INHIBITORII TRANSMISIEI

NEUROMUSCULARE
• CU ACŢIUNE PRESINAPTICĂ (inhibarea eliberării de
acetilcolină) – toxina botulinică;
• CU ACŢIUNE LA NIVELUL PLĂCII MOTORII (CURARIZANTE);
• Prin inhibarea CONTRACŢIEI (inhibarea eliberării de ioni de
Ca2+) – dandrolenul.
  Toxina botulinică - origine, structură
Origine

• exotoxină produsă de Clostridium botulinum,

cauzatoare a bolii botulism (de origine alimentară,
manifestată prin paralizia musculaturii striate)

Structură • există mai multe tipuri: A, B, C1, D, E, F;

• în terapie este utilizată forma A şi B (conformaţia
structurală a variantei wild şi a variantelor mutante
fiind elucidată de Subramanyam Swaminathan

Obţinere şi
manipulare în
scop medical
 Toxina botulinică – mecanism de acţiune
Toxina botulinică şi transmisia
neuromusculară

TOXINA
BOTULINICĂ
 Toxina botulinică – aplicaţii terapeutice (I)
Tulburări spastice ale contracţiei
musculaturii striate

Afecţiuni ale muscularii mimicii Tulburări la nivelul secreţiei exocrine

• blefarospasm, spasm hemifacial; Afectarea unor funcţii
• “keratitis of lagophtalmo”; parasimpatice

• tremor palatal; • hipersalivaţie severă;

• distonie oromandibulară; • hiperlacrimaţie (sindromul

“lacrimilor de crocodil”);
• bruxismul sever;
• hipertrofia muşchiului maseter Tulburări sfincteriene

Afectarea unor funcţii

parasimpatice
• incotinenţa urinară la femei;
 Toxina botulinică – aplicaţii terapeutice (II). Utilizări în
dermatologie şi cosmetologie
“Întinerire” (aparentă)

• tratamentul cu toxină botulinică

pentru liniile hiprerfuncţionale este
bine documentat şi are la bază
studii clinice (“evidence based
medicine”)
 Toxina botulinică – siguranţă, riscuri

!  Efecte adverse Limite ale utilizării

• TOXINA BOTULINICĂ nu se
• reacţii adverse doză-dependente:
utilizează decât atunci când alte
dificultăţi în respiraţie, paralizie
alternative terapeutice nu sunt
flască, DECES! [1]
disponibile
• FDA reanalizează siguranţa
tratamentului cu toxina botulinică • nu se utilizează la copii sub 12
(Botox® - toxina botulinică de tip A, ani (nu s-a demonstrat siguranţa
Myobloc ®- toxina botulinică de tip utilizării pentru nici o indicaţie sub
B); această vârstă”) - în acest caz s-au
observat cele mai severe reacţii
• apariţie (timp de latenţă): cel puţin adverse!
1 zi şi cel mult câteva săptămâni de
la iniţierea tratamentului.

1****** – FDA Reviewing Safety of Botox After Death, FDAnews Drug Daily Bulletin, 12 feb. 2008, 5 (29)
Annibale Carraci – Adonis descoperind-o pe Venus
(1595)
  Curarizante
CURARIZANTE ANTIDEPOLARIZANTE
(“pahicurare”)
• structură: moleculă mare, hidrofilă, ionizată;
• mecanism de acţiune: blochează receptorii
N2-colinergici de la nivelul plăcii motorii
(antagonişti competitivi ai acetilcolinei) –
ÎMPIEDICĂ DEPOLARIZAREA;
• farmacocinetică:
• NU se absorb la administrare orală
(moleculă mare, hidrofilă);
• după administrare parenterală –
LATENŢĂ şi DURATĂ lungă de acţiune (20-
30 de minute până la instalarea acţiunii);
• METABOLIZARE hepatică, eliminare
renală;
•farmacodinamie:
• paralizia se instalează în TREPTE
(muşchii ridicători ai pleoapei  muşchii
mimicii  muşchii gâtului  muşchii
membrelor (distal proximal)  .... 
diafragma); revenirea se face în ordine
inversă;
• ANTIDOT: anticolinesterazice (neostigmina).
CLASIFICARE:
CURARIZANTE DEPOLARIZANTE
(ANTIREPOLARIZANTE)
(“leptocurare”)
• structură: moleculă mică, flexibilă;
• mecanism de acţiune: ACŢIUNE bifazică:
• 1 - stimulează receptorii N2-colinergici de
la nivelul plăcii motorii (DEPOLARIZARE) 
contracţii fasciculare ale muşchilor striaţi;
• 2 – se fixează pe receptorii N2-colinergici,
ÎMPIEDICĂ REPOLARIZAREA
(DEPOLARIZARE PRELUNGITĂ)  paralizia
muşchilor striaţi;
• farmacocinetică:
• administrare parenterală;
• LATENŢĂ şi DURATĂ scurtă de acţiune
(instalare rapidă, durată 5-10 minute);
• METABOLIZARE plasmatică (suxametoniu
– hidroliză de către pseudocolinesterază);
•farmacodinamie:
• excitaţie, urmată de paralizie (nu se
instalează în trepte);
• ANTIDOT: nu există! (neostigmina POTENŢEAZĂ
ACŢIUNEA SUXAMETONIULUI!).
 CURARIZANTE
OMe
ANTIDEPOLARIZANTE (I) CH3
CH3
O
+N
D-tubocurarina C
H2
+
Farmacodinamie O
C HN
H2
• Efectele se dezvoltă în faze intermediare: MeO
CH3
OH
• mai întâi scade forţa şi tonusul muscular cu
senzaţie de oboseală şi slăbiciune.
Reacţii adverse
• Apoi urmează faza de atonie Bremer fază în care
mişcările se mai execută.
• Faza de paralizie I tip Vulpian în care individul • hipotensiune arterială (prin
nu poate executa mişcari voluntare însă extinderea acţiunii asupra
stimularea electrică a nervului motor mai receptorilor N1 şi prin acţiune
declanşează contracţia. histamin-eliberatoare);
• Faza de paralizie II tip Claude –Bernard când
nici stimularea electrică a nervului motor nu mai
produce excitaţie.
Indicaţii
• pentru relaxare musculară (se asociază cu
anestezicele generale) - 0,15 mg/kg corp;
•se poate folosi în convulsii , în tetanos şi în
psihiatrie.
 CURARIZANTE
ANTIDEPOLARIZANTE (II)
• Galamina triiodură (Flaxedil)
– Are trei atomi de azot cuaternari în moleculă şi nu determină eliberarea de
histamină, nu scade tensiunea arterială şi nu are efect ganglioplegic;
– Are efect atropinic la nivelul cordului (tahicardie);
– Eliminarea se face pe cale urinară (netransformată);
– Potenţa de 1/5 ori mai mică decât D-tubocurarina.
• Pancuroniu bromură (Pavulon)
– Are o potenţă de 5 ori mai mare decât D-tubocurarina;
– Nu eliberează histamină , nu produce hipotensiune ci chiar tahicardie şi creşterea
tensiunii arteriale ;
– Se metabolizează 20% , restul de 80% se elimină prin urină.
• Vecuroniu ( Norcuron)
– Acţiunea durează 20-30 de minute, potenţă asemanătoare D-tubocurarinei, se
elimină pe cale biliară şi în măsură mai mică pe cale renală.

Vecuroniu
Alte curarizante Atracurium(Tracrium)
antidepolarizante Mivacurium
Pipecuronii bromidum(Arduan)
Alcuronium chloridum(Alloferin)
 CURARIZANTE
DEPOLARIZANTE (I)
Suxametoniu (succinilcolina) -
Myorelaxin
Farmacodinamie
!
• Efect bifazic: • ANTICOLINESTERAZICELE
• se fixează pe receptorii colinergici de la nivelul antagonizează CURARIZANTELE
plăcii motorii, îi stimulează producând ANTIDEPOLARIZANTE şi potenţează
depolarizare exprimată iniţial prin fasciculaţii CURARIZANTELE DEPOLARIZANTE
musculare;
(ANTIREPOLARIZANTE)
• prelungesc starea de depolarizare ducînd la un
fenomen de adaptare al membranei din jurul
plăcii terminale care devine o zonă inexcitabilă
prin care potenţialul de acţiune nu se mai
propagă;
• Efectul este potenţat de neostigmină (prin
mecanism faramacocinetic şi farmacodinamic).
Indicaţii
• intubaţie traheală;
• endoscopie;
• terapie electroconvulsivă.

Decametoniu
• utilizat în farmacologia experimentală.
MEDICAŢIA ADRENERGICĂ
• SIMPATOMIMETICE (adrenergice, adrenomimetice);
• SIMPATOLITICE (antiadrenergice, adrenolitice).
MECANISMUL NEUROTRANSMISIEI ADRENERGICE
Biosinteza mediatorilor
 Stocarea mediatorilor
• noradrenalina e depozitată sub formă
inactivă legată de ATP în veziculele Interacţiunea cu
granulare conţinute în terminaţiile
adrenergice ( fiecare veziculă cuprinde cca receptorii
15000 molecule de mediator);
Se cunosc două tipuri de receptori:
•  (1 , 2) - 1 cuplaţi cu
proteină Gq; 2 cuplaţi cu
Eliberarea proteină Gi;
mediatorilor •  (1, 2, 3) – cuplaţi cu
proteină Gs;
• sunt localizaţi în membrane
•se datoreşte potenţialului de acţiune care postsinaptice sau presinaptice
adrenergice dar şi în ţesuturi care
determină depolarizarea membranei
nu primesc inervaţie simpatică (2
presinaptice cu influx de Ca2+ care duce la la nivelul plachetelor determină
exocitoza veziculelor şi eliberarea agregare plachetară )
mediatorului chimic în fanta sinaptică
 Localizarea receptorilor adrenergici

alfa1 alfa2 beta1 beta2

membranele în membranele  în membranele  Presinaptic
postsinaptice presinaptice postsinaptice din  în
adrenergice terminale inimă, lipocite, membranele
(muschii netezi din  postsinaptic la creier, postsinaptice
vase, piele, muşchi netezi tesut adipos, efectoare din
mucoase, ochi, niv. trombocite , intestin muşchii
capsula splenică) lipocite, netezi din
bronhii, şi
vase,
miometru,
ficat, uter.

Beta 3- lipocite
RECEPTORII ADRENERGICI:
• alfa 1: - vasoconstricţie (în anumite teritorii)
- contracţia capsulei splinei
- stimularea musculaturii netede a tractului genito-urinar
- midriază (prin contracţia muşchiului radiar al irisului)
• alfa 2 postsinaptici:
- relaxarea musculaturii netede a tractului gastrointestinal
- stimularea secreţiei salivare
- inhibarea secreţiei de insulină şi a secreţiei de renină
- micşorarea procesului de lipoliză la nivelul adipocitelor
• alfa 2 presinaptici:
- inhibiţia eliberării de noradrenalină din terminaţiile nervoase
• alfa 2 nesinaptici:
- agregare plachetară
• beta 1:
- stimularea inimii
- creşterea contracţiei miocardice şi tahicardie,
- lipoliză, cu creşterea concentraţiei acizilor graşi liberi în sânge
- stimulare centrală cu anxietate
• beta 2:
- bronhodilataţie
- vasodilataţie (în anumite teritorii)
- relaxarea musculaturii netede a tractului genito-urinar (inclusiv a miometrului)
- tremor al extremităţilor
- creşterea secreţiei de renină, insulină şi glucagon (beta 1)
- favorizarea gluconeogenezei (în ficat) şi a glicogenolizei (în ficat şi muşchi), cu
tendinţă de creştere a glicemiei.
 Inactivarea mediatorilor
• se realizează prin recaptarea noradrenalinei de
către pompa aminică up-take 1, sau up-take 2 .
• biotransformările se realizează sub influenţa a
trei tipuri de enzime:
-MAO –monoaminooxidaza din
mitocondrii
-COMT- catecol-orto-metil-transferaza
din citoplasmă
-sintetaze.

Reglarea eliberării mediatorilor

• prin autoreceptorii presinaptici:
• receptorii 2 presinaptici este inhibată
eliberarea noradrenalinei (feed-back negativ) ;
• receptorii 2 presinaptici e facilitată
eliberarea noradrenalinei (feed-back pozitiv);
• prin heteroreceptori :
• angiotensina stimulează eliberarea de NA;
• opioidele inhibă eliberarea NA;
• stimularea receptorilor nicotinici stimulează
eliberarea NA;
• stimularea receptorilor muscarinici inhibă
eliberarea NA;
Reglarea numărului receptorilor
• hormonii tiroidieni cresc numărul
receptorilor 1-adrenergici;
• estrogenii favorizează formarea receptorilor
 şi progesteronul favorizează formarea
receptorilor ;
• activarea continuă a receptorilor duce la
scăderea densitaţii receptorilor (down-
regulation);
• blocarea continuă a receptorilor determină
o creştere a densitaţii receptorilor (up-
regulation).