CITOCINAS

L. F. KARINA R. FLORES VILA

04/10/010

CITOCINAS
Las citocinas son protenas pequeas (alrededor de 8 - 25kDa) liberadas por diversas clulas en el cuerpo, por lo general en respuesta a un estmulo activador, e inducen respuestas mediante la unin a receptores especficos.

Sustancias secretadas por clulas del Sistema Inmune que tienen como funcin mediar las funciones del Sistema Inmunolgico, sirviendo tambin como mecanismo de comunicacin entre las clulas.

PROPIEDADES GENERALES DE LAS CITOCINAS

La secrecin de citocinas es rapida y autolimitada.

Sus acciones pueden ser locales o sistemicas. Pueden actuar en la misma clula que la secreta (accin autocrina) o bien en una clula vecina (accin paracrina) o incluso pueden entrar en circulacin y actuar a distancia del lugar de sntesis (accin endocrina). Inician sus acciones al unirse a receptores especficos de memebrana en las clulas diana. Las seals externas regulan la exprecin de los receptores de citocinas y, por consiguiente, la respuesta de las clulas a las citocinas. Las respuestas celulares a la mayora de las citocinas consisten en cambios en la exprecin de genes en las clulas diana, lo que da lugar a la exprecin de nuevas funciones.

PROPIEDADES GENERALES DE LAS CITOCINAS .

Sntesis de IgE Diferenciacin TH2

Inhibicin

Pleiotropismo. Capacidad de una citocina para actuar sobre diferentes tipos celulares.

PROPIEDADES GENERALES DE LAS CITOCINAS .

Proliferacin

Redundancia. Propiedad de mltiples citocinas de ejercer los mismos efectos funcionales.

PROPIEDADES GENERALES DE LAS CITOCINAS .

Sinergia. Dos o ms citocinas pueden producir un efecto mayor del previsto.

PROPIEDADES GENERALES DE LAS CITOCINAS .

Antagonismo. Dos o ms citocinas poseen efectos contrarios entre si en determinado tipo celular.

Pueden ser agrupadas por sus efectos biolgicos:

Pro - inflamatorias

IL-1, TNF, IL-6, IL-12

Promueve activacin de leucocitos.

Anti - inflamatorias

IL-10, IL-4, TGF-b

Suprimen actividad de citocinas pro - inflamatorias

Quimiocinas

IL-8

Reclutamiento de clulas inmunes durante estados tempranos de la respuesta inmune.

Proinflamatorias
INFa
IL-12

INFg

Th1

INFg, TNFb, IL-1, IL2, IL-6

Reacciones inflamatorias, actividades citotxicas e hipersensibilidad retardada

Antiinflamatorias
IL-10

Glucocorticoides

TH-2

IL-4, IL-6, IL-9, IL-10 Regulan la produccin de inmunoglobulinas y el desarrollo de linfocitos B

Las citocinas son protenas secretadas que controlan el crecimiento, diferenciacin, activacin, inactivacin y dems funciones celulares que se requieren en el sistema inmune.

Comparacin de las caractersticas de la citocinas de las Inmunidades Innata y Adaptativa

Caractersticas
Ejemplos

Inmunidad Innata
TNF-a, IL-1, IL-12, IFN-g*

Inmunidad Adaptativa
IL-2, IL-4, IL-5, IFN-g*

Principal Fuente celular

Principales funciones celulares

Macrfagos, linfocitos NK

Linfocitos T

Mediadores de la I. Innata y la I. Adaptativa, regulacin del inflamacin (local y sistmica) crecimiento y diferenciacin de linfocitos, activacin de clulas efectoras (macrfagos, eosinfilos, mastocitos) LPS (endotoxina), peptidoglucanos Antgenos proteicos bacterianos, RNA vrico, citocinas de linfocitos T (IFN-g)

Estmulos

Cantidades producidas
Efectos locales o sistmicos Participacin en la enfermedad Inhibidores de su sntesis

Pueden ser elevadas, detectables en Generalmente bajas: suelen el suero indetectables en el suero
Ambos Habitualmente solo locales.

ser

Enfermedades sistmicas (p. ej., Lesin tisular local (p. ej., inflamacin shock sptico) granulomatosa) Corticoides Ciclosporina, FK-506

*IFN-g. Desempea funciones importantes en las inmunidades innata y adaptativa.

Citocinas de la Respuesta Inmune Innata

Citocinas de la Inmunidad Innata

CITOCINA TAMAO PRINCIPAL FUENTE CELULAR PRINCIPALES CLULAS DIANA Y EFECTOS BIOLGICOS

Factor de necrosis tumoral (TNF)

17kD; homotrmero de 51kD

Macrfagos, linfocitos T

Clulas Endoteliales: activacin (inflamacin, coagulacin) Neutrfilos: activacin Hipotlamo: fiebre Hgado: sntesis de protenas de fase aguda Msculo, grasa: catabolismo
Clulas Endoteliales: activacin (inflamacin, coagulacin) Hipotlamo: fiebre Hgado: sntesis de protenas de fase aguda Leucocitos: quimiotaxia, activacin; migracin a los tejidos.

Interleucina 1 (IL-1)

Forma madura de 17kD; precursores de 33kD

Macrfagos, clulas endoteliales, algunas clulas epiteliales

Quimiocinas

8 12kD

Macrfagos, clulas endoteliales, linfocitos T, fibroblastos, plaquetas. Macrfagos, clulas dendrticas

Interleucina 12 (IL-12)

Heterodmero de 35kD + subunidades de 40kD

LinfocitosT: diferenciacin TH1 Linfocitos NK y T: sntesis de IFN-g, aumento de actividad citoltica.

CITOCINA

TAMAO

PRINCIPAL FUENTE CELULAR

PRINCIPALES CLULAS DIANA Y EFECTOS BIOLGICOS

IFN de tipo I (IFN-a, IFNb)

IFN-a: 15 21kD IFN-a: macrfagos IFN-b: 20 25kD IFN-b: fibroblastos

Todas las clulas: estado antivrico, aumento de la expresin MHC de clase I, Linfocitos NK: activacin

Interleucina 10 (IL-10)

Homodmero de 34 40kD; subunidades de 18kD

19 26kD

Macrfagos Linfocitos T (sobre todo TH2)

Macrfagos, clulas dendrticas: inhibicin de la sntesis de IL-12 y expresin de coestimuladores y molculas del MHC de clase II.

Interleucina 6 (IL-6)

Macrfagos, clulas Hgado: sntesis de protenas de fase endoteliales, aguda linfocitos T Linfocitos B: proliferacin de clulas productoras de anticuerpos Macrfagos, otras Linfocitos NK: proliferacin Linfocitos: proliferacin (linfocitos CD8+ de memoria) Linfocitos NK y T: sntesis de IFN-g

Interleucina 15 (IL-15)

13kD

Interleucina 18 (IL-18)

17kD

Macrfagos

Factor de necrosis tumoral (TNF )

Principal mediador de la respuesta inflamatoria aguda a las bacterias gram (-) y otros microorganismos infecciosos y es responsable de muchas de las complicaciones sistmicas de las infecciones graves. La principal funcin biolgica del TNF consiste en estimular la atraccin de neutrofilos y monocitos hacia las zonas de infeccin y activar estas clulas para erradicar los microorganismos.

IL-1(Interleucina 1)
La principal funcin de la IL-1, similar a la del TNF, es como mediador de la respuesta inflamatoria del husped frente a las infecciones y otros estmulos inflamatorios. IL-1 acta junto con TNF en la inmunidad innata y en la inflamacin. Sus efectos biolgicos dependen de la cantidad de citocina producida: En concentraciones bajas acta como un mediador de la inflamacin local y en grandes concentraciones entra en el torrente circulatorio y produce efectos endocrinos, comparte con el TNF la capacidad de generar fiebre, inducir la sntesis de protenas plasmticas de fase aguda por el hgado.

IL-1a Tiene ligeramente mayor afinidad por el receptor tipo I IL-1b Mayor afinidad por el receptor tipo I

En la homeostasis
Aumento en ON, por lo que hay hipotensin
Tiene efecto sobre clulas del hipocampo, por lo que hay anorexia y fiebre Aumenta la produccin de protenas de matriz extracelular, como son colgena, aunque tambin favorece la produccin de colagenasas Produccin de molculas de la fase aguda (p.e. Protena C-reactiva) Aumento en la produccin de prostaglandinas

IL-12 (Interleucina 12)

Es un mediador fundamental en la respuesta inmunitaria innata inicial a los microorganismos intracelulares y es un inductor clave de la inmunidad celular; la respuesta inmunitaria adaptativa frente a estos microorganismos. Su principal fuente son los fagocitos mononucleares y las clulas dendriticas. Estimula la sntesis de IFN-g por los linfocitos NK y T. Estimula la diferenciacin de los linfocitos T cooperadores CD4+

IL-12 (Interleucina 12)

INTERFERONES
Estas protenas tienen mltiples funciones, una de ellas es la regulacin de la

respuesta inmune, como en el caso que ya mencionamos del IFN-gama.

Pero tambin tienen efectos otros tipos de clulas de origen no inmune. En estas clulas inducen estados anti-virales. Existen varias familias de IFN, los tipo I (alfa, beta), los gama y otros (lamda). Son secretados por diferentes clulas y tienen funciones particulares. El IFN tipo I inhibe la replicacin vrica.

IL-10 (Interleucina 10)

Es un inhibidor de los macrfagos y las clulas dendriticas activados y, por tanto, participa en el control de las reacciones inmunitarias innatas y la inmunidad celular. Inhibe la sntesis de IL-12 por los macrfagos y las clulas dendriticas activadas. Inhibe la exprecin de coestimuladores y de molculas del MHC de clase II en macrfagos y las clulas dendriticas.

CITOCINA REGULADORA DE LA R.I.

Otras Citocinas de Importancia

IL-6 producida por macrfagos, endotlio y fibroblastos, en respuesta a IL-1 y TNF, induce a la produccin de protenas de fase aguda en respuesta a otras citocinas (?)
IL-15- producida por macrfagos, y homloga a IL-12, estimula la proliferacin de linfocitos NK, sirviendo de factor de crecimento para Linf. T CD8+ IL18estimula a produccin de IFN-g, se produce en los macrfagos en respuesta al LPS y otros productos microbianos.

Quimiocinas
Estimulan el movimiento de los leucocitos y regulan su migracin desde la sangre a los tejidos.
Atraen a clulas de defensa del husped hacia la zona de infeccin. Regulan el trfico de linfocitos y otros leucocitos a travs de los tejidos linfticos perifricos

IL-8
Es una protena pequea bsica, producida por una gran variedad de clulas, monocitos-macrfagos, PMN, linfocitos, clulas endoteliales, epiteliales y mesoteliales. Ests clulas secretan IL-8 despus de haber recibido un estmulo con IL1-b y TNF-a Su principal funcin es quimioatraer y activar neutrfilos al sitio de dao, generando inflamacin. En respuesta a la IL-8 el neutrfilo cambia de forma. se adhiere a clulas endoteliales, secreta enzimas..

FUNCIONES DE LAS CITOCINAS DE LA INMUNIDAD INNATA FRENTE A LOS MICROORGANISMOS

Citocinas de la Respuesta Inmune Adaptativa

Citocinas de la Inmunidad Adaptativa

CITOCINA TAMAO PRINCIPAL FUENTE CELULAR PRINCIPALES CLULAS DIANA Y EFECTOS BIOLGICOS

Interleucina 2 (IL-2)

14 - 17kD

linfocitos T

Linfocitos T: proliferacin, aumento de la sntesis de protenas; potencia la apoptosis mediada por Fas Linfocitos NK: proliferacin, activacin Linfocitos B: proliferacin, sntesis de anticuerpos (in vitro)
Linfocitos B: cambio a isotipo IgE Linfocitos T: diferenciacin TH2, proliferacin Macrfagos: inhibicin de la activacin mediada por IFN-g Mastocitos: proliferacin (in vitro) Eosinfilos: activacin, aumento de la produccin Linfocitos B: proliferacin, sntesis de IgA Macrfagos: activacin (aumento de las funciones microbicidas) Linfocitos B: cambio a isotipos de subclases de IgG opzonizadoras y fijadoras del complemento Linfocitos T: diferenciacin TH1

Interleucina 4 (IL-4)

18kD

Linfocitos T CD4+ (TH2), mastocitos

Interleucina 5 (IL-5) IFN-g

45 50kD 50kD

Linfocitos T CD4+ (TH2) Linfocitos T (TH1, CD8+ ), linfocitos NK

CITOCINA

TAMAO

PRINCIPAL FUENTE CELULAR

PRINCIPALES CLULAS DIANA Y EFECTOS BIOLGICOS

TGF-b

25kD

Macrfagos, linfocitos T

Linfocitos T: inhibicin de la proliferacin y funciones efectoras Linfocitos B: inhibicin de la proliferacin, sntesis de IgA Macrfago: inhibicin
Atraccin y activacin de neutrofilos

Linfotoxina (LT)

21 - 24kD

Linfocitos T

Interleucina 13 (IL-13)

15kD

Linfocitos T CD4+ (TH2)

Linfocitos B: cambio a isotipo IgE Clulas epiteliales: aumento de la produccin de moco Macrfago: inhibicin

Interleucina 4 (IL-4)

Interleucina 2 (IL-2)
Es producida por linfocitos T Cd4+ y acta sobre este mismo tipo celular aumentando la

sntesis de citocinas y potencia la muerte por apoptosis mediada por Fas (TNF).
Tambin tiene efecto sobre Linfocitos B y NK, en ambos aumenta la proliferacin y activacin. Adems, en los linfocitos B estimula la produccin de anticuerpos.

En general se le considera como un factor de crecimiento y forma parte de las citocinas de la inmunidad adquirida, por su efecto sobre linfocitos.

Interfern gamma (IFN-g)

Principal citocina activadora de macrfagos y realiza funciones crticas en la inmunidad innata y la inmunidad celular adaptativa. Tambin se denomina interfern de tipo II, tiene cierta actividad antivrica. Proporciona el medio por el que los linfocitos T y NK activan a los macrfagos para destruir microorganismos fagocitados. Estimula la diferenciacin de molculas del MHC de clase I y II. Favorece la diferenciacin de los linfocitos T CD4+ vrgenes en TH1 e inhibe la proliferacin de los linfocitos TH2. Activa los neutrofilos y estimula la actividad citoltica de los linfocitos NK.

Los linfocitos T CD4+ pueden diferenciarse en subpoblaciones de clulas efectoras que sintetizan distintos grupos de citocinas y, por tanto, realizan distintas funciones efectoras.

CITOCINAS HEMATOPOYTICAS