ANALGEZICE

MORFINOMIMETICE :
CONSIDERAŢII
GENERALE,
MECANISM DE
ACŢIUNE
 FIZIOPATOLOGIA DURERII
Durerea - “experienţă senzorială
SEGMENTUL DE RECEPŢIE: şi emoţională dezagreabilă,
 Acţiunea unui stimul supraliminar (cu sau provocată de o leziune tisulară
fără leziune tisulară); veritabilă sau potenţială sau de
Eliberarea de substanţe algogene /histamină,
alţi stimuli care sunt receptaţi
serotonină, eicosanoide, citokine, ADP, NO);
 Activarea nociceptorilor şi propagarea similar de organism” (IASP)
stimului dureros;

SEGMENTUL DE CONDUCERE:
 Fibre A (mielinice);
 Fibre C (amielinice, subţiri);
 Corp celular la nivelul ganglionilor spinali,
sinapsă în coarnele posterioare ale măduvei
spinării cu deutoneuronul căii nociceptive;
 Cale spino-talamică şi paleospino-talamică

SEGMENTUL DE INTEGRARE:
 Formaţiunea reticulată bulbo-pontină şi
mezencefalică;
 Nuclei talamici cu eferenţe la nivelul nucleilor bazali);
 Nivel cortical – arii senzitive;
 SISTEMUL OPIOD ENDOGEN - MECANISM
FIZIOLOGIC DE PROTECŢIE FAŢĂ DE DURERE
Transmiterea şi perceperea impulsurilor nociceptive este controlată de 3 categorii sisteme:
• SISTEMUL ALGIC (substanţa P, nociceptina, CGRP);
• SISTEMUL ANTALGIC (opioide endogene - enkefaline, endorfine, dinorfine şi canabinoide endogene -
anandamida, arahidonil-glicerolul);
• SISTEME MODULATOARE ALE DURERII (sistemul monoaminergic spinal)

BIOSINTEZA OPIOIDELOR ENDOGENE

• provin din precursori polipeptidici cu moleculă mare;
• scindarea lor implică intervenţia unor peptidaze specifice;

PRECURSORI
PROOPIO-
MELANOCORTINA PROENKEFALINE PRODINORFINE

• cuprinde în moleculă MSH, ACTH, • cuprinde în moleculă met- • cuprinde în moleculă

 şi  - lipotropină, -endorfină şi
met-enkefalină;
• localizare:
 hipofiză (lob anterior);
 nucleul arcuat, sistemul
limbic;
 nucleul tractului solitar
enkefalina şi leu-enkefalina;
• localizare:
 cortex, hipocamp, amigdală,
locus coeruleus, substanţa
cenuşie periapeductală,
măduvă;
 periferic: suprarenale, glomus
carotidian, celule glandulare
dinorfinele A, B şi leu-
enkefalină;
• localizare:
 hipotalamus, hipo-
camp, corpii striaţi,
hipofiză, substanţa
cenuşie periapeductală;
 BIOSINTEZA ŞI INACTIVAREA OPIOIDELOR ENDOGENE

PRECURSORI

PEPTIDELE OPIOIDE ENDOGENE

ENKEFALINE ENDORFINE DINORFINE

• pentapeptide: Met-enkefalina,
Leu-enkefalina
• localizare: - măduva spinării
- bulb, locus coeruleus
- amigdală
- hipocamp, cortex
• -endorfina – structură • dinorfinele A (17 aa) şi B
polipeptidică (31aa) (13 aa)
• localizare: -hipocamp
• localizare: aria POMC
- hipofiză
- hipotalamus

Enkefalinaza Aminopeptidaza N

INACTIVARE ENZIMATICĂ

PEPTIDE INACTIVE
 RECEPTORII OPIOIZI ŞI CUPLAREA CU MECANISMELE
EFECTOARE CELULARE
Agonist

TIP: receptori membranari cuplaţi

Receptor
cu proteine G (GI/GO)  
  
SUBTIPURI: GD
P 
GT

•  (OP3) cu subtipurile 1şi 2; P

Mesager

• (OP2) cu subtipurile 1, 2 şi 3

secund

•  (OP1)

MODULAREA TRANSMISIEI OPIOIDE: Membrana Enzimă

citoplasmatică membranară Canal ionic
• inhibarea eliberării transmisiei substanţei (Ca2+)

P la nivel spinal;
• heteroreglarea prin intermediul sistemului
EFECTORI CELULARI:
monoaminergic spinal;
• A.C. (adenilat ciclaza) prin
• activarea unui sistem descendent cu
originea în trunchiul cerebral prin intermediul intermediul unei proteine Gi;
receptorilor CB1; • canalele de Ca2+ prin
• concentraţia ionilor de Na+: legarea intermediul unei proteine Go;
agoniştilor este Na+ dependentă. • canalele de K+ (deschidere)
Opiode endo- şi exogene – mecanism de acţiune
 EFECTE FARMACODINAMICE ÎN URMA STIMULĂRII
RECEPTORILOR OPIOIZI

- analgezie supraspinală; OBSERVAŢIE:

- analgezie spinală; • receptorii  nu sunt consideraţi receptori
- inhibarea miscărilor peristaltice gastro- opioizi;
 intestinale (creşterea tonusului fibrelor
circulare netede); • derivaţii de benzomorfan (dextrometorfan,
- euforie; pentazocina) sunt agonişti -ergici → efecte
- dependenţă fizică;
psihotomimetice;
- deprimare repiratorie (2).
• alţi agonişti: PCP, ketamina;
• antagonişti: butirofenone, fenotiazine, p-F-
fenil-butil-piperidine
- analgezie spinală;
- disforie/efecte psihotomimetice;
- mioză;
 - dependenţă fizică slabă;
- deprimare repiratorie slabă;
- sedare.

- analgezie spinală şi
supraspinală (slabă);
 - deprimare repiratorie;
 MECANISMUL INSTALĂRII DEPENDENŢEI PSIHICE

DEPENDENŢA PSIHICĂ – stare particulară cu caracter constrângător pentru

consumul unei substanţe în scopul obţinerii unei satisfacţii de ordin emoţional
(cauzate de euforie şi/sau halucinaţii)

Natura afectivă a senzaţiilor:

GIRUS CINGULAT
• recompensă (satisfacţie);
• pedeapsă (aversiune).
GIRUS
SUCALOS

Porţiuni ale Nucleul

ganglionilor anterior al Aria
bazali talamusului septală

HIPOTALAMUS Aria
preolfactivă
CORTEX
ORBITOFRONTAL

HIPOCAMP AMIGDALA

UNCUS

CENTRII RECOMPENSEI:
GIRUS HIPOCAMPIC
• din regiunea latero-anterioară
CENTRII PEDEPSEI: hipotalamică către trunchiul cerebral;
• aria cenuşie periapeductală; • aria septală, amigdală, arii talamice,
• zonele periventriculare şi talamice ganglionii bazali
• stimulare → FURIE, AVERSIUNE • stimulare → PLACIDITATE şi APATIE
 MECANISMUL INSTALĂRII TOLERANŢEI ŞI DEPENDENŢEI FIZICE

TOLERANŢA – stare de hiporeactivitate (rezistenţă aparentă la un

medicament) care necesită creşterea progresivă a dozei pentru apariţia unui
efect farmacodinamic de aceeaşi intensitate).

MECANISMUL INSTALĂRII TOLERANŢEI:

• de tip farmacodinamic:
• reglare descendentă a receptorilor (“down regulation”);
• inactivarea receptorilor opioizi prin fosforilare (- ARK, GRK);
• internalizarea receptorilor.

DEPENDENŢA FIZICĂ – fenomen patologic datorat modificărilor adaptative ca

urmare a consumul cronic al unei substanţe, manifestat prin SINDROM DE
ABSTINENŢĂ la întrerupere.

MECANISMUL INSTALĂRII DEPENDENŢEI FIZICE şi a SEVRAJULUI:

• modificări adptative la nivelul sistemului opiod endogen;
• apariţia fenomenului de compensare prin contrareglare la nivelul
transmisiei adrenergice (heteroreglare) cu creşterea consecutivă a
activităţii adenilat-ciclazei.
 TRATAMENTUL DEPENDENŢEI INDUSE DE OPIOIDE

SIMPTOMATOLOGIA SEVRAJULUI
• rinoree, lăcrimare TRATAMENT
• piloerecţie • substituţie cu metadonă;
• midriază • tratament sinptiomatic cu clonidină;
• hipertermie • tratament de susţinere cu antagonişti orali
• dureri musculare -naltrexonă;
• anxietate • la irecuperabili - metadonă sub control
• HTA medical
• posibil EXITUS

TRATAMENTUL INTOXICAŢIEI ACUTE

SIMPTOMATOLOGIE
TRATAMENT
• deprimarea respiraţiei; • NALOXONĂ 1 mg i.v.,repetat la 10 min.;;
• comă profundă; • NALORFINĂ 5-10 mg, la 10-15 min. i.v.;