EPİGENETİK VE EPİGENOM

"Epigenetics is an emerging frontier of science that involves the study of changes in

the regulation of gene activity and expression that are not dependent on gene
sequence."

_National Institutes of Health Roadmap

Hastalıklar ve kötü alışkanlıklar babadan
oğula geçebiliyor
Hürriyet 3 Mart, 2006

Bir babanın işlediği günahlar, doğrudan sonraki nesillere de geçiyor. Bir

erkeğin genç yaşlarındaki beslenme ve sigara alışkanlıkları, o kişinin oğlunun
ve hatta torununun bile sağlığını etkileyebiliyor.

Yeni yapılan bir araştırmaya göre kalıtıma bağlı bu etkiler, "epigenetik" de

denilen, DNA üzerindeki önemli kimyasal değişikliklere bağlıdır. Bu
değişikliklerin halk sağlığı üzerindeki etkisi de çok büyük olabilir. Örneğin
bugünkü gençlerin davranışları, ileriki yılların sorunlarını oluşturabilir.

University College London’da genetik uzmanı olan Marcus Pembrey ve ekibi,

erkek tarafından sağlığa bağlı etkilerin bir sonraki nesile aktarıldığını iki
şekilde kanıtladıklarını belirtiyor. Bunlardan ilki, İngiltere’de 1990’larda bebek
sahibi aileler arasında yapılan Avon araştırmasıdır.

Araştırmaya katılan babaların 5 binden fazlası, ya o sırada ya da geçmişte

sigara tiryakisiydi. Bu erkeklerin de 166’sı, sigaraya 11 yaşından önce, yani
vücudun özellikle çevreye bağlı strese açık olduğu bir dönemde başlamıştı.
Editorial:  
 

It Is Time for a Human Epigenome Project

Frank J. Rauscher, III
Cancer Res 2005 65: 11229. [Full Text] [PDF]  

A Blueprint for a Human Epigenome Project: The AACR

Human Epigenome Workshop
Peter A. Jones and Robert Martienssen
Cancer Res 2005 65: 11241-11246. [Abstract] [Full Text] [PDF]  
Human Epigenome project launched
15 February 2010

By Charlie McDermott
Appeared in BioNews 545
The sequel to the Human Genome Project, the International Human Epigenome
Consortium (IHEC), has arrived and may hold the key to treating intractable
diseases such as cancer and obesity. Recent studies mapping epigenetics -
chemical modifications of DNA that affect gene expression - have shown how
important understanding the epigenome is for health and disease.
IHEC was launched in Paris last week, and has ambitious plans to map 1,000
reference epigenomes within a decade. This will allow researchers to compare
their findings with a robust and trustworthy template. According to Peter
Jones, University of Southern California, US, speaking for IHEC in Paris, the
project was also spurred on by a growing number of publications on epigenetics,
which he says is why researchers need to agree now on how to standardise data.
                                                                 

Cover art: Chromatin Iznik chini by Tayfun

Özçelik
 Epigenetics is a new peer-reviewed
journal available in print and online.
This multidisciplinary journal
publishes original research articles
and reviews covering the latest
aspects of epigenetic mechanisms and
their regulation of diverse biological
processes.
The goal is to foster communication
and rapid exchange of information
through timely publication of
important results using traditional as
well as electronic formats.

We are proud to announce that as of August 2006 the DNA Methylation Society has
changed its name to the Epigenetics Society. We hope that the partnership with Landes
Bioscience and the new Epigenetics Society will be a successful one.
Department of Epigenetics, Division of
Medical Genomics, Medical Research Institute Department of
Molecular
Laboratory of Plant Epigenetics Epigenetics

Kralovopolska 135 Head: Ale¹ Kovaøík

61265 Brno
Scientific interests:
Česká republika
Epigenetic regulation of plant
Department of Molecular transgene
expression
Epigenetics, Institute of
Biophysics, AS CR Genetics of allopolyploid nucleus

Evolution of satellite repeats

A new ambitious EC-funded research
initiative on Epigenetics advancing towards
systems biology
• DNA histonlar ve diğer
proteinlerle kromatini oluşturur.
• Kromatin dinamik materyaldir ve
epigenetik bilgi taşır.
• Bir organizmaki her hücre ayni
genetik bilgiyi taşır fakat farklı
yönde gelişimler gösterir.
 Epigenetik

Epigenetik –DNA dizi değişimlerinin

(mutasyon) dışındaki faktörlerle oluşan,
gen anlatımındaki tüm değişikliklere
verilen genel bir tanımlamadır.
Epigenetik değişiklikler kalıtsaldır fakat
potansiyel olarak geri dönüşebilir.
 Epigenetik

Sonuç olarak:
-Bir bireydeki tüm hücreler ayni genetik
bilgiyi taşımalarına karşın farklı fenotipik
yapıdadırlar. = Epigenetik değişimler
farklı gen setlerinin anlatımı ile
kazanılırlar.
= Epigenetik değişimler bir sonraki
generasyonlara aktarılırlar. Bu durum
DNA da kalıtsal bir mutasyon olmaksızın
gerçekleşir.
• Epigenetik değişimlerde kimyasal
etiketler DNA nukeotidleri/histonlarda
yer alırlar.
DNA metilasyonu, asetilasyon,
fosforilasyon vb.
 Bu etiketler nereden
gelirler:
• İç Çevre • Dış Çevre:
– hormonlar – sıcaklık
– metabolizma – diet
– cinsiyet – ilaçlar
– yaşlanma – Kimyasallar
(çevre kirliliği)
– Işığa maruz
kalma vb.
Epigenetik: Ayni genom, farklı
fenotip, farklı gen anlatım profili
 Epigenetik, şu soruları cevaplamaya çalışmaktadır:

• Fenotipi belirleyen nedir?

• Çok hücreli bir organizmada; örneğin bir

karaciğer hücresi olan hepatosit ile bir kas
hücresi olan miyosit tamamen aynı genotipi
paylaşırlarken, nasıl olur da, apayrı – yine
de stabil – gen ekspresyon profillerine ve
de farklı ve bağımsız hücre fonksiyonlarına
sahip olabilmektedirler?
• Fibroblastlar veya lenfositler gibi
farklılaşmamış hücreler, nasıl hücre
bölünmesi yoluyla fenotiplerini stabil bir
şekilde korumaktadırlar?

• Nasıl, bir farklılaşmamış kök hücre, bazen

bölündüğünde iki yeni kök hücre verirken,
bazen de bir kök hücre ve de bir
farklılaşmış hücre verebilmektedir?
• Memelilerin, bizim de dahil olduğumuz
Eutheria infraclassis’ine ait dişi
bireylerinin her hücresinde; ayni
nükleoplazma içinde bulunan ve de
neredeyse özdeş DNA dizinlerine sahip iki
X kromozomundan biri inaktive
edilmektedir. İki X kromozomundan
hangisinin inaktive edileceği nasıl
belirlenmektedir ve de inaktivasyon hangi
yolla/yollarla gerçekleşmektedir?
• Tamamen aynı genotipe sahip monozigotik
ikizlerin, nasıl olur da hastalıklara genetik
yatkınlıkları farklı olur?

• Çevremiz ve de yaşam tarzımız bizi (gen

ekspresyonumuzu dolayısıyla bizi) ne kadar, nasıl
etkiler?

• Bu etkiler bizden sonraki generasyonlara

da aktarılır mı?
Epigenetik:
•DNA modifikasyonları (sitozin metillenmeleri vb.)
•Histon kromatin modifikasyonları
•Kromatin yapısına bağlanan çoklu protein
kompleksleri
•Genomik “imprinting”
•Paramutasyon
•RNA interferens ve mikro RNA’lar
•RNA aracılığı ile DNA metilasyonu
•Transgen sessizleşmesi
•Viruslerle gen sessizleşmesi
 Epigenetik Mekanizmalar

Doğrudan Dolaylı yoldan etkiyenler

etkileyenler = Posttranskripsyonel
mekanizmalar (mRNA
DNA Kromatin sessizleştirmesi)
Modifikasyonları Modifikasyonları
1. DNA Kovalent Modifikasyonlar Nonkovalent
Metilasyonu (Histon Modifikasyonları) Modifikasyonlar
2. Nonkovalent DNA 1. Asetilasyon 1. Histon takasları
Modifikasyonları 2. Histon katımları
2. Metilasyon 3. Kromatin tadilatı
3. Transkripsiyon 4. Nonkoding RNA ile
faktörleri ile feed- 3. Fosforilasyon etkileşim
forward 5. Diğer ajanlarla
otoregülasyon 4. Übikitinasyon etkileşimler
5. Sümoylasyon 6. Uzun-mesafe
kromozom etkileşimleri
 Epigenetik: DNA metilasyonları

-Metilasyon bir DNA

modifikasyonudur ve
DNA işlevini değiştirir.
-5mCler DNA’da
rastgele bir dağılım
gösterirler.
DNA yı oluşturan
nukleotidler DNA
 5’ methyl sitosin
mutasyonları tayin edilemez
ve tamir edilemezler.
• DNA metilasyonu en iyi karakterize kimyasal
modifikasyondur. Memelilerde, neredeyse tüm DNA
metilasyonları CpG dinükleotidlerinin sitozin rezidülerinde
gerçekleşir. Genomun yüksek yoğunluktaki CpG bölgelerine
CpG adacıkları denir, ve de bu adacıkların DNA
metilasyonu, transkripsyonu baskılama yoluyla gen
sessizleştirmesine neden olur.
metillenmiş
CpG adası

“relaxed” chromatin
Kapalı kromatin yapısıstructure
of a nonimprinted gene
Metilasyon gametogenezde silinir ve
embiryogenezde oluşur.
.
 DNA demetilasyonu erken embiryo dönemi
3s 6s 8s Aphidikolin İlk met.

P P P

M M M

P
M

22s 2 hücre 45s 4 hücre

Mayer, W., Niveleau, A., Walter, J ., Fundele, R. & Haaf, T. (2000) Nature
403, 501-2
 DNA metilasyon paterninin
kurulması
• Metilasyon patterni genomlarda her yeni generasyonda
yeniden düzenlenir. Sense (anlamlı) metilasyon epigenetik
bir olaydır.

• Tüm metilasyon erken embiryogenezde oluşur ve yeniden

düzenlenir.
Epigenetik değişimler birçok Mendel Kurallarına
uygun olmayan kalıtım biçimini açıklar.
2003 American Society for
Microbiology

SAME GENOME,
DIFFERENT
EPIGENOME:
Variability in CpG
methylation at the
agouti locus
causes differences
in coat color
among genetically
identical mice.
Maternal nutrition
affects the
phenotype of
offspring by
influencing the
degree of CpG
methylation at the
agouti locus.
(Reprinted with
permission, Molec
Cell Biol, Aug
2003)
DNA Metilasyonu
Nonagouti olarak da
bilinen, fare agouti
lokusu, cilt rengini
etkilemektedir.
En iyi çalışılmış DNA
metilasyon sistemidir.

38/62
 DNA metilasyon özellikleri
• Transkripsiyonal “silencing”
• Genomu transposizyondan koruma
• Genomik imprinting
• X inaktivasyonu
• Doku spesifik gen anlatımı
 Histon kromatin modifikasyonları

• Protein ekspresyonu DNA tarafından

kromatinin çeşitli modifikasyonları ile
etkilenir:N-histon terminalinde-
asetilasyon, metilasyon, fosforilasyon ,
ubiquitilasyon ve Sümoylasyon gibi.
Epigenetik kromatin regulasyonu
A. DNA düzeyinde
1. sitozin metilasyonu
B. Histon modifikasyonu - histon kodunda
1. Histon asetilasyonu
2. Histon metilasyonu
3. Histon fosforilasyonu
4. Histon ubiquitilasyonu
 Histon asetilasyonu

• Asetillenmiş histonlar kromatini

açarlar ve transkripsiyon oluşur.
Histonlar HAT (histon asetilaz) ile
asetillenirler.
 Histon de-asetilasyonu

• Deasetillenmiş histonlar sıkıca

paketlenirler ve transkripsiyon
faktörlerine kapalıdır.
• Histonlar HDAC (histon de-asetilaz) ile
etkilenirler.
 HAT: Histon AseTilaz, HDAT: Histon DeAseTilaz

Histon Asetilasyonu
Hipoasetilasyon:N
ükleozomlar arası
güçlü bağlantılar

Histone
deacetylase

Asetilasyonun 2 fonksiyonu
vardır:
1. Pozitif yüklü lizin rezidülerini
nötralize eder.
Hiperasetilasyon (sarı):
2. Histon uçları ile yapısal
Nükleozomlar arası zayıf bağlantılar:
proteinler arasındaki
Histon uçları DNA’yı sınırlamaz ve transkripsiyon
bağlantıları destabilize eder.
faktörleri DNA’ya bağlanabilir.
 Histon fosforilasyonu (H3)

1. Histonlar mitoz sırasında

fosforillenirler.
2. Histonlar signal iletişiminde de
fosforilasyon gösterirler.
 Genomik “imprinting”
Bazı genler sadece maternal
genomda ve bazıları ise
sadece paternal genomda gen
anlatımı yaparlar.
Genomic Imprinting: "Parent
specific expression or
repression of genes or
chromosomes in offspring.
(On-line Medical Dictionary)"
 Genomik “imprinting”

İnsanda yaklaşık 40 kadar gen

imprinttir. - Örneğin : igf2, h19,
igf2r ve Angelman ve Prader
Willi genleri. syndromes
 İnsanda Mendel Kalıtımı

Hangi ebeveynden gelirse gelsin

kalıtım eşdeğerdir.
İnsan genomunda
imprint
gösteren bölgeler

Maternal homolog-sol
Paternal homolog-sağ
imprinting

paternal
allelin
ekspresyonu
imprint genler metillenmiştir ve
kromatin yapısı değişmiştir

CpG adası

imprint olmayan gende

kromatin gevşek yapıdadır.
 promotör metilasyonu önemlidir.
Metil CpG bağlayan proteinler

imprinted
imprint Promotör
bölge
ekspresyon
 Neden imprint?

Çoğu imprint genler fetal büyüme ile ilişkili:

paternal ekspresyon fetal büyümeyi arttırır.
maternal ekspresyon fetal büyümeyi azaltır.

Teori:
Paternal ekspresyon Maternal ekspresyon
Dişinin çoğalma
Fitnessi arttırır.
gücünü arttırır.
 İmprinting ve insan hastalıkları
15.Kromozom

Angelman sendromu Prader-Wili sendromu

Prader-Wili sendromu (PWS)
•1/15,000
• Değişik anomaliler
• Orta düzeyde mental
gerilik (maternal imprint ve
paternal ekspresyon PWS).
 Angelman syndrome (AS)

İleri düzeyde mental gerilik

•Çeşitli anomallikler
•1/15,000
•(paternal imprint ve
•maternal ekspresyon
•AS (ubiquitin ligase gene)
 İmprint genler 15q

maternal imprint ve paternal ekspresyon PWS

IC

paternal imprint ve maternal ekspresyon AS

(ubiquitin ligase gene)
UBE mutations on maternal 15 ->angelman syndrome
  Polycomb/Trithorax Sistemleri

• Polycomb ve Trithorax adlı protein grupları, evrim süresince

korunmuş, çok önemli epigenetik efektörlerdir.
• Hem Polycomb hem de Trithorax protein grupları, kromatini
yeniden şekillendirerek; DNA’nın gen transkripsiyonu için
ihtiyaç duyduğu faktörlere ulaşabilirliğini değiştirirler.
• Bu şekilde, Polycomb protein grubu, kromatin düzeyinden
işleyerek genleri sessizleştirirken, Trithorax grubu da söz
konusu genleri aktifleştirirler.
• Bu gruplar hem Drosophila’da hem de insanda çalışılmıştır ve
de gelişim açısından önemli genleri kontrol ettikleri; ayrıca
bu gen ekspresyon kalıplarını, stabil bir şekilde
“ezberledikleri” görülmüştür.
 Epigenetik kalıtım
– Tek gen
• paternal veya maternal-anlatım =
“Imprinting”
• Bir veya diğer allel bir hücrede
anlatım yapar fakat asla ikisi
birden yapmaz, = “random”/mozaik
monoallelik anlatım
– Tüm kromozom: X-inaktivasyonu
(mozaik)
X-inaktivasyonu

XX
A: 46, XY D: 48, XXXX
B: 46, XX E: 49 XXXXX
C: 47, XXX
 Imprinting ve X-inaktivasyonu

Kodlama yapmayan uzun

RNA (Xist) ekspresyonu
X-inaktivasyon bölgesinde
(X-inactive specific
transcript).
Paramutasyon –

Bir allelin ekspresyonunun diğer

allele ilgili olarak değişmesi.
Bir paramutabl allel paramutagenik
allele ilişkiden sonra paramutant allel
olur.

Paramutant allel sonraki

generasyonlarda genelde stabildir.
 Mısırda paramutasyon

lokus Para- Para- Reversible Paramutant DNA

mutable mutagenik allel metilasyon
allel allel paramutagenik u

r R-r R-sc evet evet evet

b B-I B’ hayır hayır hayır

pl pl-Rh pl’-mah evet evet hayır

 Ribo-gnome
• 1969 Britten ve Davidson (RNA; ökaryotlarda
hangi genler çalışacak hangileri çalışmayacak
karar verir).
• miRNA, siRNA, rasiRNA (oluşumu farklı işlevleri
ayni)
• Sadece mi RNA’lar insan genlerinin 1/3 ünü
düzenler.
• Bu RNA lar olmaksızın kök hücreler kaybolur,
beyin- kaslar gelişemez, çiçekler şekil alamaz,
işlevsel sentromerler oluşamaz,......
 Küçük RNAların oluşumu
• Özel endonukleaz (Dicer) çift iplikli RNA için
• dsRNA ve siRNA bağlanan protein (Argounate)
• dsRNA, siRNA (21-25 nukleotid)ya dönüşebilir.
• 1990 da Petunia’da ko-supresyon ve 20.yüzyılın
sonunda RNA “silencing” RNAi gösterilmiştir.
• miRNA 70 nukleotidlik “hairpin”yapılardan oluşur.
• 2005 te 1650 miRNA geni bulunmuştur. 227si insan,
21i insan virüsleri kökenlidir ve 1648 tanesi 21.
yüzyılda bulunmuştur.
Ribo-gnome: The Big World of Small RNAs
Phillip D. Zamore and Benjamin Haley
 RNAi ile Gen sessizleştirilmesi
~22nt RNAs

dsRNA
işlem

~22nt
siRNAs
tanıma

dağılı
m
amplifikas
hedef
yon
mRNA
kopyalama
yıkım +
işlem
sekonder
siRNAs
 siRNA’lar
• siRNA; yabancı DNA, transpozonlar ve tekrarlanan dizileri
sessizleştirir.
• Bitkilerde siRNA’lar, dsRNA’nın Dicer-benzeri proteinler
tarafından 24 nt’lik uzunlukta kesilmesi ile oluşur.
• siRNA’lar AGO proteinleri ile birleşerek susturucu kompleksleri
meydana getirir.
• Susturucu kompleksler RNA hedefleri üzerinde post-
transkripsiyonel olarak çalışır: onları keser veya translasyona
müdahale eder.
• Bu kompleksler kromatin üzerinde de DNA metilasyonu veya
histon modifikasyonları ile sessizleşme sağlar.
 microRNA’lar – miRNA’lar
• miRNA’ların siRNA’lardan oluştuğu düşünülmektedir ve benzer
şekilde üretilip işlem görür.
• Bitkilerde oldukça korunmuş az sayıda miRNA ve korunmamış çok
sayıda miRNA vardır.
• miRNA’lar, spesifik MIR genleri tarafından kodlanır ancak “trans-
acting” düzenleyici proteinler oldukları için başka genlerle çalışır.
• miRNA’lar bitkilerde gelişimsel ve fizyolojik olayları düzenler.
 Bazı korunmuş miRNA’ların hedefleri

miRNA gen ailesi Hedef gen ailesi İşlev

156 SPL transkripsiyon Gelişimsel zamanlama
faktörleri
160 ARF transkripsiyon Oksin cevabı, gelişim
faktörleri

165 HD-ZIPIII transkripsiyon Gelişim, polarite

faktörleri
172 AP2 transkripsiyon Gelişimsel zamanlama,
faktörleri çiçeksel organ tayini
390 ARF transkripsiyon Oksin cevabı, gelişim
faktörleri üzerinde çalışan
TAS3 (tasiRNA)
395 Sülfat taşıyıcı Sülfat alımı
399 Protein ubikitinasyonu Fosfat alımı
Adapted from Willmann, M.R., and Poethig, R.S. (2007) Conservation and evolution of miRNA regulatory programs
in plant development. Curr. Opin. Plant Biol. 10: 503–511..
Small RNA’lar genomun düzenlenme ve
savunmasına katkı sağlar ve baz çifti
eşleşmesi ile sessizleşme özgünlüğünü
düzenler.

siRNA hedefleri; çok tekrarlara sahip

heterokromatin, transpozonlar, virüsler veya
diğer patojenleri kapsar.

miRNA ve siRNA hedefleri;gelişimsel

zamanlama veya motifi etkileyen düzenleyici
genler, besin dengesi ve stres cevabını
içerir.
Epigenetik, gelişme ve nuklear klonlama (Reik
et al. 2001. Science 293: 1089
Rideout et al. 2001. Science 293:1093)

Donor hücre
nukleusu Blastosit Yenidoğan Erişkin

ES Hücreler 10-20 % 5-21 % blastosit 15 % blastosit

Fibroblast 58% 0.5 – 1 % 0.5 % of

blastosit blastosit

Verici kromatin oosit içinde yeniden modellenir.

Extensive Changes in the Human Epigenome During Development
CMMT NEWS RELEASE
May 6th, 2011
In close partnership with the laboratory of Dr. Wendy Robinson at the Child & Family Research Institute,
Dr. Michael Kobor’s team from the Centre for Molecular Medicine and Therapeutics reports unexpected
plasticity in the human epigenome in an article published in the journal Epigenetics and
Chromatin.
The human body contains more than 200 different cell types that form distinct tissues such as brain,
kidney, and skin. Despite looking very different and performing very different functions, all these cells
contain roughly the same 25,000 genes. However, the pattern and extent by which these genes are active
differs from cell type to cell type, with these signatures being controlled by persistent epigenetic
mechanisms. The latter refers to regulation of the genome that does not involve sequence changes to the
DNA but rather chemical modifications of the material that packages the almost 2m of cellular DNA into
the tiny cell nucleus.
In the present study, Dr. Kobor’s laboratory measured DNA methylation, one key epigenetic mark, in
various tissues from fetuses, including those with chromosomal trisomy 18 and trisomy 21. While the
presence of an extra chromosome only resulted in minor changes in the DNA methylation pattern, these
differed significantly between the tissues. Even more dramatic were the changes when the team compared
the fetal tissue DNA methylation pattern to stem cells or corresponding adult tissues. Co-author and lead
team member from the Kobor laboratory, Sarah Neumann, says: "This work provides us with snapshots of
DNA methylation as it changes from the time that you comprise a few cells to when you're a full grown
adult - our DNA code doesn't do that”. According to Dr. Kobor, this now puts his team in an ideal position
to decipher the influences that lead to these age-dependent changes, and how these might be mis-
regulated in diseases.
primordial germ hücreler  Parent--origin imprint silinir
 mitoz
spermatogonia / oogonia
 mitoz
Primer spermatosit / oosit
 mayoz
sperm / yumurta  Parent--origin imprint kurulur
 fertilizasyon
zigot  Aşırı de-metilasyon (Parent-origin
 mitoz imprint kalkar)
erken embiryo  DNA re-metilasyon başlar
 mitoz
 
germ hüc. stem hüc.  Kromatin plastisitesi
 mitoz
erişkin somatik hücreler
 Kromatin sınırlanır
Kanser epigenetiği

Feinberg and Vogelstein (1983): DNA metilasyon

kaybı

Feinberg and Tycko, 2004

Alternative CpG
Metilasyon
modelleri
Kanser
Differences in DNA methylation patterns between normal cells and
cancer cells. A typical CpG island near the transcription start site of a
sample gene is constituted by a CpG-rich region that in normal cells is
mostly unmethylated (    ), while the downstream areas within the body
of the gene and more 3′ contain a low frequency of CpG dinucleotides.
Those downstream CpGs are predominantly methylated (•). This DNA
methylation pattern allows the gene to be actively transcribed
(arrow = transcriptional start site). In a cancer cell the promoter-
associated CpG island is often hypermethylated and transcriptionally
silenced (arrow with X), whereas the downstream CpG sites are
hypomethylated. Numbered boxes represent exons 1, 2 and 3. Each
lollipop indicates a CpG dinucleotide; open circles represent
unmethylated cytosines, closed circles represent methylated cytosines.
HAT, histone acetyltransferases; A, transcriptional activators; TF,
transcription factors; DNMT, DNA methyltransferases; MBP,
methylcytosine-binding proteins; HDAC, histone deacetylases; R,
transcriptional repressors.
BRCA1 & BRCA2 sporadik
meme kanserinde rol oynar.
Promotör hipermetilasyonu BRCA1
inaktivasyonunda önemli rol oynar. Kapalı
kromatin yapısı oluşumuna yol açar.
• Kanserleşmede çok sayıda ilişkili epigenetik mekanizmalar rol oynar.• Gen aktivasyonu
• • Hipometilasyon ve imprint kaybı
• • Histon hiperasetilasyonu
• • Histon H3K4 hipermetilasyonu
• • Non-coding RNA alterasyonları
• • Gen inaktivasyonu
• Kusurlu DNA metilasyonu ( promoter CpG adalarında)(bir çok tumör supressör gende)
• • Metil-bağlayan proteinler
• • Histon deasetilasyonu
• • Histon H3K9 hipermetilasyonu
• • Histon H3K27 hipermetilasyonu
• • Non-coding RNA alterarasyonları
• • KANSERDE EPİGENETİK KUSURLAR GENETİK KUSURLARDAN FAZLADIR:
Seminar: Mining the Cancer epigenome: why is
it important?

24 May 2011
Presenter: Professor Susan Clark, Senior Principal Research Fellow, Group Leader,
Epigenetic Research Laboratory, Garvan Cancer program, The Garvan Institute of Medical
Research
Lamarck
Jean Baptiste Pierre Antoine deMonet,
Chevalier de Lamarck (1744-1829)
Annual Reviews
Human Epigenome Project (HEP) - Data
The Human Epigenome Consortium is a public/private collaboration that aims
to identify and catalogue Methylation Variable Positions (MVPs) in the human
genome. As a prelude to the full-scale Human Epigenome Project (HEP), we
have recently completed a pilot study of the methylation patterns within the
Major Histocompatibility Complex (MHC) - a region of chromosome 6 that is
associated with more diseases than any other region in the human genome.
We have identified MVPs in the vicinity of the promoter and other relevant
regions of approximately 150 loci within the MHC in tissues from a range of
individuals. This will provide an unprecedented insight into the complex
relationship between genetics and epigenetics that underlies both normal
cellular homeostasis and disease states, in particular autoimmune diseases.
For the pilot project, we developed an integrated genomics-based technology
For Instructions
platform. The pipelineclick
involves the automated bisulphite treatment of DNA from
here

minute tissue biopsies, gene-specific bisulphite PCR and large-scale

sequencing of PCR amplicons. Analysis and quantification of methylation
patterns is achieved by mass spectrometric and microarray assays.
Pombe Genome Browser

Welcome to the Schizosaccharomyces pombe Epigenome Home Page.

This page is a gateway that provides access to comprehensive analysis
of the epigenetic profile of the S. pombe genome. It makes use of the
UCSC genome browser to integrate disparate genomic data sets,
generated by Shiv Grewal's laboratory, under one common interface.
At the moment, this site contains information related to distributions of
histone modifications such as methylation of histone H3 at lysine 4
and lysine 9, heterochromatin and RNAi components, and siRNAs
described in Cam et al. Nature Genetics 37, 809 - 819 (2005). As more
data sets become available, they will be added and integrated with
existing data sets
 Epigenom çalışmalarında; genomda
metilasyon profili gösteren bölgelerin
tanımlanması için kullanılan yöntemler:
• DNA metilasyon • DNA bisülfit uygulaması
haritalamaları
• Restriksiyon enzim
teknikleri
• Mikroarray
• ChIP
• Histon modifikasyon
haritalamaları • ChIP
• Kromatin yapısının • Kromatin fraksiyonlaması
fiziksel incelemeleri
 Epigenetik Mekanizmaların
Kalıtımı
• Hücreye kimliğini kazandıran, yani
fenotipini ortaya çıkartan epigenetik
mekanizmaların, mitoz sırasında bir
sonraki hücre soyuna nasıl aktarıldığı,
maalesef halen bir merak konusudur.
• Aynı şekilde, bu bilginin,
organizmalarda, sonraki
generasyonlara nasıl aktarıldığı da pek
anlaşılamamıştır.
Epigenetik Mekanizmaların Kalıtımı
• Ancak, bu epigenetik işaretlerin ya da bu epigenetik
regülasyonun dölden döle aktarıldığına dair sayısız
kanıt mevcuttur.
• Erişkin Drosophila’ların oluşumundan sorumlu
embriyonik hücreler, ortamlarından
çıkarıldıklarında, bölünmeye devam ederler.
• Gelişmekte olan embriyoya geri konduklarında da,
bacak veya kanat gibi, ilişkili oldukları yapıyı
oluşturmaktadırlar.
• Hücreler kendi kimliklerini hatırlamakla
yetinmiyorlar, bu bilgiyi hücre bölünmesinde diğer
hücrelere de aktarıyorlar.
Epigenetik Mekanizmaların Kalıtımı
• Geniş çaplı bir araştırma, annenin davranışlarının,
bebeğin DNA’sını etkileyebildiğini gösteriyor.
• Bu etkinin potansiyel mekanizması; anne sütü ile
beslenen farelerin, glükokortikoid reseptör
kodlayan geninin DNA metilasyonundaki değişimi ile
açıklanmaktadır.
• Embriyonik farelerin, antiandrojenik bir bileşik olan
vinklozin’e maruz kalmaları; spermatogenesisin
azalmasına neden olmuştur.
• Ve de, bu fizyolojik etki, sonraki bir çok
generasyonda da gözlenmiştir.
Epigenetik Mekanizmaların Kalıtımı
Bitkilerle yapılan bir çalışma, aşağıdaki sonuçları
ortaya koymuştur:
• Strese maruz kalan bitkiler, gen ekspresyonlarını
değiştirerek, değişen ortama adaptasyon
sağlamışlardır. Bunun için gerekirse genomlarını
destabilize bile etmişlerdir. Böylelikle yeni bir
fenotip ortaya çıkarmışlardır.
• Yeni fenotipe sahip bitkiler, stres ortamından
uzaklaştırılmalarına rağmen, dört generasyon
boyunca bu adaptasyonu korumuşlardır. (yani stresten
ortaya çıkan adaptif fenotipik değişiklikler 4 sonraki nesile kadar
aktarılmıştır.)
• Strese maruz kalmanın hafızası mevcuttur ve de bu
hafıza dölden döle aktarılabilmektedir.
Epigenomik:Kromatin modifikasyonlarının
ve transkripsiyon faktörleri ile genom
ilişkilerinin araştırılması.

“Epigenomics: Large scale analysis of

chromatin modifications and transcription
factors/genome interactions”
Ökaryotlarda gen anlatım düzenlenmesi:

-mRNA transkripsiyon

-kromatin yeniden modellenmesi (epigenetik)

-aktivatörler, repressörler, transkripsiyon

faktörleri, vb..

-mRNA işlenmesi

-mRNA transport

-mRNA yıkım

-RNA interferans (sessizleşme)

-translasyonal kontrol proteinlerin sentezi

-posttranslasyonal kontrol: protein yıkımı, vb.

 Genetik alanında yapacağınız
çalışmalara “Epigenom” çalışmalarının
da eklenmesi temel genetik kavramlarla
açıklayamadığınız pek çok olayın daha iyi
açıklanmasına katkılar sağlayacaktır.