reacciones de Hipersensibilidad: Su incidencia es variable. La piel y las mucosas son los sitios ms comprometidos, presentndose como lesiones que van desde un simple rash hasta fotosensibilidad y Sndrome de Steven-Johnson. Pueden acompaarse de fiebre, prurito y malestar general. Generalmente ocurren en la primera semana de tratamiento. Si se presenta, se debe suspender la droga. Otros: Producen anorexia, nuseas y vmito en el 2% de los pacientes al parecer por efectos a nivel central. Atraviesan la placenta y se excretan por la leche, por lo que no deben darse en mujeres embarazadas y durante la lactancia. Presentan interaccin farmacolgica con los anticoagulantes orales, los hipoglicemiantes orales y los anticonvulsivantes como la fenitona. Potencian el efecto de estas drogas al inhibir su metabolismo y desplazarlas de la unin a protenas sricas. Por esto, se deben ajustar las dosis de sulfonamidas en estos casos.

Stevens-Johnson

Dermatitis exfoliativa

Sndrome de Behet

TrimetoprimTrimetoprim-Sulfametoxazol


En 1968 se introdujo la combinacin de trimetoprimtrimetoprim-sulfametoxasol. Inicialmente la FDA la aprob para el tratamiento de las IVU crnicas, la neumona por Pneumocystis Carinii, la Shigellosis y la otitis media. Hoy en da es uno de los antibiticos ms usados en el mundo.

Mecanismo de accin


El trimetoprim (TMP) y el sulfametoxazol (SMX) inhiben pasos diferentes en el metabolismo del cido flico. Por esta razn actan de forma sinrgica El trimetoprim inhibe de forma competitiva la dihidrofolato reductasa, enzima indispensable para la formacin de tetrahidrofolato que representa el cofactor activo en la sntesis de purinas, timidina y DNA. Como el TMP-SMX inhibe 50,000 veces ms la TMPdihidrofolato reductasa bacteriana que la de los mamferos y los seres humanos ingieren cido flico en la dieta.

Sulfonamidas

Trimetoprim

Espectro de actividad antimicrobiana

    

Semejante al sulfametoxazol pero ms potente de 20 a 100 veces La mayora de Gram + y pero con resistencia pronta a tmt solo la Pseudomona aeruginosa, Bacteroides fragilis y enterococos son resistentes, asi como S. auresus resistente a meticilina Sensibles: C. Diphteriae, N. meningitis Estreptococo susceptible pero con resistencia aumentando 5050-95 % de las cepas de Estafilococo epidrmidis, S. pyogenes, estreptococos del gpo. Viridans, E. coli, Proteus mirabilis, P. morganii, Proteus rettgeri, Enterobacter spp, Salmonella, Shigella, Pseudomonas pseudomallei, Serratia y Alcalgenes spp, son inhibidas. Klebsiella spp, B. abortus, Pasturella haemoltica, Yersinia pseudotuberculosis, Y. enterocltica y Nocardia asteroides

Actividad antibacteriana
 

Los estafilococos aureus resistentes a meticilina son resistentes al sulfametoxazol, pero pueden ser susceptibles a la combinacin El mximo del sinergismo se aprecia al existir susceptibilidad a los dos componentes de la combinacin.

Resistencia
   

Ocurre por plsmidos que causan una enzima dehidrofolato reductasa alterada En casos de otitis media en Memphis,Tennessee, el 25 % de las cepas son resistentes El 50 % de las cepas aisladas de Shigella sonnei son resistentes en Holanda La resistencia a SMT-TMP por S. aureus y entero bacterias es un SMTproblema en pacientes con SIDA que reciben terapia contra Pneumocystis jiroveci antes denominado carinii.

Figure 2. Pneumocystis cyst (C) containing six intracystic sporozoites. Note adjacent Pneumocystis trophozoites (T). X16,000.

Farmacocintica


  

Sus caractersticas son prximas aunque no perfectamente acopladas para lograr una tasa constante de 20:1 en sangre y tejidos, siendo mayor en sangre y menor en tejidos Mediante la VO de una dsis de la combinacin, el TMT se absorbe ms rpido que el SMT, la combinacin produce una absorcin mas lenta del SMT Las concentraciones pico del TMT se alcanzan a las 2 h en la mayora y las del SMT alrededor de las 4 h Las T son: TMT 11 h y del SMT 10 h respectivamente Las concentraciones pico plasmticas despus de una dsis de 800 mg de SMT y 160 mg de TMT (5:1) son de 40 y 2 g/ml, tasa ptima IV, las concentraciones plasmticas despus de las mismas dsis son 46 y 3.4 g/ml despus de una hora.

Cintica
    

El TMT se distribuye y se concentra rpido en tejidos, unindose el 40 % a protenas en presencia del SMT El TMT tiene un Vd de casi nueve veces del de SMT ( SMT 0.26 L/Kg y TMT 1.6 L/Kg) Tiene buena penetracin a LCR y esputo, as mismo en bilis El SMT se une a protenas plasmticas en un 65 % Se eliminan por rin, siendo del 60 % en el TMT y del 25-50 % del 25SMT en orina de 24 h, 2/3 de la sulfonamida no conjugada y su eliminacin se retarda importantemente en la IR.

Infecciones del tracto urinario

En IVU no complicada una dsis nica de 320 mg de TMT y 1600 mg de SMT ha sido til, pero hay mejor resultado con un curso de 3 das. 200 mg de SMT y40 mg de TMT/da o de 2-4 veces por 2semana puede ser til para infecciones recurrentes til en prostatitis tiles en exacerbaciones de bronquitis crnica, SMT de 800 a 1200 mg y TMT 160-240 mg BID. 160No para tratar faringitis por E. til para otitis media en nios y en casos de sinusitis maxilar aguda en adultos por H.I. o E. pneumoniae Tratamiento alternativo para shigellosis, y la combinacin es la segunda eleccin para F. Tifoidea, en adultos 800 mg de SMT y 160 de TMT cada 12 h/15 das. Para erradicar cepas sensibles de S. Typhi y otras de Salmonella a la misma dsis por 3 meses en portadores, aunque hay fallas. Puede ser til en diarrea por E. Coli, pero en diarrea por E. coli 0157:H7 entero hemorrgica incrementa el riesgo de sndrome urmicourmico-hemoltico al incrementar la liberacin de la toxina de Shiga. En pacientes con SIDA, dsis altas, TMT 15 mg/Kg/da mas 100 mg/Kg/da, divididas en 3 o 4 al da, junto con corticoides si la PaO2 es menor a 70 mm Hg o el gradiente arteria-alveolo es >35 mm Hg. Dsis de arteria800/160 mg puede ser efectiva en pacientes con neumona menos severa (PaO2 > 60 mm Hg). Profilaxia 800/160 mg una vez al da o 3 veces por semana es til en pacientes con SIDA.

Infecciones del tracto respiratorio

Infecciones del T.G.I.

Infeccin Pneumocystis Jiroveci

Rash, fiebre, leucopenia y hapatitis.

Profilaxia en pacientes neutropnicos

Dsis bajas de TMT a razn de 150 mg/m2 de SC y 750 mg/m2 de SC en casos de infeccin por P. Carinii En casos de sepsis por Gram dsis de 800/160 mg BID. La resistencia limita su utilidad. Infecciones por Nocardia, aunque se han reportado fallas. Brucellosis: actualmente doxiciclina y estrptomicina o gentamicina es la terapia de eleccin pero la combinacin puede ser un substituto adecuado para la doxiciclina. Enf. De Whipple por Tropheryma whippelii , Inf. Por Stenotrphomonas maltophilia, as como infecciones por parsitos Cyclospora e Isospora. Puede ser til para la granulomatosis de Wegener. Puede ser adecuada para tratar S. Aureus resistentes a meticilina.

Infecciones miscelneas

Whipple
Toxina entero hemoltica

Wegener

Efectos adversos


75 % de los efectos adversos afectan la piel:

Necrolisis txica epidrmica (Lyell)

Efectos adversos
   

 

En pacientes con deficiencia de cido flico y se puede presentar megaloblastosis, leucopenia o trombocitopenia G.I.: Nusea y vmito, la diarrea es rara, glositis y estomatitis. Ictericia leve y transitoria. SNC: Cefalea, depresin y alucinaciones Hematolgicas: Anemias (aplstica, hemoltica y macroctica) Trastornos de la coagulacin, granulocitopenia, agranulocitosis, prpura, prpura de Henoch-Schnlein y sulfahemoglobina. HenochIR permanente En pacientes con SIDA: Rash, neutropenia, Stevens-Johnson, StevensSndrome de Sweet e infiltrados pulmonares.

Transporte de Oxgeno
SHb

Sulfohemoglobina (RARAMENTE)
La Sulfohemoglobina SHb, se forma cuando la sangre se expone al H2S (Sulfdrico) La SHb no puede llevar oxgeno debido a los cambios irreversibles de la Hb La formacin de SHb puede estar causada por:
Compuestos azufrados:
Dixido de azufre, sulfuro de hidrgeno,Pulucin atmosfrica.

Frmacos: Fenacetina, acetanilida, dapsona,..

La SHb causa una decoloracin verdosa en la sangre Terapia:

Esperar a que los eritrocitos sean destruidos en su ciclo normal Transfusin sangunea 

Sesin Clnica: Servicio de Anlisis Clnicos del Hospital Virgen de los Lirios de Alcoy

Dermatosis neutroflica febril aguda

Quinolonas


 

El Ac. Nalidxico, la primera quinolona fue sintetizada como un sub Nalidxico, producto de la cloroquina y estuvo disponible para el tratamiento de IVU por muchos aos. Las quinolonas fluoradas como la ciprofloxacina, moxifloxacina y gatifloxacina representan un importante avance teraputico por su amplio espectro antibacteriano. Tienen pocos efectos adversos y no se desarrolla resistencia rpida a las mismas. Otras quinolonas desarrollaron reacciones adversas fatales, aunque raras que motivaron su retiro del mercado, como la temafloxacina (anemia hemoltica aguda), trovafloxacina (hepatotoxicidad), grepafloxacina (cardiotoxicidad) y cinafloxacina (fototoxicidad).

Medio piperazina Ac.carboxlico

Mecanismo de accin


El objetivo de las quinolonas son 2 enzimas: ADN girasa de las Gram (E. Coli) y la Topoisomerasa IV de las Gram + ( S. Aureus)

Caractersticas


 

ADN girasa de E. Coli: se Coli: compone de 2 sub unidades A de 105,000 daltons y 2 sub unidades B de 95,000 daltons Codificada por los genes gyrA y gyrB respectivamente Las sub unidades A que llevan a cabo la funcin de corte de la hebra de ADN es el objetivo de las quinolonas Inhiben en super enrollamiento del ADN a concentraciones de supresin del crecimiento (0.1-10 (0.1g/ml) Mutaciones en ste gen conllevan resistencia a las quinolonas

Topoisomerasa IV : Se compone de 4 sub unidades codificadas por los genes parC y parE en la E. Coli separa hebras de ADN concatenadas producto de la replicacin del ADN. Las clulas eukaritas no contienen ADN girasa, pero contienen a la ADN topoisomerasa II que hace lo mismo durante la replicacin. Las quinolonas inhiben sta enzima a concentraciones mucho mayores (100(100-1000 g/ml) La ADN topoisomerasa II es objetivo de frmacos antineoplsicos.

Actividad antibacteriana
 

    

Son potentes bactericidas contra E. Coli y varias especies de Salmonella, Shigella, Enterobacter, Campylobacter y Neisseria Las CIM90 para stas cepas de las quinolonas es la concentracin plasmtica < 0.2 g/ml Ciprofloxacina es ms activa contra P. Aeruginosa que la norfloxacina a concentraciones de CIM90 de 0.5-6 g/ml 0.5tiles contra estafilococos pero NO contra los resistentes a meticilina a una CIM90 0.1-2 g/ml 0.1Contra estreptococos, la levofluoxacina, gatifloxacina, y moxifloxacina son tiles. Varias bacterias intracelulares como Clamydia, Mycoplasma, Legionella, Brucella y Micobacterias, incluyendo la Tuberculosis Ciprofloxacina, Ofloxacina y pefloxacina tienen CIM90 de 0.3-3 g/ml 0.3para M. Kansasii y M.TUberculosis

Espectro y Resistencia


Varias de las fluoroquinolonas nuevas tienen actividad contra anaerobios como la garenoxacina y gemifloxacina

La resistencia se debe mutacin en los genes que codifican tanto a la ADN girasa como a la topo isomerasa IV o por exportacin del frmaco. No se han identificado actividad bacteriana que cause modificacin o inactivacin de las quinolonas Hay incremento en la resistencia a fluoroquinolonas recientemente por Pseudomonas y estafilococos. Tambin se ha identificado en C. jejuni, Salmonella, N. gonorrhoeae y estreptococo pneumoniae Su actividad depende de la concentracin alcanzada

Farmacocintica
  

 

 

Se absorben bien VO Amplia distribucin en todos los tejidos La concentracin pico se alcanza entre 1 3 h, con niveles despus de una dsis de 400 mg de 1.1 g/ml con la sparfloxacina a 6.4 g/ml con levofluoxacina. Los alimentos no afectan la absorcin pero retardan el tiempo para alcanzar las concentraciones pico Dsis orales en adultos: Ofloxacina 200-400 mg cada 12 h 200Norfloxacina y pefloxacina 400 mg cada 12 h Ciprofloxacina 250-750 mg cada 12 h 250La biodisponibilidad es > al 50 % en todos y > 90% en algunos T1/2 : 3-5 h para norfloxacina y ciprofloxacina hasta 20 h para 3sparfloxacina

Cintica


     

Su alto Vd permite alcanzar concentraciones superiores a las sricas en tejidos como rin (orina), pulmn, prstata, heces, bilis, macrfagos y neutrfilos En LCR, hueso y lquido prosttico las concentraciones son menores a las plasmticas En ascitis la concentracin de pefloxacina y ofloxacina son semejantes a las plasmticas En leche materna se han detectado ciprofloxacina, ofloxacina y pefloxacina. (contraindicadas) Se eliminan predominantemente por rin, con ajuste de dsis en caso de IR Pefloxacina y moxifloxacina se eliminan predominantemente por hgado y no se administran en pacientes con insuficiencia heptica No son eliminadas por dilisis peritoneal o hemodilisis

Aplicaciones teraputicas
Infecciones de la va urinaria
Ac. Nalidxico til en cepas susceptibles Las fluoroquinolonas son ms potentes y con espectro mas amplio Norfloxacina aprobada solo para IVU en EU Norfloxacina, ciprofloxacina o ofloxacina en un curso de 4-6 semanas en caso de falla con SMT4SMTTMT Las quinolonas estn contraindicadas en embarazo No tienen actividad contra T. Pallidum Uretritis/cervicitis 7 das con ofloxacina o sparfloxaxina como alternativa a doxiciclina, o una dsis de azitromicina Hay posibilidad de tratar N. gonorrhoeae sensibles con una dsis oral de ciprofloxacina u ofloxacina, pero la resistencia hace de la ceftriaxona el tratamiento de eleccin EPI: Se trata efectivamente con una terapia de ofloxacina por 14 das, combinada con metronidazol o clindamicina Chancroide por H. ducreyi, ciprofloxacina x 3 das

Prostatitis Enfermedades de transmisin sexual

Infecciones GI y abdominales

En caso de diarrea del viajero, (E. Coli enterotxica) las quinolonas son semejantes al SMT-TMT en efectividad para SMTcontrolarla en 1-3 das 1Norfloxacina, ciprofloxacina y ofloxacina por 5 das son efectivas contra shigella, acortando el padecimiento La Norfloxacina es superior a las tetraciclinas en el clera En fiebre intestinal por S. Thyphi responde a ciprofloxacina y a ofloxacina, as como infecciones bactermicas no tifodicas en pacientes con SIDA y cura el estado de potador fecal La shigellosis puede ser tratada ya sea por ciprofloxacina o azitromicina Las quinolonas NO deben utilizarse para tratar infecciones por E. Coli productora de toxina de Shiga ( inducen su exoresin por el gen stx2) Las quinolonas no han sido eficientes para tratar los casos de perionitis en pacientes con dilisis peritoneal crnica ambulatoria En caso de neumona adquirida en la comunidad por S. Pneumoniae o anaerobios, la ciprofloxacina, ofloxacina y norfloxacina carecen de actividad, la cual es mejor con las nuevas quinolonas, semejante a beta lactmicos. Tiene mejor actividad contra otros patgenos respiratorios como M. catarrhalis, S. aureus, M. pneumoniae, C. pneumoniae y L. pneumfila Fluoroquinolonas como ciprofloxacina y levofluoxacina o la azitromicina son los agentes de eleccin para tratar L. pneumfila tiles para erradicar H. influenzae y M. catarrhalis de esputo Recadas en pacientes con fibrosis qustica debida a P. aeruginosa responden bien a fluoroquinolonas

Infecciones respiratorias

Infecciones de hueso, articulaciones y tejidos blandos

Osteomielitis ( S. aureus, bacilos Gram -) las fluoroquinolonas se deben administrar a dsis de 500 mg cada 12 h y si es grave 750 mg cada 12 h Las infecciones de hueso y articulaciones requiere de 4-6 4semanas de tratamiento En casos de osteomielitis crnica la cura puede ser de hasta el 75 % en los cuales hay bacilos Gram Se han reportado fallas por resistencia de S. aureus, P. aeruginosa y S. marcescens. Pi diabtico: Mezcla de bacterias, Gram -, anaerobios, estreptococos y estafilococos, las fluoroquinolonas y un agente anti anaerobios son una terapia razonable. La ciprofloxacina como monoterapia tiene una fectividad del 50 % en infecciones del pi diabtico. En profilaxia contra antrax y el tratamiento de tularemia la ciprofloxacina ha sido til En TB multiresistente e infecciones por M. avium en pacientes con SIDA, las fluoroquinolonas forman parte del esquema de tratamiento combinadas con aminoglucsidos Profilaxia: En pacientes neutropnicos, disminuyendo la incidencia de bacilos Gram Ciprofloxacina + Ac. Clavulnico ha demostrado ser efectivos como terapia emprica en fiebre de pacientes con granulocitopenia secundaria a quimioterapia antineoplsica

Otras infecciones

Efectos adversos
  

   

Las quinolonas son bien toleradas 3-17 % presentan nusea moderada, vmito y malestar abdominal, es poco comn diarrea o colitis En SNC, cefalea y mareo en un 0.9-11 %, raramente se presentan 0.9alucinaciones, delirio, y convulsiones en pacientes que reciben concomitantemente teofilina o AINE s Rashes y reacciones de fotosensibilidad Ruptura del tendn de Aquiles o tendinitis, siendo factores predisponentes la enfermedad renal, hemodilisis y los esteroides Artropata (modelo animal) Se han contraindicado en nios, pero en nios con fibrosis qustica han recibido ciprofloxacina, norfloxacina y Ac. Nalidxico han causado pocos sntomas articulares que son reversibles

Efectos adversos
  

Leucopenia, eosinofilia y elevacin de transaminasas Prolonagcin de QTc con el uso de sparfloxacina y en menor grado gatifloxacina y moxifloxacina. Utilizarse con precaucin en presencia antiarrtmicos III (amiodarona), y clase IA (quinidina, procainamida)

Antispticos urinarios


Sirven para inhibir el crecimiento de algunas bacterias No pueden utilizarse para tratar infecciones sistmicas Al concentrarse en los tbulos renales se pueden utilizar para IVU incluyendo la pelvis renal y vejiga Metenamina y nitrofurantona Fenazopiridina, analgsico urinario

Estructura
La metenamina es una hexametilenotetramina que debe su actividad a la generacin de formaldehdo:
NH4(CH2)6 + 6H2O + 4H+ 4NH4+ + 6HCHO

En un pH de 7.4 no ocurre la reaccin pero en un pH de 6 se obtiene un 6 %, y a un pH de 5 se alcanza un 20 %, es una reaccin lenta que tarda 3 horas en completar un 90 % Casi todas las bacterias son sensibles al formaldehdo a una concentracin de 20 g/ml Las bacterias que alcalinizan la orina inhiben la reaccin de liberacin de formaldehdo (proteus spp) Las bacterias no desarrollan resistencia al formaldehdo

Farmacocintica


Se absorbe VO pero se descompone del 10 al 30 % en el jugo gstrico a menos que se proteja con capa entrica la tableta Se contraindica en insuficiencia heptica por el amonio que produce Se excreta por rin En pH de 6, y un volumen urinario de 1000-1500 ml, y a una dsis 1000diaria de 2 g se alcanza una concentracin de 18 a 60 g/ml de formaldehdo, CIM superior a la requerida por los grmenes Se puede acidificar la orina

 

Efectos adversos
   

 

Trastornos gastrointestinales cuando se utilizan dosis de 500 mg 4 veces al da Disuria y polaquiuria, albuminuria, hematuria y rashes con dosis de 4-8 g al da por mas de 3-4 semanas 3Al esterilizar la orina se pueden disminuir la dosificacin Por su baja toxicidad sistmica, la metenamina no se contraindica en IR a dosis usuales pero si los cidos que se puedan utilizar en forma conjunta El mandelato de metenamina por causar cristales si se contraindica SE antagoniza al administrarse conjuntamente con sulfonamidas (mutuamente)

Nitrofurantona


Nitrofurano sinttico que se utiliza para prevenir y tratar IVU

  

Se obtienen sus metabolitos intermedios por va enzimtica los cuales son altamente reactivos y que causan dao al ADN Las bacterias reducen la nitrofuratona mas rpido, lo que sugiere sea la causa de la actividad antibacteriana de ste compuesto Las cepas susceptibles rara vez desarrollan resistencia durante la terapia

Espectro
  

Contra E. Coli y enterococos Hay resistencia por la mayora de las cepas de Proteus, Pseudomona Enterobacter y Klebsiella Su accin es bacteriosttica a concentraciones de 32 g/ml o menos y es bactericida a concentraciones 100 g/ml y sta actividad es mayor en orina cida

Farmacocintica
1.Se absorbe por va oral de manera rpida y completa. 2.No alcanza concentraciones plasmticas elevadas por su rpida eliminacin. 3.Su vida media plasmtica es de 20 minutos a 1 hora. 4.El 40% de la droga se excreta sin ser metabolizada por la orina. 5.Alcanza concentraciones altas en la orina. 6.El pH urinario bajo aumenta la actividad antibacteriana. 7.La excrecin renal depende de la tasa de filtracin glomerular. 8.En pacientes con Insuficiencia Renal se puede ver disminuida la excrecin, lo cual aumenta la toxicidad sistmica de la droga. 9.La nitrofurantona produce orina color caf.

Reacciones adversas
Gastrointestinales Hipersensibilidad Nusea, vmito y diarrea
Escalofros, fiebre, leucopenia, granulocitopenia, anemia hemoltica, ictericia colestsica y dao hepato celular Neumonitis aguda con fiebre, calosfros, tos disnea, dolor torcico, infiltracin pulmonar y eosinofilia. Fibrosis pulmonar en pacientes con ingesta, los ancianos son ms susceptibles a sta toxicidad

Neurolgicas

Cefalea, vrtigo, mareo, dolores musculares y nistagmus reversibles Desmielinizacin y neuropatas de N. sensitivos y motores, con signos de atrofia. Ocurren en pacientes con tratamiento prolongado y con IR

Utilidad clnica
        

Para tratamiento y profilaxia de IVU No se recomienda para tratar pelo nefritis ni prostatitis Por la resistencia a ste preparado es actualmente de 2 eleccin Dosis: 5-7 mg/Kg cada 6 horas sin exceder 400 mg 5En profilaxia de la recurrencia en IVU: 50-100 mg al acostarse en 50dosis nica Nios: 5-7 mg/Kg, pero desde 1 mg/Kg en tratamiento prolongado 5NO EXCEDER 14 DAS DE TRATAMIENTO y la repeticin del tratamiento debe efectuarse despus de un periodo de reposo Contraindicada en embarazadas, nios menores de 1 mes y en pacientes con IR (depuracin de creatinina < 40 ml/min.) Tie la orina de color caf

Fenazopiridina
     

Es un analgsico de las VU Alivia los sntomas de disuria, polaquiuria, ardor y urgencia 200 mg cada 8 h El compuesto es una colorante y produce una orina roja o naranja 10 % de los pacientes refieren malestar intestinal que mejora con la administracin conjunta de alimentos Sobredosis = metahemoglobinemia