FARMACOQUÍMICA APLICADA

A LA FARMACIA CLINICA

Q.F. MAYER GANOZA YUPANQUI

FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA
UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO
RELACIÓN ESTRUCTURA-
ACTIVIDAD ENTRE LOS
FÁRMACOS IECAs
SISTEMA RENINA – ANGIOTENSINA – ALDOSTERONA
 Hidrólisis

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Proteína
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Angitensinógeno
(-globulina)
Renina

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Angiotensina I
Hidrólisis
ECA (carboxipeptidildipéptido hidrolasa)

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
1 2 3 4 5 6 7 8
Angiotensina II
Hidrólisis (péptido activo)

Aminopeptidasa

Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
2 3 4 5 6 7 8
Angiotensina III
 Teprótido
• Inhibidor selectivo de la ECA

N Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro

HO C

O
• Aunque la presencia de cuatro restos de prolina y uno
de ácido piroglutámico (5-oxoprolina), proporciona al
péptido una cierta resistencia frente a la hidrólisis, el
teprótido no es lo suficiente resistente como para poder
ser administrado por vía oral.
• Estudios preliminares demostraron que los análogos del
teprótido que incorporaban el fragmento terminal Ala-
Pro, en vez de Pro-Pro, resultaban más eficaces como
inhibidores.
• Si bien estos análogos no resultaron más resistentes
frente a la hidrólisis que la molécula original, sirvieron de
base para el diseño racional de los inhibidores de la
ECA con utilidad terapéutica.
• La analogía entre la ECA y ciertas
metaloproteasas como las
carboxipeptidasas, llevó a plantear una
hipótesis orientada hacia el diseño
racional de inhibidores selectivos de este
tipo de enzimas.
• Así, se conocía el modelo del centro
activo de las carboxipeptidasas, en el que
desempeñan un papel importante los
siguientes elementos:
a)Un centro con carga positiva, responsable
de la formación de un enlace iónico con el
resto aniónico del ácido carboxílico del
sustrato.
b)Un centro electrófilo, constituido por un
átomo de Zn2 que actúa comoun ácido de
Lewis activando el grupo carbonilo del
enlace peptídico a hidrolizar.
Modelo propuesto para la interacción del sustrato
con el centro activo de la Carboxipeptidasa A

2+
Zn

O
H
HN O
N
H
R O

Hidrólisis
• A partir de análogos del teprótido y del
conocimiento de que la ECA hidroliza el
segundo enlace peptídico a partir del resto
de carboxilato terminal, se postuló el
modelo de centro activo de la ECA.
Modelo propuesto para la interacción de un
sustrato con el centro activo

Zn2+

2
O R
H
HN N
H
N
H
3
O
O R O
O
Hidrólisis
 Mecanismo de la catálisis de la ECA

Zn2+ Zn2+
H

O O O O
H

Glu-CO2 R3 2
NHR 2 HO R3
HO NHR
3
R
• En base a este modelo, el cambio del enlace
amida hidrolizable por un enlace carbono-
carbono, condujo a una serie de N-
succinilprolinas que mostraron cierta actividad
como inhibidores competitivos de la ECA.
• Estos compuestos pueden interaccionar con las
zonas complementarias del centro activo
postulado para el ECA, siendo destacable la
interacción entre el átomo de Zn2+ y el resto de
carboxilato terminal.
• La diastereoselectividad en la inhibición
enzimática puede correlacionarse con la
configuración del centro estereogénico presente
en la cadena de succinilo.
 N-succinilcolinas

Zn2+

O R2
H
N
H
O
O
O
O
No hay Hidrólisis
 OH CH3
H
N
H
O
OH
O
H
IC50 : 22 uM O CH3
HS N
H

OH
O
OH
IC50 : 1480 uM O

N
H
O
OH
O
IC50 : 330 uM O CH3
H
HS N
H

OH
O
OH H
IC50 : 0,023 uM O
CH3
N
H
O
OH
O
IC50 : 1500 uM O
Interacción del Captopril con el sitio activo de la ECA

Zn2+

H3C
H
S N
H

O
O
O
No hay Hidrólisis
 CH3 OH

O CH3
O O NH
CH3 N
N

O H H
NH
O
O HO HO O
H H

NH2

O
HS CH3 O
HO O
O

HO
OH
NH N
H N
H H O
 IECA FARMACODINAMIA
Inhibidor competitivo
“Captopril” específico de la Enzima
Convertidora de
Angiotensina I (ECA).
Responsable de la
conversión de angiotensina I
en angiotensina II (Potente
vasoconstrictor). Reduce así
los niveles de Aldosterona y
la Actividad de la renina
Plasmática.
FARMACOCINÉTICA
Absorción : Rápida 60-75%
Biodisponibilidad : 50 - 75%. Los
alimentos disminuyen de 25 - 30% la
biodisponiblidad.
t1/2 : 2 h
U.P.P. : 25 - 50%
Metabolismo: Hígado
Excreción : renal 95%
40 - 50% (Inalterado)
45 - 55% (dimero disulfuro de captopril y
disulfuro de captopril-cisteína)
Duración Acción : 6 - 12 h
 FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES
PRESEN
FÁRMACO
TACIÓN BIODISP. T1/2 UPP Vd Tmáx MET. EXC.

H Alcohol, diuréticos
R
Dímero ↑efecto, AINE↓
Tab. 95%
Captopril 25 mg.
50-75% 2h 25-50% 0,01 1h disulfuro.
Inalterado
Conjugación
y metabolitos
con cisteína
R Alcohol, diuréticos
Tab. 1,3 h <50 1h H 99% ↑efecto, AINE↓
Enalapril 10 mg.
60%
(11 h)
60%
(3-4h) Hidrólisis Intacto
Enalaprilato
30% 12 h 3-10% 3 7h No R Antihiperten-sivos,
Intacto Diuré-ticos
Tab.
Lisinopril 10 mg.
↑efecto, Litio (se
↓su exreción),
AINE↓efecto
 TERMILOGÍA

• Para los profármacos se utiliza la

terminación PRIL y para los productos
activos después del metabolismo la
terminación PRILAT.
 CH3

O O
CH3 N
NH O
H H O HO
 ISOFLAVONA

HO O

OH O
OH
GENISTEÍNA
17ESTRADIOL
GENISTEÍNA VS 17--ESTRADIOL

HO O

OH O
OH
HO O

OH O
OH
MUCHAS GRACIAS
POR SU ATENCIÓN