ANTICONVULSIVOS

Dr. Carlos J. Casal Morell

Introduccin.
Aproximadamente el 1% de la poblacin mundial padece de epilepsia. La epilepsia es el segundo trastorno neurolgico mas frecuente despus del AVC. La epilepsia es un trastorno crnico recurrente caracterizado por convulsiones. Las convulsiones son episodios finitos de disfuncin cerebral que se originan por los descargas anormales de neuronas cerebrales.

Historia.
Y veo hombres tornarse locos y dementes sin causa manifiesta, y al mismo tiempo haciendo cosas fuera de lugar, y he conocido a muchas personas que durante el sueo gimen y lloran, algunos en estado de sofocacin, algunos saltan y salen corriendo por la puerta y privados de la razn hasta que despiertan, y tiempo despus estn bien y tan racionales como antes, aunque se hallan plidos y dbiles y esto no ocurre una sola vez, sino frecuentemente. Hipcrates.

Historia.
En 1857, Sir Charles Locock inform del uso exitoso de bromuro de potasio en la epilepsia catamenial. En 1912 se utiliz por primera vez el fenobarbital para tratar la epilepsia. En los siguientes 26 aos se estudiaron 35 anlogos de este medicamento. En 1938 se descubri le fenitona. De 1935 a 1960 se lograron avances en el desarrollo de modelos experimentales. Durante este periodo se desarrollaron 13 nuevos frmacos.

Clasificacin de las convulsiones

Motora, sensitivas, autonomas, Automatismos

Etiologa

Estado actual.
Durante un tiempo se pens que se podra desarrollar un frmaco para todos los tipos de convulsiones. Tampoco se encontr una especificidad etiolgica. Sin embargo si hay cierta especificidad de acuerdo al tipo de convulsin. Ej. etosuximida y trimetadiona.

Mtodos de evaluacin.

Prueba se supresin del fenilenetetrazol. Prueba de electrochoque mximo (ECM). Proceso de Kindling (episodios repetidos de estimulacin elctrica focal)

Estudios actuales.
Se estn buscando nuevos compuestos que acten a nivel de:
1. Aumento de la transmisin GABA. 2. Disminucin de la transmisin del cido glutamico (excitatoria). 3. Modificacin de conductos inicos.

Farmacologa bsica.
Hasta 1990 se dispona de 16 antiepilpticos de los cuales 13 se pueden clasificar en 5 grupos qumicos muy similares:
Barbitricos. (Fenobarbital) Hidantonas. (Fenitona) Oxazolidinedionas. Succinimidas. (Etosuximida). Acetilureas.

Qumica. Estructura heterocclica.

-X- vara como sigue: -N- Hidantoina. -C-O- Barbitricos. -O- Oxasolidinedionas. -C- Succinimidas -C-NH2 Acetilureas

Clasificacin Mecanismo de accin

1.- Bloqueadores de canales de Na Fenitoina Carbamazepina Valproato 2.- Bloqueadores de canales de Ca Etosuximida 3.- Potenciacin mediada por GABA Fenobarbital Primidona Benzodiacepinas Tiagabina Gabapentina Vigabatrina 4.- Inhibicin de neurotransmisores excitatorios. Lamotrigina

Fenitona.

Fenitona.
Es el anticonvulsivo no sedante ms antiguo. Sali al mercado en 1938. Por decenios se conoci como difenilhidatoina. Un precursor de la fenitona la fosfenitoina es mas soluble y se utiliza por va parenteral. Esta es convertida en el hgado en fenitoina.

Fenitona. Qumica.

Fenitona. Mecanismo de accin.

Tiene efectos importantes en varios sistemas fisiolgicos.
Altera conductancia de Na, K, y Ca. Altera los neurotransmisores :
Noradrenalina Acetilcolina. GABA.

Fenitona. Mecanismos de accin.

Fenitona. Electrofisiologa.

Fenitona. Usos clnicos.

Convulsiones parciales. Convulsiones tonicoclnicas generalizadas ya sean primarias o secundarias.

Fenitona. Farmacocintica.
Tipo de cintica. Va de administracin Biodisponibilidad. Orden 0 5.9 mg/kg/da 4 mcg/kg/min Oral, IV. >95%.

t max Vd
Unin a protena Metabolismo. Metabolitos activos. t1/2 Cp Eliminacin renal

3-12 hrs. 0.6-1 l/Kg.

90%. Oxidacin 95% No. 15-120 hrs. 5-15 mcg/ml 7%

Fenitona. Tipo de cintica.

Fenitoina. Toxicidad.
Nistagmo. Ataxia. Diplopa. Sedacin. Hiperplasia gingival e hirsutismo. Neuropata perifrica (disminucin de reflejos) Fiebre dermatitis. Teratgeno: Labio y paladar hendido, cardiopata congnita, retraso mental.

Fenitona. Interacciones
Fenitoina Induce metabolismo. Susceptible inhibicin metabolismo. AUMENTO DEL METABOLISMO POR FENITOINA Corticoesteroides, Doxiciclina Metadona Mexiletina Quinidina Teofilina Verapamil.

DISMINUYEN EL METABOLISMO DE LA FENITOINA Amiodarona Cloranfenicol Felbamato Fluoruracilo Fluvoxamina Isoniacida Miconazol Ticlopidina
FARMACOS QUE AUMENTAN EL METABOLISMO DE FENITOINA Rifampicina

Fenitona. Dosis.
Dosis 5 mg/Kg/da cada 8 hrs. EPAMIN:
Capsulas de 100 mg. Suspensin 37.5 mg/5 ml. Dosis de carga 15 mg/kg Pasar en una hora.

Carbamazepina.

Introduccin.
Est relacionada con la imipramina. Es un compuesto tricclico desarrollado originalmente para el tratamiento de la depresin bipolar. Se comercializ inicialmente para el tratamiento de la neuralgia del trigmino pero tambin est probada su utilidad para la epilepsia.

Carbamazepina. Qumica.

Carbamacepina. Mecanismo de accin.

Bloquea los canales de Na. Potenciar la accin del GABA?.

Carbamacepina. Mecanismo de accin.

Carbamacepina. Usos clnicos.

De eleccin para convulsiones parciales. Neuralgia del trigmino. til en pacientes con desordenes bipolares (mana). Convulsiones tnico clnicas generalizadas.

Carbamacepina. Farmacocintica.
Tipo de cintica. Va de administracin Biodisponibilidad. t max Vd Unin a protena Metabolismo. Metabolitos activos. Tipo 1 13 ml/min/kg Oral. 75-85%. 4-12 hrs. 0.9-1.4 l/Kg. 75%. Oxidacin 95% Si.

t1/2
Cp Eliminacin renal

15 hrs.
4-8 mcg/ml 1%

Carbamacepina. Metabolismo.

Carbamacepina. Dosis.
Nios 15-25 mg/Kg/da. Adultos 1-2 g al da. Cp teraputicas de 4-8 mcg/ml.

Carbamacepina. Interacciones.
Carbamaze pina. Inductor de enzimas microsomales. Susceptible a inhibicin metablica por CYP3A4 Ciclosporina: Incremento de su metabolismo Cimetidina: Disminucin del metabolismo CZP Claritromicina: Disminucin metabolismo CZP Corticoesteroides: Aumento de metabolismo Danazol. Disminucin metabolismo CZP Diltiazem Disminucin metabolismo CZP Doxiciclina Aumento metabolismo. Eritromicina : Disminucin metabolismo CZP Estrogenos: Aumento de metabolismo. Fluvoxamina: Disminucin metabolismo CZP Haloperidol. Aumento de metabolismo. Isoniazida; Disminucin metabolismo CZP ISRS: Disminucin metabolismo CZP Nafazodona: Disminucin metabolismo CZP Propoxifeno: Disminucin metabolismo CZP Teofilina: Aumento de metabolismo. Verapamil: Disminucin metabolismo CZP

Carbamacepina. Toxicidad.
Diplopia. Ataxia. Somnolencia. Malestar gastrointestinal. Anemia aplsica (ancianos bajo tratamiento de neuralgia del trigmino). Leucopenia. Exantema eritematoso. Lesin heptica

Carbamazepina. Dosis.
Dosis de 10-20 mg/Kg/da cada 8 hrs. TEGRETOL.
Comprimidos de 200-400 mg. Suspensin de 100 mg/5 ml.

Fenobarbital.

Fenobarbital.
Es el ms antiguo de los antiepilpticos. Es uno de los antiepilpticos mas seguros. Desgraciadamente pos efecto sedante importante. Muchos autores consideran a los barbitricos como los frmacos de eleccin para las convulsiones del lactante. Los cuatro derivados de ac. barbitrico clnicamente importantes como antiepilpticos son el fenobarbital, mefobarbital, metabarbital y primidona.

Barbitricos. Qumica.

Fenobarbital. Mecanismos de accin.

Potenciacin de procesos inhibitorios. Se une al receptor GABA y prolonga la apertura de los canales del Cl. Disminucin de la transmisin excitatoria. Bloquea respuestas excitatorias mediadas por glutamato (inhibicin del receptor AMPA) En altas concentraciones inhibe la conductancia del Na y Ca.

Fenobarbital. Mecanismo de accin.

Fenobarbital. Usos clnicos.

Alternativa en convulsiones parciales y generalizadas tonico-clnicas. Poco efectivo en ausencias, ataques atnicos y espasmos infantiles.

Fenobarbital. Farmacocintica.
Tipo de cintica. Va de administracin Biodisponibilidad. t max Vd Unin a protena Metabolismo. Metabolitos activos. Orden 1 0.062 ml/min/kg Oral, IV o IM. 95 %. 1-4 hrs. 0.6-1 l/Kg. 50 %. Oxidacin 40-70% + renal No.

t1/2
Cp Eliminacin renal

50-120 hrs.
15-25 mcg/ml 24%

Fenobarbital Interacciones
GRUPO Barbituricos MECANISMO Induccin de enzimas microsomicas. Depresin aditiva del SNC. INTERACCIN Acido valproico: Disminicin del metabolismo del fenobarbital. INCREMENTO DEL METABOLISMO Bloqueadores Ca++ Beta bloqueadores. Ciclosporinas. Corticoesteroides. Doxiciclina. Estrogenos Fenotiazinas Inhibidores de proteasa. Metadona. Quinidina Teofilina Anticoagulantes orales INTERACCION FARMACODINAMICA Depresores del SNC.

Fenobarbital. Reacciones adversas.

Somnolencia. Ataxia. Incapacidad para concentrarse. Trastornos cognitivos. Nio excitacin anciano confusin. Produce induccin enzimtica de etosuximida, carbamacepina, valproato y lamotrigina.

Fenobarbital. Dosis.
Dosis 5 mg/Kg/da en dos tomas. ALEPSAL
Comprimidos de 100 mg.

Primidona.

Primidona. Introduccin.
La primidona o 2-desoxifenobarbital, se introdujo al mercado en 1950. Posteriormente se descubri que la primidona se metabolizaba a fenobarbital y feniletilmalonamida. Estos tres compuestos son anticonvulsivos activos.

Primidona. Qumica.

Primidona. Mecanismo de accin.

Inhibe la conductancia del Na. Potencializa la accin del GABA.

Primidona. Farmacocintica
Tipo de cintica.
Va de administracin Biodisponibilidad. t max Vd

Orden 1
Oral. 100 %. 1-3 hrs. 0.6-1 l/Kg.

0.95 ml/min/kg

Unin a protena
Metabolismo. Metabolitos activos. t1/2 Cp Eliminacin renal

30 %.
Oxidacin 100% Si. 6-8 hrs. 8-12 mcg/ml 42%

Primidona. Usos clnicos.

Convulsiones parciales. Convulsiones tonico-clnicas

Primidona. Toxicidad.
Somnolencia. Ataxia. Incapacidad para concentrarse. Trastornos cognitivos. Nio excitacin anciano confusin. Produce induccin enzimtica de etosuximida, carbamazepina, valproato y lamotrigina.

Primidona. Dosis.
De 10 a 25 mg por Kg por da cada 12 hrs. MYSOLINE
Tabletas de 250 mg. Suspensin 250 mg/5 ml.

cido Valproico
Valproato de sodio.

Ac. Valproico. Introduccin.

El acido valproico se halla relacionado estructuralmente con el GABA. Se utiliza habitualmente como sal sdica (valproato de sodio) que es soluble en agua, pero tambin se puede utilizar en su forma cida. Se utiliza como antiepilptico, analgsico y antimaniaco.

Ac. Valproico. Qumica.

Ac. Valproico. Mecanismo de accin.

Es eficaz frente a convulsiones por electrochoque mximo o administracin de pentilenetetrazol. Inhibe los canales de sodio. Facilita la accin del GABA, aumentando su sntesis. Estimula a la descarboxilasa del cido glutmico enzima que sintetiza GABA (?) Reduce la degradacin del GABA (?)

Ac. Valproico. Mecanismos de accin.

Ac. Valproico. Usos clnicos

Tonico-clonicas generalizadas. Parciales simples. Parciales complejas. Ausencias. Mioclonias. Convulsiones febriles.

Ac. Valproico. Farmacocintica.

Tipo de cintica. Primer orden 0.1 ml/min/kg

Va de administracin
Biodisponibilidad. t max Vd Unin a protena Metabolismo heptico

Oral, IV, rectal

95 %. 1-8 hrs. 0.1-0.3 l/Kg. 70-95 %. 95% (40 % glucuronidacin 35% Boxidacin 20% CYP 2C9-19-6)

Metabolitos activos.
t1/2 Cp Eliminacin renal

No?.
6-18 hrs. 50-100 mcg/ml 1.8%

Ac. Valproico. Efectos adversos.

Generalmente bien tolerado. Dispepsia, nauseas, vmitos, diarrea, estreimiento. Aumento de peso. Alopecia. Temblor agitacin. Sedacin, ataxia, temblor Hepatotoxicidad (aumento de enzimas hepticas hasta en 40% de los pacientes durante los primeros meses). Inhibicin del metabolismo farmacolgico.

Ac. Valproico. Interacciones

Inhibe el metabolismo del fenobarbital, lamotrigina, fenitona y etosuximida. Desplaza de su unin a protenas a la fenitona y carbamazepina. Aumenta el efecto de barbituricos, alcohol y benzodiacepinas. A su vez el fenobarbital, fenitona, primidona y carbamazepina aumentan su metabolismo. El ac. Valproico no es inductor enzimtico.

Ac. Valproico. Dosis.

Adulto de 500 a 2000 mg por da repartido en dos tomas. Nios de 7 a 30 mg/Kg/da, en dos tomas DEPAKANE
Capsulas de 250 mg Suspensin de 250 mg/5 ml Amp de 100 mg.

Etosuximida.

Etosuximida. Introduccin.
Es una succinimida. Es eficaz contra las convulsiones provocadas por pentilenetetrazol pero no frente a ECM. Su principal indicacin es contra ausencias tpicas y algunas mioclonas.

Etosuximida. Qumica.

Etosuximida. Mecanismo de accin.

Bloquea los canales de calcio. Bloquea la GABA-T.(?) Bloquea la Na-K ATPasa.(?)

Etosuximida -

Ca++

Etosuximida. Farmacocintica.
Tipo de cintica. Va de administracin Biodisponibilidad. t max Vd Unin a protena Metabolismo. Metabolitos activos. t1/2 Cp Eliminacin renal Orden 1 0.19 ml/min/kg Oral. 90 %. 1-4 hrs. 0.7 l/Kg. 5 %. 80% No. 30-60 hrs. 40-80 mcg/ml 25%

Etosuximida. Usos clnicos.

Particularmente eficaz contra ausencias.

Etosuximida. Toxicidad.
Dolor abdominal, nauseas y vmitos. Letargo transitorio. Fatiga. Cefalea. Mareos. Hipo. Euforia. Exantemas cutneos, pancitopenia.

Etosuximida. Interacciones.
Disminucin de la depuracin de etosuximida en presencia de cido valproico. No se ha informado de otras interacciones.

Etosuximida Dosis.
Dosis de 10-20 mg/Kg/da repartido cada 8 hrs. FLUOZOID
Suspensin de 250 mg/5 ml

Vigabatrina.

Vigabatrina. Introduccin.
Las investigaciones actuales buscan frmacos que aumenten la accin del GABA o imiten sus efectos. La vigabatrina (vinil-GABA) es uno de estos medicamentos.

Vigabatrina. Mecanismos de accin.

La vigabatrina es un inhibidor irreversible de GABA aminotransferasa (GABA-T), enzima que degrada el GABA.

Vigabatrina. Usos clnicos.

Crisis parciales simples o complejas. Crisis parciales secundariamente generalizadas. Espasmos infantiles. Empeora mioclonias y ausencias.

Vigabatrina. Farmacocintica.
Tipo de cintica. Va de administracin Biodisponibilidad. t max Vd Unin a protena Orden 1 Oral. 80 %. 1-2 hrs. 0.8 l/Kg. 0 %.

Metabolismo.
Metabolitos activos. t1/2 Cp

20% Renal
No. 5-8 hrs. 5-10 mcg/ml

Vigabatrina. Toxicidad.
Somnolencia. Agitacin e insomnio. Astenia. Mareo. Ataxia. Depresin. Reduccin de campo visual.

Vigabatrina. Dosis.
Dosis 15-40 mg/Kg/da. SABRIL.
Comprimidos de 500 mg.

Lamotrigina.

Lamotrigina. Introduccin.
La lamotrigina se desarroll cuando algunos investigadores pensaron que los efectos antifolatos de ciertos antiepilpticos (fenitona) podran contribuir a su eficacia. Se desarrollaron varias feniltiacinas, y aunque sus propiedades antifolato fueron dbiles, algunas resultaron activas como anticonvulsivos.

Lamotrigina. Qumica.

Lamotrigina. Mecanismo de accin.

Bloqueo de los canales de Na. Inhibicin de la liberacin sinptica de glutamato (?)

Lamotrigina. Mecanismo de accin.

Lamotrigina. Usos clnicos.

Crisis generalizadas tonico-clnicas Parciales simples y compuestas. Algunos autores las recomiendan para ausencias y mioclnicas como de segunda eleccin.

Lamotrigina. Farmacocintica.
Tipo de cintica. Va de administracin Biodisponibilidad. t max Vd Unin a protena Metabolismo. Orden 1 0.38 ml/min/kg Oral. 90 %. 1-3 hrs. 1.1 l/Kg. 55%. 90%. Glucuronidacin.

Metabolitos activos.
t1/2 Cp Eliminacin renal

No.
15-60 hrs. 3-10 mcg/ml 10%

Lamotrigina. Efectos adversos.

Vrtigo. Cefalea. Diplopia. Nauseas. Somnolencia. Dermatitis exfoliativa (nios 1-2%).

Lamotrigina. Dosis.
Adulto iniciar con 25 mg al da una toma por dos semanas. Posteriormente aumentar a 50 mg al da una toma. Aumentar hasta conseguir la dosis optima. Nios 0.3-1 mg/Kg/da. LAMICTAL
Tab dispersables de 5-25-50-100 mg.

Gabapentina

Gabapentina. Introduccin.
La gabapentina es un aminocido, anlogo del GABA efectivo en las convulsiones parciales. Se planeo de manera original como espasmoltico y se encontr que es mas eficaz como antiepilptico.

Gabapentina. Qumica.

Gabapentina. Mecanismo de accin.

A pesar de su relacin estructural con el GABA, ste frmaco parece no actuar sobre receptor GABA. Sin embargo altera el metabolismo del GABA y su recaptura. Su mecanismo de accin es poco conocido y tal vez sea muy diferente al de los antiepilpticos conocidos.

Gabapentina. Mecanismo de accin.

Gabapentina -

Gabapentina. Usos clnicos.

Coadyuvante en parciales y en tonicoclnicas generalizadas. Como analgsico en dolor neuroptico.

Gabapentina. Farmacocintica
Tipo de cintica. Va de administracin Biodisponibilidad. t max Vd Unin a protena Metabolismo. Metabolitos activos. t1/2 Cp Eliminacin renal Ordenl 1 Oral. 35-60 %. 2-3 hrs. 0.7-1 l/Kg. 0%. 0%. Renal No. 5-9 hrs. 5-16 mcg/ml 65% 1.6 ml/min/kg

Gabapentina. Efectos adversos.

Somnolencia. Vrtigo. Ataxia. Cefalea. Temblor.

Gabapentina. Dosis.
Adulto 900-3600 mg al da cada 8 hrs. Nios no establecido. NEURONTIN
Capsulas de 300-400 mg.

Topiramato.

Topiramato.
El topiramato es un monosacarido sustituido que es diferente en estructura a los otros anticonvulsivos.

Topiramato. Mecanismo de accin.

Bloquea los canales de Na dependientes de voltaje. Parece potenciar el efecto del GABA. Tambin parece deprimir la accin excitatoria sobre los receptores AMPA.

Topiramato. Mecanismo de accin.

Topiramato. Usos clnicos.

Se utiliza principalmente como coadyuvante. Crisis tonico-clnicas generalizadas. Crisis parciales. Crisis mioclnicas. En el sndrome de West y sndrome de Lennox-Gestaut.

Topiramato. Efectos adversos.

Somnolencia. Fatiga. Vrtigo. Lentitud cognoscitiva. Parestesias. Nerviosismo. Confusin.

Topiramato. Farmacocintica.
Tipo de cintica. Va de administracin Biodisponibilidad. t max Vd Unin a protena Metabolismo. Metabolitos activos. t1/2 Cp Orden 1 Oral. 90 %. 1-4 hrs. 0.7 l/Kg. 17%. 20%. Oxidacin. No. 15-30 hrs. 2-5 mcg/ml

Topiramato. Dosis.
Dosis de 5-9 mg/Kg/da dividido en dos tomas. TOPAMAX
Tabletas de 25-100 mg. Capsulas de 15-25 mg.

Tiagabina.

Tiagabina. Introduccin.
La tiagabina es un derivado del cido nipectico y se dise de manera planeada como un inhibidor de la captura de GABA.

Tiagabina. Mecanismo de accin.

Tiagabina -

Tiagabina. Usos clnicos.

Indicado en las crisis parciales como terapia coadyuvante.

Tiagabina. Farmacocintica.
Tipo de cintica. Va de administracin Biodisponibilidad. t max Vd Unin a protena Metabolismo. Metabolitos activos. t1/2 Cp Eliminacin renal Tipo 1 2 ml/min/kg Oral. 90 %. 1-2 hrs. 1.4 l/Kg. 96%. 95%. Oxidacin. No. 2-8 hrs. 5-70 mcg/ml 2%

Tiagabina. Efectos adversos.

Nerviosismo. Vrtigo. Temblor. Dificultad para concentrarse. Depresin. Somnolencia. Ataxia. Rash medicamentoso.

Tiagabina. Dosis.
Adulto 16-50 mg/Kg/da divididos en cuatro tomas.

Resumen. Usos Clnicos