Tehnološko-metalurški fakultet

Master studije
Seminarski rad iz Standarda u Farmaceutskoj industriji

Standardi u farmaceutskoj industriji

Zorka Đurić 3012/2010

Ivana Gluhović 3023/2010
Tamara Biočanin 3021/2010
 Farmaceuska
Delatnost

Opšti i
posebni
društveni
značaj

Unapređenje i Rano
Zdravstvena očuvanje otkrivanje
zaštita zdravlja i adekvatno
lečenje bolesti
 Farmaceutski proizvodi – specifični:

- Korisnik ih ne bira sam, prema sopstvenoj proceni kvaliteta,

- kompleksniji su od svih drugih proizvoda,
- loš kvalitet ima neuporedivo ozbiljnije posledice,
- podvrgavaju se većem broju testova i kontrola.

 Farmaceutska delatnost se reguliše posebnim propisima, a njihovim

poštovanjem i primenom, obezbeđuje se kvalitet, bezbednost i efikasnost
leka.

 Obezbeđenje sistema kvaliteta se bazira na važećim svetskim zahtevima i

nacionalnoj zakonskoj regulativi.
 Kontrola kvaliteta u farmaceutskoj industriji se ostvaruje u proizvodnom
procesu (na početku i tokom procesa), na gotovom proizvodu (serijama
proizvoda) i na uzorcima uzetim iz prometa (kontrola posle stavljanja u
promet) i bazirana je na primeni Dobre proizvođačke prakse (GMP-
Good Manufacturing Practice)
 GMP obuhvata i smernice Dobre kontrolne laboratorijske prakse (GCLP- Good
Control Laboratory Practice), kao i na primeni Dobre laboratorijske prakse (GLP-
Good Laboratory Practice), Dobre kliničke prakse u kliničkom ispitivanju (GCP-
Good Clinical Practice) i Dobre prakse u distribuciji (GDP- Good Distribution
Practice).

 1. GMP predstavlja sistem smernica za obezbeđenje kvaliteta koji se odnosi na

organizovanje, sprovođenje nadzora i kontrolu kvaliteta proizvodnje lekova.

 2. GCLP je deo Dobre proizvođačke prakse kojom se vrši kontrola kvaliteta lekova.

 3. GLP predstavlja sistem smernica za obezbeđenje kvaliteta u organizovanju i

sprovođenju laboratorijskog rada u pretkliničkim ispitivanjima.

 4. GCP u kliničkom ispitivanju predstavlja sistem smernica za obezbeđenje kvaliteta

pri planiranju i sprovođenju kliničkih ispitivanja radi dobijanja validnih kliničkih
zaključaka, uz odgovarajuću zaštitu učesnika u ispitivanjima.

 5. GDP predstavlja sistem smernica za obezbeđenje kvaliteta koji se odnosi na

organizovanje i sprovođenje nadzora u distribuciji lekova od proizvođača do
krajnjeg korisnika.
 Prvi nacrt GMP pripreman je na zahtev Dvadesete skupštine Svetske
zdravstvene organizacije (WHO), 1967. godine.

 Ovaj nacrt je predstavljen i prihvaćen na 21. skupštini WHO pod naslovom

„ Nacrt zahteva za dobru proizvođačku praksu u proizvodnji i kontroli
kvaliteta lekova i farmaceutskih proizvoda“.

 Veliki napredak u farmaceutskoj industriji inicirao je pojavu direktiva 1975.

godine, vezanih za proizvodnju mnogobrojnih, novih farmaceutskih
preparata. Direktive Internacionalne organizacije za standardizaciju (ISO-
International Organization for Standardisation), posebno ISO 9000 i ISO
9004 standarda za kvalitet sistema, uslovili su reviziju Nacrta zahteva za
GMP u proizvodnji i kontroli kvaliteta lekova i farmaceutskih proizvoda.  
Nacrt GMP - “Nacrt zahteva za dobru proizvođačku praksu u proizvodnji i
kontroli kvaliteta lekova i farmaceutskih proizvoda“,
prezentovan je u tri dela:

1.“Kvalitet organizacije u industriji lekova: filozofija i osnovni elementi“

predstavlja kratak pregled generalnog koncepta o bezbednosti i kvalitetu, kao i
odgovornosti ljudi zaduženih za proizvodnju, kontrolu kvaliteta i
menadžment.
 Govori se o pitanjima: higijene, validacije, samoinspekcije, stručnog
kadra, prostorija, opreme, materijala i dokumentacije.
 Kvalitet organizacije – aspekt menadžmenta koji određuje primenu
polise kvaliteta – uputstvo za upravljanje kompanijom, od strane vrhovnog
menadžmenta.

2. “Dobra praksa u proizvodnji i kontroli kvaliteta" obuhvata
koncept radnji koje treba preduzeti od strane kadra u okviru proizvodnje
(kadar za kontrolu kvaliteta), u cilju sprovođenja opštih principa kontrole
kvaliteta.

3. Procedure za smanjenje rizika od mikrobioloških i čestičnih

kontaminacija, otvoren za promene.
 GMP

 Farmaceutska industrija u Evropskoj uniji (EU) održava visok standard

obezbeđenja kvaliteta u razvoju, proizvodnji i kontroli lekova.

 Postupkom za izdavanje dozvole za stavljanje leka u promet obezbeđena

je usaglašenost lekova sa važećim zahtevima u pogledu bezbednosti,
kvaliteta i efikasnosti, koju procenjuju nadležne institucije.

 Postupkom za izdavanje dozvole za proizvodnju obezbeđeno je da svi

lekovi koji imaju dozvolu za stavljanje u promet na evropskom tržištu
budu proizvedeni od strane proizvođača koji poseduju dozvolu za
proizvodnju i koji su redovno inspektovani od strane nadležne institucije.
 Dve direktive koje propisuju principe i smernice Dobre proizvođačke
prakse (GMP) za lekove, usvojene su od strane Komisije Evropske unije.
Direktiva 2003/94/ES se odnosi na lekove koji se koriste u humanoj
medicini, dok se Direktiva 91/412/EES odnosi na lekove koji se koriste u
veterinarskoj medicini.

 U saglasnosti sa ovim direktivama objavljene su detaljne smernice Dobre

proizvođačke prakse, koje se koriste prilikom procene dokumentacije za
izdavanje dozvole za proizvodnju lekova i kao osnova za inspekciju
proizvođača lekova.

 Smernice Dobre proizvođačke prakse se sastoje od dva dela Osnovnih

zahteva i posebnih aneksa. Deo I daje principe Dobre proizvođačke prakse
za lekove. Deo II predstavlja smernice Dobre proizvođačke prakse za
aktivne supstance koje se upotrebljavaju kao polazne supstance u
proizvodnji lekova.
 1. DEO - OSNOVNI ZAHTEVI ZA PROIZVODNJU LEKOVA
 
I UPRAVLJANJE KVALITETOM

 Nosilac dozvole za proizvodnju lekova mora da obavlja proizvodnju

na način kojim je obezbeđeno da lekovi kvalitetom odgovaraju
predviđenoj nameni, zahtevima dozvole za stavljanje leka u promet i
da u pogledu bezbednosti, kvaliteta i efikasnosti ne predstavljaju
opasnost po zdravlje pacijenta. Za ispunjenje svih zahteva kvaliteta
odgovorno je rukovodstvo proizvođača, a u njihovoj realizaciji aktivno
učestvuje osoblje iz različitih organizacionih delova i različitog nivoa
odgovornosti, kao i svi dobavljači i distributeri koji sarađuju sa
proizvođačem. Da bi zahtevi kvaliteta bili ispunjeni, mora da postoji
sveobuhvatno projektovan i korektno sproveden sistem obezbeđenja
kvaliteta koji obuhvata Dobru proizvođačku praksu (GMP), a samim
tim i kontrolu kvaliteta. Sistem obezbeđenja kvaliteta treba da bude u
potpunosti dokumentovan, a njegova efikasnost se redovno proverava.
 1.1. Osnovni koncepti sistema obezbeđenja kvaliteta, Dobre proizvođačke
prakse i kontrole kvaliteta međusobno su povezani.

 1.2. Obezbeđenje kvaliteta obuhvata sve značajne elemente koji pojedinačno

ili zajedno utiču na kvalitet proizvoda. To je skup svih organizovanih
postupaka preduzetih u cilju obezbeđenja takvog kvaliteta lekova koji je
neophodan za njihovu nameravanu upotrebu, zbog čega, pored Dobre
proizvođačke prakse, obuhvata i druge faktore koji su izvan predmeta ovih
smernica.

 Sistem obezbeđenja kvaliteta u proizvodnji lekova mora da obezbedi:

 1) da su razvoj i formulacija farmaceutskog oblika leka u saglasnosti sa
zahtevima Dobre proizvođačke prakse (GMP) i Dobre laboratorijske prakse
(GLP);
 2) da su postupci proizvodnje i kontrole kvaliteta leka jasno definisani uz
odgovarajuću primenu smernica Dobre proizvođačke prakse;
 3) da su odgovornosti rukovodioca jasno utvrđene;
 4) da su izvršene pripreme za proizvodnju, nabavku i upotrebu ispravnih
polaznih supstanci i materijala za pakovanje;
 5) da su obavljene sve neophodne kontrole međuproizvoda, procesne
kontrole i validacije;
 6) da se gotovi proizvodi proizvode na odgovarajući način i kontrolišu
prema definisanim postupcima;
 7) da se lekovi ne prodaju, niti isporučuju pre nego što kvalifikovano lice
potvrdi da je svaka serija leka proizvedena i kontrolisana u skladu sa
zahtevima dozvole za stavljanje u promet i svim drugim zahtevima koji se
odnose na proizvodnju, kontrolu kvaliteta i puštanje serije leka u promet;
 8) da postoje odgovarajući uslovi koji obezbeđuju, koliko god je moguće, da
skladištenje, distribucija i rukovanje lekovima ne utiču na promenu
njihovog kvaliteta u toku predviđenog roka upotrebe;
 9) da su definisane procedure za interne provere, odnosno provere
kvaliteta na osnovu kojih se redovno procenjuje efikasnost i primenljivost
sistema obezbeđenja kvaliteta.
 Dobra proizvođačka praksa za lekove (GMP)

 Dobra proizvođačka praksa (GMP) je onaj deo obezbeđenja kvaliteta koji

obezbeđuje da se proizvodi dosledno proizvode i kontrolišu u skladu sa
standardima kvaliteta odgovarajućim za njihovu nameravanu upotrebu i
zahtevima dozvole za stavljanje leka u promet ili specifikacijama proizvoda.
 Dobra proizvođačka praksa se odnosi i na proizvodnju i na kontrolu kvaliteta.
Osnovni zahtevi Dobre proizvođačke prakse su sledeći:

 1) da su svi proizvodni postupci jasno definisani, sistematski proveravani na

osnovu stečenog iskustva i da obezbeđuju doslednu proizvodnju lekova
zahtevanog kvaliteta, a prema specifikaciji;
 2) da su kritične faze proizvodnog procesa i značajne izmene procesa validirane;
 3) da su obezbeđeni svi neophodni uslovi za primenu Dobre proizvođačke
prakse, uključujući: odgovarajuće kvalifikovano i obučeno osoblje, odgovarajuće
objekte i prostor, odgovarajuću opremu i održavanje, ispravne polazne
supstance, materijal za pakovanje i etikete, odobrene standardne operativne
postupke i uputstva i odgovarajući način čuvanja i transporta;
 4) da su uputstva i standardni operativni postupci napisani instruktivnim,
jasnim i nedvosmislenim jezikom i prilagođeni postojećim uslovima;

 5) da je osoblje obučeno za korektno sprovođenje operativnih postupaka;

 6) da se u toku proizvodnog procesa vode zapisnici, ručno, odnosno

elektronski, a kojima se potvrđuje da su sve faze, definisane procedurama i
uputstvima, u potpunosti izvršene i da kvantitet i kvalitet proizvoda odgovaraju
očekivanom. Svako značajno odstupanje mora biti zapisano i ispitano;

 7) da je dokumentacija o proizvodnji, uključujući i distribuciju, na osnovu koje

je moguća sledivost određene serije leka, vođena na odgovarajući način;

 8) da je rizik od oštećenja kvaliteta lekova u toku distribucije sveden na

minimum;

 9) da je obezbeđen sistem za povlačenje bilo koje serije leka iz prometa;

 10) da su reklamacije na kvalitet leka u prometu i uzroci nastanka nedostatka u

pogledu kvaliteta ispitani, kao i da su preduzete odgovarajuće korektivne mere
i mere za sprečavanje ponavljanja takvih slučajeva.
 GLP

 Principi Dobre laboratorijske prakse (DLP) moraju se primeniti na sva

pretklinička ispitivanja bezbednosti supstanci koje ulaze u sastav lekova
za upotrebu u humanoj medicini, pesticida, kozmetičkih proizvoda,
lekova za upotrebu u veterinarskoj medicini, dodataka hrani, dodataka
hrani za životinje i industrijskih hemikalija.
 Supstance koje se ispituju najčešće su sintetske hemijske supstance, ali
mogu biti i prirodnog ili biološkog porekla, a u nekim slučajevima, i živi
organizmi.
 Cilj ispitivanja ovih supstanci je prikupljanje podataka o njihovim
karakteristikama i/ili bezbednosti poštujući zdravlje ljudi i/ili životnu
sredinu.
 PRINCIPI DOBRE LABORATORIJSKE PRAKSE

 1. Organizacija i zaposleni u laboratoriji za ispitivanje

 1.1. Odgovornosti rukovodstva laboratorije za ispitivanje

 1) Svaka odgovorna osoba laboratorije za ispitivanje dužna je da obezbedi da se u

laboratoriji za ispitivanje kojom upravlja, poštuju principi Dobre laboratorijske
prakse.

 2) Odgovorna osoba mora najmanje da:

 a) obezbedi izjavu kojom se utvrđuje odgovorna osoba u laboratoriji za ispitivanje u
skladu sa principima Dobre laboratorijske prakse;
 b) obezbedi zadovoljavajući broj zaposlenih sa odgovarajućom kvalifikacijom,
odgovarajuće prostorije, uređaje i materijal za pravovremeno i ispravno izvođenje
ispitivanja;
 v) obezbedi vođenje evidencije o kvalifikaciji, obukama, iskustvu i opisu radnog
mesta stručnog i tehničkog osoblja;
 g) obezbedi da zaposleni jasno razumeju zaduženja koja su im poverena i, ako je
neophodno, da obezbedi adekvatnu obuku za obavljanje tih zaduženja;
 d) obezbedi utvrđivanje i primenu tehnički ispravnih i odgovarajućih Standardnih
operativnih postupaka i odobri sve originalne i izmenjene Standardne operativne
postupke;
 đ) obezbedi postojanje Sistema obezbeđenja kvaliteta, uključujući i zaposlene, kao i da
obezbedi da se ispunjenje zahteva kvaliteta izvodi u skladu sa principima Dobre
laboratorijske prakse;

1.2. Odgovornosti rukovodioca ispitivanja

 1) Rukovodilac ispitivanja je osoba koja rukovodi ispitivanjem i koja je odgovorna

za celokupnu realizaciju ispitivanja i završni izveštaj.
 2) Odgovornosti rukovodioca ispitivanja treba da obuhvate, ali ne i da se
ograniče na, sledeće funkcije:
 a) odobri protokol ispitivanja i svaki njegov amandman datumom i potpisom;
 b) obezbedi da zaposleni zaduženi za obezbeđenje kvaliteta pravovremeno
dobiju kopiju protokola ispitivanja i svih njegovih amandmana, kao i da u toku
realizacije ispitivanja efikasno komunicira sa zaposlenima zaduženim za
obezbeđenje kvaliteta, u zavisnosti od potrebe;
 v) obezbedi dostupnost protokola ispitivanja, njegovih amandmana i
Standardnih operativnih postupaka zaposlenima koji učestvuju u ispitivanju;
 g) obezbedi da protokol ispitivanja i završni izveštaj kod ispitivanja koje se
obavlja na više mesta, identifikuje i definiše ulogu svakog glavnog(ih) istraživača i
svake laboratorije za ispitivanje i mesta ispitivanja koji su učestvovali u
ispitivanju;

 d) obezbedi rad u skladu sa postupcima navedenim u protokolu ispitivanja,

proceni i dokumentuje uticaj svakog eventualnog odstupanja od protokola
ispitivanja na kvalitet i integritet ispitivanja i, ako je neophodno, preduzme
odgovarajuće korektivne mere; potvrdi odstupanja od Standardnih operativnih
postupaka u toku realizacije ispitivanja;

 đ) obezbedi da su svi dobijeni neobrađeni podaci potpuno dokumentovani i

zabeleženi;

 e) obezbedi validaciju svih kompjuterizovanih sistema koji su korišćeni u toku

ispitivanja;
 1.3. Odgovornosti glavnog istraživača

 Glavni istraživač mora da obezbedi izvođenje svih faza ispitivanja, koje su mu

poverene, u saglasnosti sa principima Dobre laboratorijske prakse.

 1.4. Odgovornosti zaposlenih koji učestvuju u ispitivanju

 1) Zaposleni, koji učestvuju u ispitivanju, moraju biti upoznati sa svim delovima

principa Dobre laboratorijske prakse koji se odnose na njihovo učešće u ispitivanju.

 2) Zaposleni, koji učestvuju u ispitivanju, moraju imati pristup protokolu ispitivanja i

Standardnim operativnim postupcima od značaja za njihov rad. Odgovornost za rad
u skladu sa uputstvima datim u tim dokumentima snose zaposleni koji učestvuju u
ispitivanju.

 3) Zaposleni, koji učestvuju u ispitivanju, odgovorni su za pravovremeno i tačno

zapisivanje neobrađenih podataka u saglasnosti sa principima Dobre laboratorijske
prakse, kao i za njihov kvalitet.

 4) Svi zaposleni, koji učestvuju u ispitivanju, moraju preduzeti sve mere zdravstvene
zaštite kako bi smanjili rizik po svoje zdravlje i obezbedili integritet ispitivanja.
Zaposleni su dužni da obaveste odgovornu osobu o svakoj promeni zdravstvenog
stanja ili medicinskih uslova za koju znaju, kako bi pravovremeno bili isključeni iz
postupaka koji mogu uticati na ispitivanje.
 2. Sistem obezbeđenja kvaliteta

 1) Laboratorija za ispitivanje mora raspolagati dokumentovanim Sistemom

obezbeđenja kvaliteta kojim se garantuje izvođenje ispitivanja u skladu sa
ovim principima Dobre laboratorijske prakse.

 2) Sistem obezbeđenja kvaliteta sprovodi jedna ili više osoba, dobro

upoznatih sa postupcima ispitivanja, koje imenuje odgovorna osoba
laboratorije za ispitivanje i kojoj su direktno odgovorne.

 3) Ova osoba(e) ne sme učestvovati u izvođenju ispitivanja za čiju je

kontrolu zadužena.
 3. Prostorije

 1) Laboratorija za ispitivanje mora biti odgovarajuće veličine, konstrukcije i na takvoj

lokaciji, kako bi ispunila zahteve ispitivanja i da bi smanjila na najmanju moguću meru
smetnje koje mogu uticati na valjanost ispitivanja.

 2) Laboratorija za ispitivanje treba da bude projektovana tako da obezbeđuje

zadovoljavajući stepen razdvojenosti različitih aktivnosti čime je omogućeno pravilno
izvođenje svakog ispitivanja.

 3.1. Prostorije u kojima su smešteni sistemi za ispitivanje

 1) Laboratorije za ispitivanje moraju imati dovoljan broj prostorija ili prostor koji
obezbeđuje izolaciju sistema za ispitivanje i izolaciju pojedinačnih ispitivanja u kojima
se koriste supstance ili organizmi za koje se pretpostavlja ili zna da predstavljaju
biološku opasnost (biohazardi).

 2) Laboratorije za ispitivanje moraju imati na raspolaganju odgovarajuće prostorije ili

prostor za dijagnostikovanje, tretman i kontrolu bolesti, u cilju sprečavanja
neprihvatljivog stepena propadanja sistema za ispitivanje.

 3) Laboratorije za ispitivanje moraju imati na raspolaganju prostorije ili prostor za

čuvanje isporučenog materijala i uređaja. Te prostorije ili prostor moraju biti odvojene
od prostorija ili prostora u kome su smešteni sistemi za ispitivanje i moraju biti
odgovarajuće obezbeđeni od širenja zaraze, kontaminacije i/ili propadanja.
 SMERNICE DOBRE PRAKSE U DISTRIBUCIJI LEKOVA

 Sve aktivnosti farmaceutske industrije se zasnivaju na sistemu

obezbeđenja visokog nivoa kvaliteta, kako bi se ispunili strogi zahtevi
propisani smernicama Dobre proizvođačke prakse (GMP) i proizveli
lekovi, koji zatim treba da dobiju i dozvolu za stavljanje u promet.
Poštovanje standarda propisanih GMP smernicama obezbeđuje da se u
distribuciju puste lekovi definisanog kvaliteta.

 Kvalitet proizvedenog leka treba da ostane isti i u distributivnom lancu,

kako bi lek koji ima dozvolu za stavljanje u promet bio distribuiran do
apoteka ili ostalih lica sa dozvolom za promet lekova na malo bez
promene karakteristika.

 Koncept upravljanja kvalitetom u farmaceutskoj industriji opisan je u

poglavlju 1. smernica Dobre proizvođačke prakse, a odnosi se i na
distribuciju lekova gde god je to relevantno. Glavni koncepti upravljanja
kvalitetom i sistemi kvaliteta opisani su u CEN standardima (CEN serija
29000).
 Da bi se obezbedio definisani kvalitet proizvoda i usluga od strane
veledrogerija, važećim zakonskim propisima predviđeno je da veledrogerije
moraju da rade u skladu sa zahtevima smernica Dobre prakse u distribuciji
lekova.

 Sistem kvaliteta, koji treba da sprovedu veledrogerije, treba da osigura da se

distribuiraju samo lekovi koji imaju dozvolu za stavljanje u promet, da su
uslovi skladištenja lekova sve vreme pod nadzorom (i tokom transporta), da
ne postoji mogućnost da lekovi kontaminiraju ili da budu kontaminirani
drugim proizvodima, da postoji odgovarajuće rukovanje lekovima u skladištu,
kao i da se svi lekovi čuvaju na propisanom, bezbednom mestu.

 Sistem kvaliteta treba takođe da obezbedi da se pravi proizvod isporuči na

pravu adresu u zadovoljavajućem periodu. Sistem praćenja u distribuciji treba
da obezbedi lako pronalaženje proizvoda sa nedostacima, a postupak za
povlačenje iz prometa treba da bude efikasan i brz.
 Zakonska regulativa

 Uslovi za proizvodnju, promet i ispitivanje lekova i medicinskih sredstava, koji

se upotrebljavaju u humanoj i veterinarskoj medicini, uređuju se zakonom. U
našoj zemlji to je Zakon o lekovima i medicinskim sredstvima- objavljen je u
Službenom glasniku Republike Srbije br. 84/2004.
 Provođenje zakona obezbeđuje Agencija za lekove i medicinska sredstva.
 Agencija obezbeđuje da svi lekovi odgovaraju standardima kvaliteta, procenom
dokumentacije o kvalitetu, labaratorijskom kontrolom kvaliteta i postupkom
kontrole od strane agencije, u skladu sa ovim zakonom. Elementi kvaliteta
lekova utvrđuju se i dokumentuju za svaku fazu proizvodnje i prometa, u skladu
sa GMP- om za sve lekove.
 Da bi mogla da obavlja sveukupnu kontrolu proizvodnje, prometa, potrošnje
lekova i medicinskih sredstava, u Agenciji su obrazovani:

 1. Nacionalna kontrolna labaratorija

 2. Nacionalni centar za praćenje neželjenih reakcija na lekove i medicinska
sredstva
 3. Nacionalni centar za informacije
 Nacionalna kontrolna laboratorija ima sledeće zadatke:

1. Kontrolu kvaliteta leka pre izdavanja dozvole za stavljanje u promet i

pre puštanja u promet leka
2. Kontrolu kvaliteta leka posle izdavanja dozvole za stavljanje u promet i
posle puštanja u promet leka
3. Kontrolu kvaliteta magistralnih i galenskih lekova.

 Kontrola kvaliteta leka – utvrđivanje propisanog kvaliteta leka,

laboratorijskom kontrolom, u skladu sa Zakonom, koju vrši Agencija.

 U slučaju odstupanja od standarda kvaliteta, Agencija preduzima

odgovarajuće mere za izmenu takvog stanja, odnosno predlaže nadležnom
ministarstvu da obustavi, zabrani promet ilii upotpunosti povuče seriju tog
leka iz prometa.
 Farmakopeja

 Farmakopeja – zbirka propisanih normi i standarda za supstance i izradu

lekova kojima se određuje njihova identifikacija, karakteristike, kvalitet, način
pripremanja i analiza.

 Najviši službeni akt kojim se određuju propisi za izradu lekova, potvrdu

identiteta, ispitivanje kvaliteta lekova i njihovo doziranje i čuvanje.

 Američka farmakopeja (USP – United States Pharmacopeia) je jedina nevladina

svetska farmakopeja.

 Vodeće farmakopeje su: američka, britanska, japanska, razne nacionalne,

evropska, koja je zvanična u zemljama Evropske Unije, kao i u svim zemljama
koje su potpisnice Konvencije o izradi Evropske farmakopeje.

 2004. Godine Evropska farmakopeja je izašla, u petom idanju, koja je danas

zvanična i u Srbiji, posle donošenja Zakona o lekovima i medicinskim
sredstvima.
 FARMAKOPEJA

Opšti deo Monografije

latinski naziv:
leka, hemijske supstance, droge, lek. prep.,
Metode analize, hemijske analize,
opis lekovite supstance: formula, simbol,
fizičko-hemijske metode, aparature,
Mr i Ar, propisani sadržaj supstance,
identifikacija, dozvoljena onečišćenja,
izrada, osobine, identifikacija, konstante,
biološki testovi, biološke analize,
makroskopska i mikroskopska analiza,
metode u farmakognoziji, reagensi,
ispitivanje stepena čistoće, vrednosti,
farmaceutska-tehnološka ispitivanja,
određivanje sadržaja ili aktivnosti,
materijali za proizvodnju ambalaže,
mehaničko-tehnološka ispitivanja, doze,
opšte monografije, lekoviti preparati
delovanje i upotreba, sterilizacija, inkompatibilnosti,
čuvanje, sinonimi, skraćenice, napomene
 Validacija u Farmaceutskoj industriji

 Definisanje procesa validacije dato je od strane razlicitih organizacija:

 WHO- World Health Organization;
 PIC- Pharmaceutical Inspection Convention;
 EMEA- European Agency for the Evaluation of Medicinal Product;
 MCA- Medicines Control Agency.

 Najprihvatljiviju definiciju procesa validacije dala je FDA (Food and Drug

 Administration) u dokumentu "Guideline on General Principes of Process
validacion" 1985. godine koja se zadrzala do danas, a glasi:

 "Validacija je dokumentovani postupak kojim se dokazuje visok stepen

sigurnosti da će se određenim, tačno definisanim i dosledno sprovedenim
postupkom, dobiti proizvod koji će odgovarati unapred utvrđenim
specifikacijama i osobinama kvaliteta."
 Studije validacije treba da pojačaju dobru proizvođačku praksu i da se vrše prema
definisanim postupcima. Rezultati i zaključci treba da se evidentiraju.

 Kada se prihvati neki novi proizvodni postupak ili metod proizvodnje, treba preduzeti
korake u cilju prikaza njegove pogodnosti za rutinsku proizvodnju

 Treba dokazati da definisani proces, u kome se koriste specifikovani materijal i oprema,

uvek daje proizvod traženog kvaliteta.

 Treba validirati značajne izmene proizvodnog procesa, uključujući i bilo kakve promene
opreme ili materijala, koje mogu uticati na kvalitet
proizvoda i/ili reproduktivnost procesa.

 Procese i postupke treba periodično podvrgnuti kritičkim revalidacijama radi

potvrđivanja da su i dalje u stanju da postižu očekivane rezultate.

 Revalidaciju sistema treba raditi onda kada se izvrše značajne izmene na sistemu ili u
operativnim parametrima i specifikacijama.

 Kontrola izmena je zvaničan sistem pomoću koga kvalifikovani predstavnici iz

proizvodnje, inženjeringa, obezbeđenja kvaliteta i validacionog tima ocenjuju da li
predložene ili aktuelne promene imaju efekta na validirano stanje.
 Validacija se može shvatiti kao postupak koji demonstrira da sistem, delovi
opreme ili proces mogu da funkcionišu reproduktivno i pouzdano.

 Validacija u užem smislu obuhvata validaciju procesa, opreme i postrojenja

(slika 1.1.), dok validacija u širem smislu obuhvata validaciju čišćenja i
kompjuterski sistem koji se koristi za praćenje usaglašenosti unetih podataka i
dobijenih rezultata tokom posmatranog procesa.

VALIDACIJA

POSTROJENJ
PROCES E

OPREMA

Slika 1.1. Šematski prikaz validacije prema područjima koja se validiraju

 Najveća pažnja se posvećuje validaciji opreme, ali s razlogom jer ona predstavlja
glavnu vezu između sirovina i finalnog proizvoda.

SIROVINE

OPREMA

PROIZVOD

Oprema se validira u odnosu na mehaničke parametre, a ne koliko dobro je izvršen

neki proces, npr. ako posmatramo mešalicu ona se validira za minimalnu ili
maksimalnu brzinu, a ne koliko je usitnjenje postignuto- time se bavi validacija
procesa. Vrlo često se postavlja pitanje koliko puta je potrebno ponoviti deo procesa
da bi se taj deo smatrao validiranim. U većini farmaceutskih kompanija se smatra da
je tri puta ponovljen proces validiran proces.
 
Validacioni protokol je radni dokument koji sadrzi:
 
 instalacionu kvalifikaciju (IQ)
 
 operativnu kvalifikaciju (OQ)
 
 kvalifikaciju performansi (PQ)
 
Instalaciona kvalifikacija je dokumentovani dokaz da je sistem instaliran u skladu
sa specifikacijama i projektnom dokumentacijom. Ona uključuje:
 
❖ opis opreme
❖ identifikaciju opreme
❖ zahteve postrojenja
❖ specifikaciju komponenata opreme
❖ materijal izrade komponenata
❖ maziva
❖ bezbednosne karakteristike.
Operativna kvalifikacija je dokumentovani dokaz da sistem funkcioniše u saglasnosti sa
očekivanim rezultatima i kriterijumima. Ona uključuje:
 
❖ kalibracione zahteve
❖ kontrolne funkcije opreme
❖ operacije koje vrši oprema.
 
Kvalifikacija performansi je dokumentovani dokaz da sistem permanentno proizvodi i
održava kvalitet proizvoda u skladu sa specifikacijom, kada od početka radi u skladu sa
uspostavljenim radnim procedurama.

Prvi korak u validaciji je pravljenje glavnog validacionog plana, koji obezbeđuje detalje
o sistemu, proces, saglasnost sa zahtevima dobre proizvođačke prakse, validacioni
protokol i obrazloženje za kompletni validacioni program
 
 
 Validacija čišćenja opreme pruža dokumentovani dokaz da postupak
čišćenja uklanja potencijalne kontaminante na unapred određeni nivo
prihvatljivosti, ako i samo ako je postupak cišćenja odgovarajući za to
namenu. To se odnosi na ručno pranje i na CIP (cleaning in place).

 Validacija čišćenja (provera postupka pranja) vrši se na celokupnoj opremi

koja je u direktnom kontaktu sa proizvodom, u koju spada oprema koja se
koristi za uzorkovanje (injektori, posuđe), a zatim i proizvodna oprema
(granulatori, sušnice). Pri tome se uzima u obzir samo površina opreme
koja je u direktnom kontaktu sa kontaminantom.

 Cišćenje opreme osigurava smanjenje rizika od kontaminacije na najmanji

nivo i ima ključnu ulogu u osiguravanju odgovarajućeg farmaceutskog
proizvoda i proizvodnih postupaka. Kontaminacija može biti uzrokovana
ostacima od serije do serije, ostacima sredstava za pranje, nenamernog
prenosa jedne sirovine prethodnog proizvoda u sledeći proizvod. Postupak
pranja je validiran izvođenjem tri uzastopna ciklusa pranja.
 Validacija čišćenja se vrši u dva dela:
1. hemijski
2. mikrobiološki.

 Cilj validacije čišćenja opreme je potvrditi postupak pranja, tj. pokazati da

odabrano sredstvo za pranje i procedura pranja na kraju rezultiraju čistom
opremom, a time i nezagađenim glavnim proizvodom.

 Veoma važan zadatak u postupku validacije je obezbediti validaciju čistih

soba kao prostora bez kojih se ne može obezbediti proizvodnja u sterilnim
uslovima u oblastima u kojima je to potrebno, naročito u farmaceutskoj
industriji.
 
 
 ČISTE SOBE U FARMACEUTSKOJ INDUSTRIJI
 

 Potreba za postojanjem čistih soba u proizvodnji, pakovanju i

istraživanju nastavlja da raste kako tehnologija napreduje i kako raste
potreba za čistijom radnom sredinom. Kao k1jučni faktor u ostvarivanju
zahtevanih radnih uslova u čistim sobama je prečišćavanje vazduha.

 Čista soba je sredina, obično korišćena za proizvodnju iii naučno

istraživanje, koja ima nizak nivo prisustva zagađujućih čestica kao što su
prašina, mikrobi, hemijska isparenja.

 Vazduh spolja ulazi u čistu sobu prolazeći kroz filtere, i tako profiltriran
i bez prisustva prašine konstantno kruži unutar čistog prostora
odstranjujući potencijalne kontaminante.
 
 KLASIFIKACIJA ČISTIH SOBA
 

 Čiste sobe su klasifikovane prema broju i veličini čestica dozvoljenih u

jediničnoj zapremini vazduha. Najznačajnije klasifikacije su US Federal
Standard 209E i International Standard ISO 14644-1.

 US Federal Standard 209 je prvi put objavljen 1963. godine sa izmenama i od

tada postoji kao Federal Standard 209E. Klase niže čistoće vazduha, kao što
su "klasa 100" i "klasa 1000" se pozivaju na US FED 209E i potpuno definišu
dozvoljenu koncentraciju čestica za veličine 0.5µm i vece, po fitu
kubnom.

 Ovaj standard omogućava interpolaciju što znači da se može odrediti

dozvoljena koncentracija čestica određene veličine za klasu čistoce US FED
2000.
 
 Klase visoke čistoce vazduha se pozivaju na standard ISO 14644-1, koji
opisuje dozvoljenu koncentraciju čestica specificirane veličine po kubnom
metru, npr. za klasu čistoce ISO 9 dozvoljena koncentracija za veličinu
čestice od 0.5 pm je 35.2 * 106 ( slika 2.2.).
Vazduh u običnoj sobi odgovara klasi čistoce ISO 9. Tri najčešće
korišćene klase čistoće ciste sobe su:
 
 Klasa 100- broj čestica veličine 0.5µm i veće ne prelazi 3520 čestica/m3
ili 100 čestica/ft3
 Klasa 10 000 - broj čestica veličine 0.5µm i veće ne prelazi 352 000
čestica/m3 iii 10 000 čestica/ft3, a broj čestica veličine 5.0 m i veće ne
prelazi 2 930 čestica/m3 ili 70 čestica/ft3
 Klasa 100 000 - broj čestica veličine 0.5 m i veće ne prelazi 3 520
000 čestica/m3 ili 100 000 čestica/ft3, a broj čestica veličine 5.0 µm i veće
ne prelazi 29 300 čestica/m3 ili 700 čestica/ft3.
 
Nivo kontaminacije vazduha u čistoj sobi je veći ili manji u zavisnosti
od stvaranja čestica aktivnostima ulaženja u sobu, ili prisustvom
osoblja koje takođe povećava kontaminaciju.
 USLOVI KOJI SE MORAJU PRIMENJIVATI U ČISTIM SOBAMA I
LAMINARIMA TOKOM ODABRANOG PROCESA

 Unutar farmaceutske industrije postoji niz soba u okviru čistog prostora, a

njihove klase čistoće se poklapaju sa zahtevima proizvodnog procesa.
Postoji nekoliko zahteva koji moraju biti zadovoljeni tako da vazduh u
sterilnim sobama bude upotrebljiv za proizvodni proces:
 Svaka sterilna soba mora biti nezavisna od susednih prostorija, npr.
njihova temperatura i relativna vlažnost moraju biti kontrolisane i
pritisak regulisan.
 Prisustvo čestica mora biti održavano na propisanoj granici korišćenjem
filtera visoke efikasnosti.
 Kontaminacija nastala unutar sterilnog prostora, kao što je na primer
kontaminacija nastala prisustvom ljudi, mora biti uništena pre nego što
izazove štetu. To se postiže pažljivim uzorkovanjem vazduha pri protoku.
 Efikasno praćenje okolnosti u sistemu mora biti izvršeno s vremena na
vreme radi sigurnosti da su stvoreni pravi uslovi za proizvodni proces.
 Čista soba je konstruisana i koristi se na način da minimizira unošenje, stvaranje
i zadržavanje čestica unutar sobe. Čistoća vazduha se postiže i održava
filtracijom pomoću HEPA filtera (engl. High Efficiency Particulate Air filter), tj.
filterima s vrlo visokom efikasnošću filtracije čestica iz vazduha. Jedan HEPA
filter je ugrađen na plafon prostorije i kontinualno ubacuje sterilno filtrirani sveži
vazduh u prostoriju (i time osigurava nadpritisak), a drugi je kao sastavni deo
ugrađen u komoru s laminarnim strujanjem vazduha (laminar).

 Broj čestica u vazduhu je potrebno držati pod nadzorom unutar granica

propisanih standardom, zbog toga što čestice mogu kontaminirati proizvod koji
se primenjuje parenteralno, tj. mimo gastrointestinalnog trakta koji je prirodna
barijera tela protiv infekcije, pa bi davanje kontaminiranog proizvoda
pacijentima moglo prouzrokovati ozbiljne neželjene efekte , uključujuci smrt.

 Većina čestica koje nastaju tokom manipulacija u sterilnim uslovima potiče od

ljudi (prirodne nečistoće s kože, dlačice s odeće, kosa...), a mogu sadržati
mikroorganizme.
 Svi postupci koji zahtevaju sterilne uslove, sprovode se u radnom području
komore s laminarnim strujanjem vazduha. Princip rada laminara je da
konstantno strujanje HEPA filtriranog vazduha brzinom od 0.45 m/s
fizički čisti radno područje i sprečava ulazak kontaminiranog vazduha
(nivo čistoce vazduha- klasa A prema zahtevu GMP-a). Upotreba laminara
bez poštovanja načela dobre aseptičke tehnike ne može osigurati sterilnost
proizvoda. Potrebno je primeniti dobru tehniku u sterilnim uslovima, jer
se gotovi, pripremljeni proizvodi za parenteralnu upotrebu ne mogu
finalno sterilizovati, odnosno autoklavirati zbog fizičko-hemijskih razloga.
 IZVOD IZ DOBRE PROIZVOĐACKE PRAKSE

 KLASE ČISTOĆE I ZAHTEVI KOJI MORAJU BITI ZADOVOLJENI

 Proizvodnja sterilnih proizvoda treba da se odvija u čistim prostorima u koje osoblje

i/ili oprema i materijali ulaze kroz tampon zone. U čistom prostoru se mora održavati
odgovarajuća klasa čistoće, a vazduh treba da prolazi kroz filtere odgovarajuće
efikasnosti.
 Priprema komponenata, priprema proizvoda i doziranje se obavljaju se u odvojenim
prostorijama unutar čistog prostora. Proizvodne operacije se dele u dve kategorije;
prva kada se proizvod sterilizuje na kraju proizvodne operacije i druga kada se
određene faze ili celi proizvodni proces odvijaju u sterilnim uslovima.
 Čisti prostori za proizvodnju sterilnih proizvoda klasifikovani su prema traženim
svojstvima okoline. Svaka proizvodna operacija zahteva prikladnu klasu čistoce
okoline tokom rada kako bi se rizik od mikrobiološke kontaminacije ili
kontaminacije česticama proizvoda ili materijala kojima se rukuje sveo na najmanju
moguću meru.
 U proizvodnji sterilnih lekova razlikujemo četiri klase čistoće.

 Klasa A: Lokalna zona za proizvodne operacije visokog rizika, npr. doziranje,

spremnici za čepove, otvorene ampule i bočice, povezane u sterilnim uslovima.
Obično takve zahteve osigurava kabina za laminarni protok vazduha. Sistemi za
laminarni protok vazduha treba da osiguraju homogenu brzinu vazduha u rasponu
od 0, 36 do 0, 54 m/s.
 Protok vazduha u jednom smeru i manja brzina vazduha mogu se koristiti u
zatvorenim izolatorima i kutijama s rukavicama.

 Klasa B: Za sterilnu pripremu i doziranje; to je pozadina za zonu klase A.

 Klasa C i D: Čisti prostori za manje kriticne faze u proizvodnji sterilnih proizvoda.

 SISTEM ZA ODRŽAVANJE ODREĐENE KLASE ČISTOĆE
VAZDUHA U ČISTIM SOBAMA
 

 FILTRACIJA VAZDUHA
• Najvažniji razlozi za filtraciju vazduha su:

 UGODNOST
 ZDRAVLJE
 ZAŠTITA OPREME OD ONEČIŠĆENJA
 STVARANJE ODRŽIVE SREDINE
 POBOLJŠANJE KVALITETA INDUSTRIJSKIH PROIZVODA

1. Najveci izvori zagađenja su:

 SPOLJNI / ATMOSFERSKI - dim, prašina, organske čestice...
 UNUTRAŠNJI- koža i kosa, vlakna, oprema, kondenzat...
 MEHANIZMI FILTRACIJE
VAZDUHA

 Uklanjanje ili skupljanje čestica prašine pri filtraciji vazduha sprovodi se

različitim kombinacijama sledećih osnovnih mehanizama:

1. prosejavanje koje se ostvaruje u slučaju kada su otvori na filteru manje veličine

od čestica prašine i time se vrši zadržavanje čestica na filteru,
2. inercijski dodir koji se odnosi na iznenadnu promenu smera strujanja vazduha i
dovodi do sudara između čestica prašine i vlakna filtera,
3. difuzija koja se primenjuje kod vrlo fine prašine, Brownovo kretanje dovodi do
taloženja čestica,
4. presretanje koje nastaje kada čestice vazduha, nošene strujom vazduha, dolaze u
kontakt s filterskim vlaknima, koja ih zadržavaju, i
5. elektrostatički efekat koji dovodi do uklanjanja prašine iz vazduha usled toga što
su čestice i filterski medijum električno nabijeni i privlače se.
 SISTEM ZA FILTRACIJU

 Sistem za obezbeđenje vazduha bez kontaminirajućih materija sastoji se od HEPA

filtera kome najčešće prethodi predfilter koji ima za cilj da ukloni veće čestice i time
produži vek trajanja HEPA filtera. Ovaj predfilter je znatno jeftiniji pa obezbeđuje
ekonomičniji proces.

 PREDFILTERI su namenjeni za grubu filtraciju vazduha u bolnicama, farmaceutskoj,

prehrambenoj, elektronskoj i drugim industrijama.
 Prema obliku i konstrukciji njihova podela je na:

 - predfilter ploče
 - filter cevi
 - predfilter vreće
 - džepne filtere.
 Predfilteri su izrađeni od poliesterskih sintetičkih vlakana, kao filter medijum,
učvršćenih veštačkim smolama. Izrađuju se standardnih dimenzija ili prema zahtevu
kupca.
 Efikasnost filtracije je srednja , a klasa efikasnosti je G- 1, 2, 3, 4 i F-5 prema
EN 779.

 Klase efikasnosti filtracije predfilterima prema DIN EN 779

 GRUBI FILTERI
 SREDNJE ZADRŽAVANJE, %
G1 Aa<65
G2 65≤Aa<80
G3 80≤Aa<90
G4 90≤Aa
 FINI FILTERI
 SREDNJA EFIKASNOST, %
F5 40 ≤Ea<60
F6 60 ≤Ea<80
F7 80 ≤Ea<90
F8 90 ≤Ea<95
F9 95 ≤Ea
 Kao glavni filter prilikom filtracije vazduha koristi se visokoefikasan HEPA
filter. Ovaj filter ima efikasnost od 99.97% za čestice >0.3µm prema DOP
test metodi.

 Filterski medijum je od vlakana između kojih postoji razmak manji od 1µm.

HEPA filteri se izrađuju od submikrometarskih staklenih vlakana. Veća
vlakna služe za učvršćivanje strukturne mreže. Vlakna se plisiraju u papine
trake s dubokim naborima papira. Na taj način se površina uvećava gotovo
50 puta u odnosu na čelnu površinu za filtraciju, uz nastrujnu brzinu
vazduha od 1 do 2 m/s i pad pritiska od 160 do 340 Pa za čist filter. Brzina
vazduha za ove filter se može povećati na 2.5 m/s.

 Standardne dimenzije su 610x610x292 mm.

 MOGUĆI UZROCI SLABE FILTRACIJE

 KORIŠĆENJE NEEFIKASNIH FILTERA

 Prodor nečistog vazduha
-kroz filter
-između filtera i okvira
- između okvira i kućišta filtera

 KORIŠĆENJE OŠTEĆENIH FILTERA

 UGRADNJA NEISPRAVNIH FILTERA

 LOŠE UGRAĐENI FILTERI

UGRADNJA FILTERA ZA VAZDUH

 Prilikom ugradnje filtera potrebno je obratiti pažnju na sledeće

zahteve:

 Filter mora imati dovoljan kapacitet u odnosu na količinu vazduha i

količinu prašine s kojima treba rukovati. Preopterećenje od 10 do 15%
je gornja dopustiva granica. Ako će se količina vazduha u sistemu
naknadno povećavati, treba odmah ugraditi veću filtersku sekciju.

 Filter mora odgovarati pogonskim zahtevima, kao što je potrebna

klasa čistoće vazduha, količna prašine u spoljašnjem vazduhu, tip
pogona, dozvoljeni pad pritiska, pogonska temperatura i sistem
odrzavanja.
 REGULACIJA PARAMETARA UNUTAR ČISTOG PROSTORA

 U novije vreme nekoliko novih standarda i zakona obavezuje

proizvođače da tokom procesa proizvodnje i čuvanja proizvoda mere i
beleže relativnu vlažnost i temperaturu kako bi kasnije mogli da
dokumentuju pod kojim uslovima je proizvod nastao, u kakvom
okruženju je proizvod skladišten i koliko dugo je tako čuvan. Oštriji
standardi se primenjuju u proizvodnji hrane i lekova u bolničkim
prostorima, a naročito za ambijent i uslove kvaliteta i očuvanja života
ljudi.
 PROJEKTOVANI PARAMETRI

 Temperatura u čistim prostorima najčešće se kreće u intervalu od 20 do 22 °C s

tolerancijama od ±0.06 °C, ±0.1 °C, ±0.3 °C i ±0.5 °C. U prostorima s klasom čistoće
ISO 7 i ISO 8 tolerancije su ±1 °C.
 Relativna vlažnost se kreće od 40 do 45% s tolerancijom ±5%.
 Najefikasniji način za smanjenje pada pritiska se ostvaruje smanjenjem brzine
nastrujavanja na 1.5 do 2 m/s.
 U čistim prostorima uvek se održava nadpritisak u odnosu na manje čiste prostore
za 12 do 15 Pa radi smanjenja infiltracije vazduha.
 Neke primene zahtevaju praćenje velikog broja distribuiranih senzora-transmitera
i tada govorimo o lokalnoj mreži senzora za merenje relativne vlažnosti i
temperature. Ovakav tip mreže se najčešće koristi u fabrikama hrane, lekova,
skladištima, u mnogobrojnim proizvodnim pogonima, bolnicama, poslovnim
zgradama, hladnjacama, sušarama...
 Senzori-transmiteri familije VT mere relativnu vlažnost i temperaturu. Na zahtev
korisnika sa njima u istoj kutiji mogu biti integrisani i senzori za merenje
diferencijalnog pritiska (hrana, farmacija i „čiste sobe"). Sa ovim tipom senzora-
transmitera moguce je formirati mrežu do 255 ili 510 distribuiranih senzora-
transmitera.
 Mreža se može priključiti na PC, PLC ili neki drugi sistem preko
komunikacionog standarda RS-232/485. Svaki senzor je na nivou svog RS-485
interfejsa optički izolovan od mreže kao i od napajanja što isključuje rizik od
petlji uzemljenja i od drugih nepredviđenih situacija.

 Osnovne karakteristike senzora

-Integrisani senzori za relativnu vlažnost i temperaturu
-Senzor radi samostalno ili u mreži sa PC-om
-Izolovani RS-485 interfejs
-Dva izolovana analogna izlaza 4-20 mA (opcija)
-Dve izolovane nezavisne ON-OFF petlje (opcij a)
-Mogućnost merenja diferencijalnog pritiska
-SCADA Logging softver u grafičkom okruženju
 Primena senzora

-Čiste sobe i medicinsko okruženje

-Farmacija-proizvodnja i čuvanje lekova
-Proizvodnja hrane i skladišta
-Labaratorije i istraživanja
-Klima sistemi i nadzor u zgradama