MEDICAŢIA

ANTIPARKINSONIANĂ
Medicaţia dopaminergică:
• Precursori ai dopaminei (L-dopa);
• Agonişti dopaminergici (bromocriptina,
cabergolina, lisurid, pergolid, mirapexin);
• Subtanţe care favorizează eliberarea dopaminei
în fanta sinaptică (amfetamina, amantadina);
• Substanţe care inhibă metabolizarea dopaminei:
• IMAO-B (selegilina, rasagilina)
• ICOMT (entacapona, tolcapona)

Medicaţia anticolinergică:
Ilustraţie preluată din: William
Richard Gowers • Anticolinergice centrale (atropina, trihexifenidil,
biperiden);
- A Manual of Diseases of the
Nervous System (1886)
 Consideraţii generale
❶ BOALA PARKINSON
• Baze fiziopatologice:
• hipofuncţie dopaminergică în sistemul nigro-striatal, însoţită de o
hiperfuncţie colinergică (dezechilibru între neuromediatori =
DEFICIT de DOPAMINĂ vs. EXCES relativ de acetilcolină);
• Etiologie:
• parkinsonism secundar (postencefalitic, aterosclerotic, iatrogen);
• parkinsonism idiopatic (boala Parkinson – paralizia agitantă)
• HIPERACTIVITATEA COLINERGICĂ ⇨ tremor, rigiditate, sialoree ;
• HIPOACTIVITATEA DOPAMINERGICĂ ⇨ tremor, rigiditate;

❷ Manifestări clinice

• 3 tulburări motorii caracteristice:

• TREMOR al extremităţilor;
• HIPERTONIE (⇨ rigiditate);
• HIPOKINEZIE (consecinţa rigidităţii).
• simptome asociate;
• SIALOREE (simptomatologie vegetativă de tip colinergic);
• tulburări psihice (⇨ pot evolua spre psihoze sau demenţă);
BOALA PARKINSON
Câteva date de reţinut... Model “experimental”
de boală Parkinson...

Cazul Barry
Kingston

Date relevante:
Barry Kingston – 1976 -metodă proprie de sinteză
a petidinei pentru uz propriu (MPPP – utilizată ca
“drog recreaţional”); impuritate în produsul obţinut –
MPTP (1-metil-4-phenil-1,2,3,6-tetrahidropiridină);
• MPTP suferă în organism succesiunea de reacţii
MPTP ⇨ MPP+ ⇨ apariţia unui sindrom
parkinsonian acut;
• 1978 – decesul în urma unei supradoze de
cocaină; la necropsie se constată degenerescenţa
neuronilor dopaminergici din substantia nigra;
 Farmacologia transmisiei
dopaminergice
❶ Sinteza dopaminei

• Dopamina provine din tirozină via

DOPA (sub acţiunea succesivă a
tirozin-hidroxilazei şi a DOPA-
decarboxilazei);
• DOPA-decarboxilaza are o
specificitate de substrat redusă
(aromatic L-aminoacid
decarboxilaza)

• după eliberare, dopamina acţionează 2 tipuri de receptori:

• D1-like – (D1 şi D5) (cuplaţi cu Gs) – sensibili la concentraţii micromolare de
dopamină;
• D2-like – (D2 , D3 şi D4) (cuplaţi cu Gi) - sensibili la concentraţii nanomolare de
dopamină;
 Farmacologia transmisiei dopaminergice
(II)
❸ Inactivarea dopaminei

• are loc pe 2 căi:

• prin metabolizare:
• sub acţiunea MAO, izoenzima MAO-B
(monoaminooxidaza B din mitocondrii) şi a COMT
(catecol-orto-metil-transferaza din citoplasmă) ;
• prin recaptare de neuronii dopaminergici presinaptici.
Medicaţia dopaminergică (I) Farmacodinamie
• efecte dopaminergice centrale:
❶ Precursori ai dopaminei
• la nivel nigro-striatal ⇨ EFECT
ANTIPARKINSONIAN;
L-dopa • la nivel mezolimbic mezocortical ⇨
• creşte sinteza dopaminei la nivel stare paranoidă, psihoze;
SNC (este transportată de • la nivel tubero-infundibular ⇨🡦
transportorul pentru aminoacizi şi secreţiei de PROLACTINĂ; 🡥 sintezei de
decarboxilată in situ; dopamina NU STH (la normali); 🡥 sintezei de STH (la
traversează bariera hemato- acromegali);
encefalică • la nivelul zonei chemodeclanşatoare a
Farmacocinetică vomei ⇨ greaţă, vomă;
• efecte dopaminergice periferice
• metabolizare hepatică (cardiovasculare şi digestive)
(decarboxilare sub acţiunea DOPA-
decarboxilazei – cofactor PLP) ⇨ • se asociază cu inhibitoare ale DOPA-
dopamină ⇨ decarboxilazei periferice (acţionează

👍
• 🡦 disponibilul de dopamină la numai în periferie, NU trec bariera
nivel striatal (pentru efect hemato-encefalică) ⇨ protejează de la
antiparkinsonian sunt necesare degradare L-dopa în periferie;
doze mari de L-dopa!) • preparate: Madopar (L-dopa +
• efecte dopaminergice şi benserazidă; Sinemet (L-dopa +
simpatomimetice periferice carbidopa);
Medicaţia dopaminergică (II)
❶ Precursori ai dopaminei

L-dopa Reacţii adverse

• la nivel cardiovascular ⇨
• tahicardie, aritmii, HTA (la asociere cu simpatomimetice), hTA
ortostatică;
• la nivel digestiv ⇨
• greţuri, vărsături, anorexie;
• la nivel endocrin ⇨
• 🡥 prolactinemiei ⇨
• inhibarea lactaţiei;
• tratarea infertilităţii în caz de hiperprolactinemie;
• 🡦 STH la acromegali;
• tulburări psihice:
• psihoză, confuzii, halucinaţii, anxietate;
• unii indivizi dezvoltă hipomanie care se manifestă prin comporatment
sexual impropriu: "Dirty Old Man", "Flashers“
• efect “on-off” (prin denervare dopaminergică)
Medicaţia dopaminergică (III)
❷ Agonişti dopaminergici Alţi agonişti dopaminergici

BROMOCRIPTINA CABERGOLINA (Dostinex)

• antiparkinsonian; • indicaţii similare cu bromocriptina;
• inhibă sinteza de prolactină ⇨
• 🡦 hiperprolactinemia fiziologică
(sarcină, lactaţie); PERGOLID (Permax)
•🡦 hiperprolactinemia • antiparkinsonian;
patologică (adenom hipofizar)
• inhibă secreţia de STH la acromegali ROPIRINOL(Requip)
• antiparkinsonian;
Indicaţii terapeutice
• antiparkinsonian; PRAMIPEXOL (Mirapexin)
• pentru suprimarea lactaţiei • antiparkinsonian; monoterapie în
postpartum; stadiul iniţial, asociat cu L-dopa în
• acromegalie (+ radioterapie); stadii avansate
• amenoree-galactoree; ginecomastie
şi impotenţă la bărbaţi cu
hiperprolactinemie;
• cpr. 2,5 mg;
 Medicaţia dopaminergică (IV)
Substanţe care
❸ stimulează eliberarea
❹ IMAO-B
dopaminei
SELEGILINA (Jumex, Selegos)
AMANTADINA (Viregyt) •utilizare în terapie ca antiparkinsonian;
• favorizează sinteza presinaptică şi • mecanism de acţiune: inhibarea MAO B ⇨
eliberarea dopaminei; acumulare de dopamină la nivel nigro-striatal
• stimulează slab receptorii ⇨ corectarea deficitului de dopamină din boala
dopaminergici; Parkinson;
• acţiune antivirală pe virusul gripal de • posologie:
tip A; • în monoterapie 10 mg/zi (mai ales la
• caps. 100 mg debutul bolii);
• în asociere cu L-dopa (5 mg/zi)
• reacţii adverse: greţuri, hipotensiune,
halucinaţii.
❺ ICOMT
• formare a 5 metaboliţi, printre care 2 provin
TOLCAPON (A) din succesiunea de reacţii:
ENTACAPON(A) • selegilină ⇨ L-metilamfetamină ⇨ L-
- pot reduce doza de carbidopa/levodopa amfetamină; activitate mai slabă decât a
cu 20-30% prin inhibarea D-amfetaminei, dar încă semnificativă;
intreneuronală a metabolizării DA • efecte de tip amfetaminic semnificative la
doze peste 15 mg/zi;
Se pot asocia cu alte antiparkinsoniene
 Medicaţia anticolinergică
centrală
TRIHEXIFENIDIL
(Romparkin)
Alte anticolinergice centrale
• utilizare în terapie ca antiparkinsonian;
• mecanism de acţiune: anticolinergic central ⇨
reduce efectele excesului relativ de acetilcolină BIPERIDEN (Akineton)
existent în boala Parkinson ⇨ restabilirea
echilibrului acetilcolină/dopamină;
• posologie: • utilizare în terapie ca antiparkinsonian;
• iniţial 1-2 mg de 3 ori/zi (mai ales la • reacţii adverse: hiposalivaţie, tulburări
debutul bolii), apoi până la 2 mg de 5 de acoimodare şi hipertonie oculară,
ori/zi; tulburări de micţiune, constipaţie;
• în sindromul extrapiramidal indus de • Contraindicaţii:
neuroleptice (până la 14 mg/zi)
• galucom;
Reacţii adverse • adenom de prostată

• reacţii adverse de tip anticolinergic:

ATROPINA
• efect antisecretor intens;
• constipaţie, retenţie de urină!
• dozele mari asociate cu alcoolul:
• halucinaţii cu caracter tactil, vizual,
auditiv, delir,;
MEDICAŢIA ANTIEPILEPTICĂ
(ANTICONVULSIVANTĂ)
Epilepsia – sindrom manifestat prin:
• descărcări de impulsuri anormale, bruşte, sincrone ale
unor grupuri de neuroni corticali sau subcorticali;
• tulburarea stării de conştienţă;
• +/- crize convulsive
Forme:
• marele rău epileptic (“grand mal”) - spasm tonic al
musculaturii scheletice ⇨cădere ⇨ convulsii clonice
generalizate, pierderea cunoştinţei;
• micul rău epileptic (“petit mal”, absenţe) – pierderea
cunoştinţei +/- activitate motorie, modificări EEG;
• status epilepticus – atacuri subintrante de mare rău, peste
30 min; urgenţă medicală (mortalitate de până la 15%!)
Etiologie:
• Epilepisie primară (idiopatică);
• Epilepsie secundară (postraumatică, tumori cerebrale)
Substrat biologic
• dezechilibru între NT excitatori (Glu) şi inhibitori (GABA)
 SUBSTRATUL NEURONAL AL EPILEPSIEI

Sinapsă
ioni

Canale ionice/Receptori

Creier
 MECANISMELE CELULARE ALE EPILEPSIEI

Brody et al., 1996)

 TRATAMENTUL EPILEPSIEI

Scopuri:
• Blocarea descărcării neuronale repetitive
Blocarea sincronizării
• Blocarea propagării impulsurilor nervoase
Pentru a minimaliza efectele adverse e
recomandă alegerea antiepilepticului cel
mai indicat în funcţie de leziune

MONOTERAPIA ESTE RECOMANDABILĂ !

 Mecanismele implicate în acţiunea antiepileptică (I)
Modificarea conductanţei ionice la nivelul
❶ canalelor ionice

• blocarea canalelor de Na+ (carbamazepina,

fenitoina, acidul valproic);
• blocarea canalelor de Ca2+ de tip T
(trimetadiona, etosuximida)

Potenţarea transmisiei inhibitoare

❷ GABA-ergice

• deschiderea canalelor de Cl- prin activarea

complexului receptorial GABAA (barbiturice –
fenobarbital, benzodiazepine - clonazepam);
• inhibarea GABA-transaminazei (vigabatrina,
acidul valproic);
• creşterea eliberării GABA în fanta sinaptică
(gabapentina);
• inhibarea recaptării GABA (tiagabina)
 Mecanismele implicate în acţiunea antiepileptică (II)
Inhibarea transmisiei excitatoare
❸ glutamat-ergice

• împiedicarea eliberării glutamatului

(lamotrigina);
• blocarea situsului glicinei la nivelul Na+
receptorilor NMDA (felbamat);
• blocarea receptorilor AMPA (topiramat).
Ca2+ AGONISTS
GLU
GLY

❹ Alte mecanisme

• inhibarea carboanhidrazei (sultiam,

acetazolamida)
Mg++

K+
Clasificarea medicaţiei în funcţie de spectrul acţiunii
antiepileptice
Medicamente active în marele rău
❶ epileptic şi în epilepsia psihomotorie Medicamente active în
❸ status epilepticus
• barbiturice (fenobarbital);
• hidantoine(fenitoină); • benzodiazepine i.v.
• pirimidindione (primidonă); (diazepam, clonazepam);
• dibenzazepine(carbamazepină);
• acid valproic
Medicamente active în
Medicamente active în micul rău ❹ epilepsia parţială,
❷ epileptic focală

• succinimide (etosuximida, morsuximida); • sultiam;

• oxazolidindione (trimetadiona); • vigabatrina;
• acetazolamida; • lamotrigina.
• acid valproic
 Medicamente active în criza majoră
FENOBARBITAL
Indicaţii:
▪ eficace în crizele majore,
▪ epilepsiile focale şi
▪ alte forme de epilepsie
▪ activ în status epilepticus - se administrează parenteral
Are efect enzimoinductor fiind contraindicat în porfirii hepatice.
Produce anemie megaloblastică (deficit de acid folic), osteomalacie, sedare.

PRIMIDONA - Este eficace în toate formele de epilepsie cu excepţia crizelor minore; se metabolizează cu formare de
fenobarbital.

FENITOINA (Difenilhidantoina)
Acţionează mai selectiv ca barbituricele, nu are efect ssedativ.
Indicaţii:
• criza de mare rău epileptic
• crizele focale, îndeosebi cele Jacksoniene
• activă în nevralgiile de trigemen
Mecanismul de acţiune
• efect membranstabilizator,
• blochează influxul de Na+, depolarizarea şi răspândirea excitaţiei.
• efect antiaritmic cardiac. Produce hiperplazie gingivală, nistagmus, ataxie; la doze mari – cinetică neliniară
CARBAMAZEPINA (Finlepsin, Stazepin, Tegretol)
Indicaţii:
▪ efect analgezic în nevralgiile trigeminale.
▪ în crizele majore şi
▪ în epilepsia psihomotorie.
Inductor enzimatic!
 SUBSTANŢE ACTIVE ÎN CRIZE MINORE

Trimetadiona

Etosuximida - selectiv în crize minore

Acidul valproic, Valproat de sodiu

Eficient în crize minore, majore şi psihomotorii.
Mecanism de acţiune ;
▪ facilitarea inhibiţiei GABA-ergice,
▪ creşterea cantităţii de GABA în sinapsele inhibitoare
▪ facilitării acţiunii post-sinaptice a acestui mediator chimic
Are efecte adverse: hepatită toxică, efecte central nervoase.
 ALTE MEDICAMENTE:

VIGABATRINA
Mecanismul de acţiune
• inhiba GABA-transaminaza
• creşte disponibilul de GABA la nivelul sinapselor GABA-ergice
Indicaţii:
• în convulsiile tonico-clonice şi
• în marele rau epileptic.
Nu are efect in micul rau epileptic.

GABAPENTINA
Mecanismul de acţiune
• creşte eliberarea de GABA in fanta sinaptica,
Indicaţii:
• eficace in convulsiile tonico-clonice,
• agraveaza micul rau epileptic.

LAMOTRIGINA
TOPIRAMAT
LEVETIRACETAM