Toxicocinética II

tema 2
 Distribución:

• el paso del tóxico desde la

sangre a los diferentes tejidos
donde ejercerá su acción o
bien se acumulará
La distribución es un sistema en equilibrio que nunca llega
establecerse

                                                         
 Transporte Plasmático de
tóxicos
La distribución comprende los procesos de
transporte del tóxico dentro del compartimento
sanguíneo y su posterior penetración en los
tejidos, diluidos en el agua intersticial y celular.
Una vez en la sangre, las moléculas de tóxico
pueden ir
• Disueltas en el plasma
• Incorporadas a las células, especialmente
los hematíes
• Fijadas a las proteínas plasmáticas

La fracción de tóxico libre (disuelto en el plasma) es la

fracción activa, ya que es la única que puede atravesar
las membranas y alcanzar los lugares de acción.
 Unión a proteínas plasmáticas
La fijación proteica es un proceso reversible y la
fracción de tóxico unida a ellas actúa como depósito
que se libera a medida que disminuye la fracción de
tóxico libre. Los tóxicos se fijan especialmente
albúmina y en menor grado a beta-globulinas y otras
proteínas especializadas (Fe-transferrina).

El tóxico unido a proteínas es inactivo, ya que su

tamaño molecular es muy grande y no puede
atravesar membranas; tampoco podrá fijarse a sus
receptores y producir su efecto.

La unión de las proteínas al tóxico puede ser por

enlaces iónicos a los grupos amino, mediante
La intensidad del efecto tóxico sólo depende del tóxico
libre. La intoxicación, de algún modo está condicionada por
la ecuación:

Tóxico libre + proteínas Tóxico ligado

El que la ecuación se desplace hacia un lado u otro depende

de:

1. concentración de tóxico
2. cantidad de proteínas (es un proceso saturable ya que
la cantidad de proteínas existente en plasma es limitada)
3. que la proteína existente esté ya ocupada por otra
sustancia
4. grado de afinidad del tóxico por la proteína

Cuando la proporción de tóxico fijado a proteínas está por

encima del 80% , los fenómenos de competencia entre dos
Distribución
o Mecanismo de defensa.
Dado que el efecto de un tóxico es
directamente proporcional a la concentración
que alcance el mismo a nivel de los
receptores, si dicho tóxico se encuentra
distribuido por el organismo, la concentración
en un lugar determinado será menor.

o Sistema tendente al equilibrio.

en la práctica no suele alcanzarse nunca ya
que el tóxico a medida que llega a los tejidos
se va metabolizando, con lo cual el equilibrio
se desplaza en el sentido de favorecerse la
eliminación.
 Salida hacia otros
Compartimentos
Una vez en la sangre, el tóxico sale de los
capilares a favor de un gradiente de
concentración. La salida del tóxico a otros
compartimentos es la responsable de la
primera y rápida caída que se observa en la
curva de niveles plasmáticos.

La distribución del tóxico depende de los

siguientes factores:
1. Grado de permeabilidad capilar
2. Fijación a proteínas plasmáticas
3. Unión a proteínas tisulares
4. Afinidad especial por ciertos tejidos
5. Existencia de barreras especiales
 Permeabilidad Capilar

En los capilares del organismo (excepto en el riñón,

hígado y sistema nervioso) el revestimiento
endotelial está constituido por una sola capa de
células que no se encuentran tan estrechamente
unidas como las células epiteliales.
Las sustancias liposolubles difunden libremente a
través de las paredes de los vasos sanguíneos.
Las sustancias hidrosolubles, no pueden pasar el
endotelio por difusión pasiva, pero en función de su
tamaño podrán utilizar otros mecanismos de
transporte para alcanzar los lugares de acción y
distribuirse por los tejidos.
Las proteínas y otras sustancias de elevado peso
molecular son incapaces de atravesar el endotelio y
suelen quedar limitadas al espacio intravascular.
En el hígado y en el riñón, la barrera capilar es más
permeable que en otras regiones del organismo. El
riñón es el principal órgano de eliminación de
compuestos hidrosolubles y va a presentar grandes
poros en la membrana de la célula endotelial que
permiten el paso de todos los componentes
plasmáticos, excepto proteínas. A nivel el hígado los
conductos circulatorios más simples son los sinusoides
hepáticos que carecen de un revestimiento endotelial
completo porque están preparados para recibir las
sustancias procedentes de la absorción intestinal y no
representan un gran obstáculo al paso de sustancias.
• barrera hematoencefálica (BHE): tiene un
endotelio grueso, un poro muy fino y
escasas proteínas, de ahí que sólo sea
atravesada por sustancias liposolubles; las
sustancias muy ionizadas penetran con
mucha dificultad en el SNC. En el niño está
menos estructurada siendo, por tanto, más
accesible a determinados tóxicos que
raramente originaría patología alguna en el
adulto (ej. encefalitis por el plomo).

• placenta: se comporta como una barrera

lipoide fácilmente atravesada por los
compuestos liposolubles y con mucha
dificultad por los hidrosolubles.
Las PROPIEDADES QUE RIGEN LA DISTRIBUCIÓN
y fijación del tóxico en los diferentes tejidos u
órganos son:

1) Unión y afinidad a proteínas tisulares

2) Liposolubilidad
3) Fijación selectiva por afinidad química
4) Grado de ionización (pH, pKa)
a) Afinidad a proteínas tisulares.

b) Coeficiente de partición. Los tóxicos hidrosolubles (ej.

etanol) se distribuyen más o menos igual por todo el
organismo, eliminándose rápidamente. Los
liposolubles tiende a acumularse en tejidos como el
hígado, las cápsulas suprarrenales, el tejido adiposo,
el tejido nervioso, etc., siendo dicha fijación a veces
muy selectiva y características como por ejemplo:
los vapores de Hg y los derivados orgánicos de Hg son
muy liposolubles y se fijan el SNC produciéndose una
afectación neurológica, mientras que las sales, al ser
hidrosolubles, se fijan en el riñón siendo nefrotóxicos.
los insecticidas organoclorados (ej DDT) dada su gran
liposolubilidad, se almacenan en el tejido adiposo,
donde pueden persistir bastante tiempo.
c) Fijación selectiva por afinidad química.
el plomo se fija en el hueso siguiendo el
metabolismo del calcio. En el tejido óseo
resulta inofensivo,
el arsénico y otros metales pesados son
tóxicos con una especial afinidad por
reaccionar con los grupos SH (grupos
tiólicos) de los compuestos celulares. Estas
sustancias se acumulan en faneras (pelos,
uñas) debido a la queratina, proteína muy
rica en metionina, rico en grupos SH.

d) Grado de ionización.
Además de estos factores también habría que considerar
:

mayor o menor vascularización del tejido. los

tejidos con mayor aporte sanguíneo tendrán más
probabilidad de incorporar al tóxicos desde el torrente
sanguíneo. los tejidos se pueden dividir en 3 grupos :
el cerebro, corazón y riñón son los mejor
vascularizados; en segundo lugar, el músculo y piel y,
en tercer lugar, tejidos óseo y adiposo.

tipo de intoxicación. La fijación de los tóxicos no es

igual en una intoxicación aguda o crónica.

- el benceno en la intoxicación aguda se fija

preferentemente en el SNC (origina una depresión), en
cambio en la intoxicación crónica se fija
fundamentalmente a nivel de la médula ósea,
produciendo aplasia medular.
 BIOTRANSFORMACIÓN

• La BIOTRANSFORMACIÓN o
METABOLISMO consiste en el
conjunto de transformaciones
que sufre un tóxico en el
organismo
 ¿Qué busca el organismo al
biotransformar una molécula?

• El organismo pretende utilizarla con fines

energéticos o plásticos y para ello utiliza
una serie de sistemas específicos en
función de la estructura química.
• Si no sirve intenta eliminarla.
• Para la eliminación la vía preferente es la
vía renal lo que exige que la molécula
debe ser hidrosoluble
 Biotransformación

CONCEPTO

Función Eliminación
¿Como lo hace?

Menos liposoluble
Mas ionizada

Menos capacidad de atravesar

membranas celulares
La BIOTRANSFORMACIÓN o METABOLISMO consiste en el
conjunto de transformaciones que sufre un tóxico en el
organismo, siendo su objetivo final el formar un
compuesto hidrosoluble, poco tóxico y fácilmente
eliminable.

a) disminuye la toxicidad de la sustancia.

b) elimina la sustancia del organismo
La biodegradación de los tóxicos se realiza en
dos fases, denominadas fase I (reacciones de
oxidación, reducción e hidrólisis) y fase II
(conjugación)                                        
Localización de los enzimas:

Órganos: hígado, pulmon, riñones,

intestinos, piel, testículos, placenta

Localización en la celula:
Fase I - retículo endoplasmático,
ligada a las membranas sistema
microsomal

Fase II - citosólica
FASE 1: Las principales enzimas implicadas son:

1. OXIDACIÓN:

• Monooxigenasas dependientes del Cit P450.

llamadas también oxidasas de función mixta. Son
microsomales (localizadas en el retículo
endoplásmico celular).

• Monooxigenasas que contienen nucleotidos

de flavina. Son microsomales.

• Otra enzimas catalizadoras de oxidaciones no

microsomales (citosolicas): alcohol
deshidrogenasa, aldehído deshidrogenasa, xantino-
Sistema Monooxigenasa dependientes del Cit P450

La actividad de este sistema enzimático requiere de

Oxigeno Molecular y un agente reductor (NADPH)
En una reacción típica se consume una molécula de
oxigeno (O2) por cada molécula de sustrato, un átomo
de oxigeno aparece en el producto resultante de la
reacción (monooxigenación) y otra en forma de agua.

RH + NADPH + H+ + O2 ----> R-OH + NADP+ +

H2O

Dos enzimas son importantes en este proceso:

•NADPH-citocromo P-450 reductasa.

•Citocromo P-450.
•NADPH-citocromo P-450 reductasa. Una
mol de este enzima contiene una mol de flavin
mononucleotido (FMN) y otra de flavin adenil
dinucleotido (FAD).

•Citocromo P-450. El nombre se debe a las

propiedades espectrales de esta hemoproteína.
En su forma reducida (ferrosa) se une al CO para
formar un compuesto ferocarbonil con un
máximo de absorbancia a 450 nm. La relativa
abundancia en el hígado de la citocromo P-450,
comparada con la cantidad de reductasa, la
convierte en el factor limitante en las oxidación
hepática de los xenobióticos.
UNA CARACTERÍSTICA IMPORTANTE ES SU BAJA
ESPECIFICIDAD DE SUSTRATO
 Isoformas del Cit P-450 y su
distribución por tejidos
Después de conocer las características del Cit P450 se
cuestionó como un sistema enzimático uniforme podía
actuar en el metabolismo de tan amplia variedad de
sustratos y se descubrió que existían un número
importante de isoenzimas del Cit P-450, cada una de las
cuales actúa sobre su propio tipo de sustrato, por el
que tiene una cierta especificidad.
Con varias técnicas bioquímicas, caracterización
inmunológica y secuenciación de aminoácidos se ha
establecido que existe una familia de proteínas
diferente que actúan con un mecanismo común. Se
distribuyen por muchos tejidos y en diferentes
localizaciones subcelulares. Cada una de las proteínas
estará codificada por su propio gen. (Recordar que
isoenzimas son diferentes proteínas que catalizan la
 Polimorfismo genético y
biotransformación

En función del fenotipo de cada individuo, que

son sus características genéticas, tendrá
diferente dotación enzimática y las
transformaciones que pueda realizar sobre cada
xenobiótico pueden ser diferentes.

Los individuos pueden ser metabolizadores pobres

o metabolizadores extensivos respecto a los
diferentes xenobióticos, en función de su fenotipo
que les posibilitará diferente dotación
enzimática.
 Monooxigenasas que contienen
nucleotidos de flavina

Son enzimas que actúan en la oxidación de

xenobióticos orgánicos que contienen heteroátomos
(N, S, Se y P) . Los sustratos que son oxidados por las
Flavin-MO son compuestos nucleofílicos débiles
(muchos sustratos de estas enzimas lo son también
de las isoenzimas del P450 pero no al revés).

Son proteínas con un nucleotido de FAD (flavin

adenin dinucleotido) y están localizadas en el retículo
endoplásmico.. Tienen isoformas distintas en los
tejidos diferentes (pulmón , riñón e hígado) e incluso
dentro de un mismo tejido.
 inducción e inhibición enzimáticas

• En el caso de la inducción enzimática, se han

identificado dos tipos principales de inductores
de CYP450 que son los hidrocarburos
aromáticos policíclicos y los agentes tipo
fenobarbital.

• También existen otros inductores de enzimas

individuales (p.ej., etanol, rifampicina,
dexametasona, clofibrato).

• En cuanto a la inhibición enzimática, en el ser

humano se puede producir la inhibición de las
enzimas y CYP450 por determinadas sustancias
(cimetidina), con lo que se altera gravemente el
proceso de biotransformación.
La actividad de las FMO no es variable por
inhibición o por inducción como ocurre con las
P450, ambos conjuntos de enzimas están
sometidos a controles reguladores diferentes.
Los efectos de los xenobióticos sobre la
contribución relativa de las dos actividades
biotransformadoras: FMO y del P450 aparecen
en primer lugar por las variaciones del P450,
ya que las FMO no son inducibles; aunque si
son alteradas por factores como la nutrición,
embarazo, corticosteroides y varían con las
clases de órganos y de especies.

Las diferencias específicas en la expresión de los

conjuntos enzimáticos del Cit P-450 y de las
FMO determinan las diferentes toxicidades de
Ejemplos de oxidación

                                                                                    
Ejemplos de oxidación

                                                                                    
La reducción no es un mecanismo muy frecuente y
consiste básicamente en la pérdida de oxigeno o la
adición de H2.

Ejemplos de reducción

                                                                                    
la hidrólisis es el desdoblamiento químico de una sustancia
mediante agua. Tiene poca importancia excepto en el caso de
algunos alcaloides (atropina, cocaina, etc...) e insecticidas.
Dicha reacción está catalizada por esterasas, como la
colinesterasa, o amidasas.

                                                                                    
 fase II

Las reacciones de fase II son

reacciones de conjugación en las
que se produce la unión del tóxico
transformado en la Fase I con un
compuesto o ligando endógeno
dando lugar a una nueva sustancia
más hidrosoluble
•ácido glucurónico: interviene el enzima
glucuronil-transferasa.
•mercaptúrica: ocurre en varias etapas:
1- Formación de un conjugado con GSH, a
través de la glutation transferasa
2- Eliminación de GLU
3- Eliminación de la GLY
4- Acetilación de la CYS para dar ácido
mercaptúrico. N-acetil-transferasa
•sulfoconjugación: catalizada por la sulfo-
transferasa. Se originan sulfatos del tóxico.

•aminoácidos: dentro de éstos los más

importantes son la glicina y la glutamina.

•ácido acético: catalizada por la acetil-

transferasa, utilizando la acetil-coenzima A
como coenzima.

•grupos metílicos: catalizada por las

metiltransferasas, utilizando la S-adenosil-
metionina como coenzima.
 Biotransformación

Puede eliminarse sin

alteración.
Sustanc Experimentan
ia transformaciones que facilitan
Tóxica su eliminación.
Experimentan modificaciones
estructurales que aumentan o
disminuyen su cualidad tóxica
Las rutas de Bioactivación son las siguientes:

• El tejido Diana contiene las enzimas para bioactivar el

xenobiótico y es el sitio activo para la especie tóxica. El
ejemplo clásico de esta ruta es la bioactivación del
tetracloruro de carbono vía la deshalogenación por el P-450
del hígado, produciendo el radical libre triclorometilo, el
cual reacciona con proteínas y lípidos del hígado.

• Un tejido no-Diana bioactiva el xenobiótico, el cual tiene sus

efectos en el tejido Diana. Ejemplo: el hexano se transforma
en 2,5-hexanodiona por la acción del P-450 y la alcohol
deshidrogenasa del hígado. Este metabolito produce
ligaduras cruzadas en los neurofilamentos causando daño en
nervios periféricos.

• Un tejido no Diana bioactiva al xenobiótico, el cual

experimenta otra bioactivación en el tejido Diana. Ejemplo,
el benceno es oxidado a fenol por los P-450 del hígado y
este compuesto se transporta hasta la médula ósea donde
se transforma en hidroquinol, un diol que causa daño en la
médula ósea.
 Existen varios mecanismos por medio de los cuales
una substancia puede incrementar la toxicidad de
otra:

• Inducción de Enzimas. Un xenobiótico puede inducir

una enzima que bioactiva a otro xenobiótico. Por
ejemplo el etanol induce la síntesis del Citocromo P-
450 que bioactiva al tetracloruro de carbono. Esta
interacción hace que el tetracloruro de carbono sea
más tóxico cuando se administra junto con alcohol

• Inhibición de enzimas. La inhibición también puede

incrementar la bioactivación. Por ejemplo, una
substancia que bloquee la síntesis de los Citocromos
P-450 hará que el organismo se vuelva más
susceptible a los tóxicos que son destoxificados por
los P-450. Las substancias que inhiben la síntesis de
Citocromo P-450 también pudieran servir de antídoto
si la especie tóxica es producto de la bioactivación del
xenobiótico por el Citocromo P-450
 Eliminación de tóxicos

Filtración glomerular
Via renal
       Secreción tubular activa
Reabsorción tubular pasiva

Tóxicos gaseosos y volátiles

Vía pulmonar       
     

PM (> 500)
Vía biliar        Polaridad
Grupos ionizables

Salivar
Otras vías        Faneras (pelo, uñas), sudor
Mamaria
 Excreción urinaria
• filtración glomerular: la condición esencial que ha de
reunir el tóxico es tener un peso molecular inferior a
60.000 A, ya que el tamaño del poro de la membrana del
glomérulo es, aproximadamente, de 40 A. Las sustancias
unidas irreversiblemente a proteínas no pueden ser
eliminadas a través del glomérulo.

• secreción tubular activa: es un mecanismo de transporte

activo mediado por "transportadores" de elementos
polares, aún en contra de gradiente, desde la sangre a
la orina. Constituyen sistemas especializados para
sustancias ácidas y básicas

• reabsorción tubular pasiva: las sustancias liposolubles

filtradas por el glomérulo, dada la naturaleza lipoide del
epitelio tubular, se reabsorben y pasan de nuevo a la
sangre. Las sustancias ionizadas, que no se reabsorben,
se eliminan por orina. Influye mucho el pH en el cociente
 Eliminación respiratoria
Por vía respiratoria se eliminan tóxicos volátiles,
gases y vapores, siguiendo la ley de Dalton-
Henry. Para ello es necesario que no ocurran
reacciones rápidas de combinación con
constituyentes orgánicos o de degradación que
produzcan metabolitos poco volátiles. De aquí se
deducen dos consecuencias prácticas:

 La posibilidad de analizar el aire espirado para

detectar la impregnación (es lo que hace la
guardia civil de tráfico en los controles de
alcoholemia)

 También se deriva de esto, al menos desde el

punto de vista teórico, de la aplicación de
respiración artificial en el tratamiento de las
intoxicaciones por tóxicos volátiles, aunque en la
 Vía biliar
Algunos tóxicos, una vez transformados
en hígado, pasan a bilis. Se trata sobre
todo de sustancias polares, con un peso
molecular superior a 500 daltons y que
presentan grupos ionizables en su
molécula. Desde la bilis siguen un camino
diferente y se excretan finalmente en las
heces la fracción no reabsorbida.

Posibilidad de ciclo enterohepático (para

las sustancias liposolubles), de manera
que se prolonga la permanencia del tóxico
en el organismo.
 Otras vías de excreción

salivar: se excretan metales (Hg, Pb,..) originando

lesiones derivadas de la eliminación y depósitos de
sulfuros, responsables del ribete gingival (ribete de
Burton del plomo, etc.).

Por medio de los anejos de la piel glándulas sudoríparas,

pelo, uñas. Tiene interés analítico de cara al diagnóstico
de un estado de intoxicación o impregnación, ya que en
estas muestras se puede analizar metales pesados o
drogas de abuso.

láctea: se eliminan gran cantidad de sustancias. La leche

es rica en grasas (de ahí que se eliminen compuestos
cuyo coeficiente lipo/hidrosolubilidad sea alto, como por
ej. los insecticidas organoclorados), contiene calcio
(favorece la eliminación de metales ligados a él), y su pH
es ligeramente ácido (se favorece la eliminación de