Modelo de

Hopfenberg
Jors Vargas
Sistemas de Liberación Controlada de Fármacos
2019-I
2

Dr. Harold B.
Hopfenberg
Departamento de Ingeniería Química
North Carolina State University

Ha dirigido sus trabajos de

investigación al comportamiento
del transporte de sustancias a
través de membranas y al
comportamiento de los polímeros
en función del tiempo.1
3

1.
Modelo de
Hopfenberg
Generalidades, análisis y consideraciones
 “Controlled Release from Erodible Slabs, Cylinders and
4

Spheres”2

▸ Se reconocer la necesidad de
modelar para facilitar el diseño a
partir de la predicción.3
▸ El modelo tiene en cuenta el
dominio del mecanismo de erosión
superficial de la matriz
polimérica/desprecia las fuerzas de
difusión.
▸ Éstas tres formas presentan una
cinética de liberación ideal por el
mecanismo de erosión.
5

Consideraciones del modelo2

▸ La liberación de activo sigue una

cinética de orden cero.
▸ La geometría del sistema se
mantiene en el tiempo.
▸ Hay una única constante que
determina la tasa de liberación sin
importar el mecanismo de erosión. Zona de
reacción
▸ Todo el activo de la zona de reacción Material hinchado, degradado
o permeado
ya ha sido liberado.
Región límite
Los procesos que determinan la liberación
ocurren aquí
6

Análisis2

Esferas 𝑑𝑅
Movimiento del frente de reacción
𝑘0 𝑘0
=− R=a− 𝑡
𝑑𝑡 𝐶0 𝐶0
R Sustitución de 4 en 2
a 4𝜋 𝑘0
𝑀𝑡 = 𝐶0 (𝑎3 − (a − 𝑡)3)
3 𝐶0
Cuando R→0
4𝜋
Tasa de iberación de fármaco desde una esfera 𝑀∞ = 𝐶 𝑎3
𝑑𝑀𝑡 3 0
= 𝑘0 4𝜋𝑅2
𝑑𝑡
Modelo de liberación en
Cantidad de fármaco liberada en tiempo t
𝑀 esfera 𝑘 3
4𝜋 𝑡 0
𝑀𝑡 = 𝐶 (𝑎3 − 𝑅3 ) =1 − 1− 𝑡
3 0 𝑀∞ 𝐶0
7

Análisis2

Cilindros Láminas
Se considera que en la región de polímero intacta, en En láminas se tiene en cuenta el grosor medio de la
un tiempo t permanece una concentración igual a C0. lamina.
Tasa de iberación de fármaco desde un cilindro Modelo de liberación en láminas por inspección

𝑑𝑀𝑡 𝑑𝑀𝑡 𝑘0
= 𝑘0 2𝜋𝑅𝐿 = 𝑎𝑡
𝑑𝑡 𝑑𝑡 𝐶0
Cantidad de fármaco liberada en tiempo t

𝑀𝑡 = 𝜋 𝑎2 − 𝑅2 𝐿𝐶0

Modelo de liberación en Modelo de liberación en

𝑀 cilindro 𝑘 2
𝑀 lámina 𝑘 1
𝑡 0 𝑡 0
=1 − 1− 𝑡 =1 − 1− 𝑡
𝑀∞ 𝐶0 𝑀∞ 𝐶0
 “
8

Modelo de liberación general

𝑛
𝑀𝑡 𝑘0
=1 − 1− 𝑡
𝑀∞ 𝐶0
Láminas: n=1
Cilindros: n=2
Esferas: n=3
9

Aplicaciones generales2

▸ Determinación del mecanismo de liberación que rige el

sistema, cuando éste es la erosión de la matriz.3
▸ Describir la cinética de liberación de sistemas donde
predomina la erosión como mecanismo de liberación.
▸ Conocer la constante de erosión en una cinética de liberación
integral en sistemas esféricos y cilíndricos.
▸ La distribución no uniforme de activo en un sistema se
compensa por los efectos geométricos.
10

2.
Aplicación real del
modelo de Hopfenberg
“Sustained release of doxycycline as matrix metalloproteinase
inhibitor for treatment of chronic periodontal diseases:
in vitro evaluation”4
“
12

Objetivos del estudio4

▸ Desarrollar y caracterizar un sistema de

liberación controlado de doxiciclina para el
tratamiento de enfermedades periodontales.
13

Formulaciones evaluaciones realizadas4

Análisis de la
fuerza del gel

Estudios de
erosión

Modelamiento
Tabla 1. Formulaciones evaluadas y sus composiciones. matemático
Tomado de referencia (4). • Análisis
estadístico
14

Estudios de erosión con el modelo Hixson-Crowell4

El modelo de Hixson-Crowell puede

describir procesos de disolución/erosión
en función del tiempo cuando éste
fenómeno ocurre en planos paralelos a la
superficie del sistema.
𝑊𝑡
= 1 − 𝑘0 𝑡
𝑊∞
Como k0 es específica para cada sistema,
puede decirse que implica variables
propias del mismo como C0 y a, de la
siguiente forma:
𝑘′0
𝑘0 = 𝑎
𝐶0
15

Caracterización del mecanismo de liberación4

1. Predicción por el modelo de

Hopfenberg
2. Similaridad del modelo por el
método de Moore & Flanner
16

Caracterización del mecanismo de liberación4

17

Conclusiones del estudio respecto al uso del modelo

▸ Es posible relacionar dos modelos matemáticos

distintos que establezcan los mismos parámetros.
▸ A partir del conocimiento previo de los materiales
es posible diseñar un sistema con un
comportamiento deseado.
18

3.
Espacio de discusión
19
20

Bibliografía

1. HB Hopfenberg’s biography. Tomado de:

https://che.utexas.edu/wpcontent/uploads/Hopfenberg_Hal_Bio.pdf Revisado: Abril 19 de 2019.
2. Hopfenberg H.B. Controlled Release from Erodible Slabs, Cylinders and Spheres. In: Controlled Release
Polymeric Formulations, Paul D.R. and Harris F.W. Eds., ACS Symposium series, Vol. 3, Washington,
D.C., American Chemical Society, 222, 1976.
3. Ramteke K.H., Dighe P.A., Kharat A., Patil S., Mathematical Models of Drug Dissolution: A Review. Sch.
Acad. J. Pharm., 2014; 3(5): 388-396
4. A. Grin, E. Moor, M. Friedman. Sustained release of doxycycline as matrix metalloproteinase inhibitor for
treatment of chronic periodontal diseases: in vitro evaluation. J. DRUG DEL. SCI. TECH., 19 (1) 295-300
2009
5. CDER. - Waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate-release solid oral
dosage forms based on a biopharmaceutics classification system. - In: US Department of Health and
Human Services, Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER),
Guidance for Industry, 2017
6. Ankush Parmar, Shweta Sharma. Engineering design and mechanistic mathematical models:
7. Standpoint on cutting edge drug delivery. Trends in Analytical Chemistry 100 (2018) 15e35
21

Créditos a las imágenes

▸ Diapositiva 2
College of Engineering. General (UA023.012.000), Special Collections Research Center at NCSU Libraries. Tomado de:
https://d.lib.ncsu.edu/collections/catalog/0230346#?c=&m=&s=&cv=&xywh=-2718%2C-136%2C11823%2C5780 Abril 21 de 2019.

▸ Diapositiva 12
Imágen de píldora. Tomado de: https://static.iris.net.co/fucsia/upload/images/2016/3/22/70592_1.jpg Abril 21 de 2019
Estructura Doxiciclina. Tomado de: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/a/a2/Doxycycline.svg/1200px-Doxycycline.svg.png Abril
21 de 2019

▸ Diapositiva 13
TA.XT Plus texture analyzer. Tomado de: https://www.stablemicrosystems.com/images/main-image/taxtplusC-ttc-spread.jpg Abril 21 de 2019.
Disolutor. Tomado dehttp://img.medicalexpo.es/images_me/photo-g/80230-4518153.jpgAbril 21 de 2019.