Enfermedad Von Willebrand

Historia clínica
Datos personales
• Sexo: femenino
• Religión: católica
• Estado civil: soltera
• Ocupación: empleada domestica
• Escolaridad: secundaria
• Edad: 49 años
Motivo de consulta
• Sangrado nasal
Enfermedad Actual
• Paciente femeninoo de 49 años que refiere sangrado nasal desde
hace 4 semanas, niega mejoria posterior a compresión externa en
casa, por lo que 4 dias despues acude a urgencias donde es valorada
por el servicio de otorrinolaringologia quienes aplican taponamiento,
el cual se sale espontaneamete en 2 ocasiones por lo que reacude a
consulta urgencias del HU por persistencia de sangrado. Donde es
valorada por hematologia.
Antecedentes heredofamiliares
• Hermano con trastorno hemorragico (no recuerda nombre)
• Madre: ninguno
• Padre: ninguno
Antecedentes personales
• Habitos Tóxicos
• Alcohol: negado
• Tabaco: negado
• Drogas: negado
• Infusiones: negado
Antecedentes ginecoobstetricos
• Gestas: 1
• Cesareas: 1
Menarca: 14 años
• Periodo menstrual: 28 x 5
• Ritmo de 28 a 30días, duracion de 4 a 6 dias,
• FUM: 15 días previos x 5 días.
Anticonceptivos: no
Antecedentes personales patologicos
• A los 17 años presento sangrado menstrual abundante de 1 mes de
duración aproximadamente, requirio hospitalizacion y transfusión de
sangre, se le administran plasmas, despues asintómatica durante 15
años.
• A los 33 años se realiza cesarea, requiriendo transfusiones, no
recuerda cuantas, no recuerda otro Tx,
• Asintomática hasta 2011, menstruaciones abundantes, se admnistra
lutoral por 5meses y refiere mejoria.
• Asintomatica hasta hace 2 semanas que comienza su padecimiento.
• Quirurgicos, traumatologicos, alergicos: negados
Examen fisico
• Signos vitales: Fc 78. TA 130/85. FR: 17 rpm. T axilar: 36.5 Peso:
52 kilos. Talla: 165cm IMC: 19.1. Categoria IMC: normal
• Craneo: normocefalo, pupilas reactivas, Cuello simetrico: tiroides no

palpable, torax con sonoridad normal en ambos hemitorax, sin ruidos
agregados. Cardiovascular:ruidos cardiacos ritmicos, sin ruidos
agregados , ni soplos, ni desdoblamiento. Abdomen plano depresible
no doloroso, ruidos peristalticos normales. Genitales: diferido
Quimica clinica 24 hrs posteriores a ingreso
• Glucosa en sangre: 100
• Nitrogeno de urea en sangre: 7
• Cr en sangre: 0.5
• Proteinas totales: 5.7
• Albumina 3.5
• Globulina serica: 2.20
• Relación A/G: 1.59
• AST: 14. ALT 9 FA 72
Bilirrubinas
• Bilirrubina total 0.3,
• Dilirrubina directa 0
• Bilirrubina indirecta 0.3
Electrolitos sericos
• Cloro 103
• Sodio 137
• Potasio 4
• Ca 7.7
• Fosforo 3.6
• Magnesio 2.3
Biometria hematica
• RBC: 2.43 • WBC 8.09
• HGB: 7.23 • Neu 78.4%
• HCT: 21.8 • LYM. 14.9%
• MCV: 89.3 • Mono 5.8%
• MCH. 29.4 • PLT: 207
• MCHC 29.4 • MPV: 9.35
• RDW 11.9 • EOS 0.3%
• Baso 0.5%
Tiempos de coagulación
• TP 11.3. Testigo 11.1. INR: 1.02. Testigo 1.0
• TPT 30.2. Testigo 30.5
Gasometria arterial
• Ph. 7.4. pCO2. 37. pO2. 31.
• Lactato 0.8. hCO3. 23.5.
• Ex Base. –1.0.
• Sat O2. 60
Indicaciones terapeuticas
• Paracetamol
• Tramadol
• Cloruro de Na
• Omeprazol
• Transfundir 6 crioprecipitaados cada 12 horas hasta completar 24.
Actividad de FvW
• Acti. FvW
• Cofactor de Ristocetina
Enfermedad de Von
Willebrand
R1PC De La Rosa López Alejandro
Introducción
• Se sintetiza en el endotelio vascular. Se almacena en los cuerpos de
Weibel Palade y se libera en respuesta al estrés y a la desmopresina,
en los megacariocitos de la medula osea,
The New England Journal of Medicine. Von Willebrand Disease. Frank W.G. Leebeek, M.D. Ph.D, and JEroen C.K. Eikenboom,
M.D., Ph.D. November 24, 2016
Introducción
• FvW se condifica en el cromosoma 12 brazo corto,
• Funcion primaria: Formacion del coagulo plaquetario por sus
funciones en la adhesion y agregacion plaquetaria a traves de los
grandes multimeros.
• Funcion secundaria: integra un complejo con el Factor VIII por medio
de una union no covalente, protegiendolo de la degradacion
enzimatica.
Nichols WL, Hultin MB, James AH et al. von Willebrand disease (VWD): evidence-based diagnosis and management guidelines,
the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Expert Panel report (USA). Haemophilia 2008
Tipo 1 DOMINANTE Tipo 2N y 3 RECESIVA
85% 15%
Cuadro clínico
• Equimosis, hematomas por golpes menores, gingivorragia, episstaxis,
menorragia, sangrado gastrointestinal, posterior a cirugia, extracción
dental, parto, traumatismo.
• Hemorragias son mas frecuentes en mucosas a diferencia de la
hemofilia
• Muchas mujeres reciben diagnostico en la menarca o en menorreas
• Buscar antecedentes, aspirina, aines, enfermedades cronicas,

hepaticas, renales o uso de anicoagulantes.
• Sospechar en historia familiar de hemorragias significativas
Haemophilia. 2016 State of art: Von Willebrand disease. James, Eikenboom, Federic, et al.
Epidemiologia
• Pravalencia 1,2 por 100 individuos en la población general. Acuden a
consulta por hemorragia 30–100 casos por millon.
Rodeghiero F, Castaman G, Dini E. Epide-miological investigation of the prevalenceof von Willebrand’s disease. Blood 1987: 69:
454 – 9
Majluf-Cruz A, Velez-Ruelas MA, Gonzalez-Avila AI, GarciaChávez J, Berges A, Lopez-Santiago N, et al. Von Willebrand’s disease in
Mexico: A pilot study. Haemophilia. 2013;19:231---5.
Pruebas de tamizaje
• BHC con recuento plaquetario y frotis de sangre periferica
• Tiempo de protrombina
• Tiempo de tromboplastina parcial activado
• Util para descartar otras etiologias. Como Def factor XI
• Prueba de agregometria plaquetaria con ristocetina solo sirve para

diagnosticar 2b. Solo realizar en sospecha
Blood Transfus 2018. Current challenges in the diagnosis and management of patients with inherited von Willebrands disease in
italy. Percarla, Giancarlo, Coppola, Cultrera, Ettorre, Giuffrida. et al.
Pruebas confirmatorias
• Factor de VW antigenico.
• Factor de VW: Cofactor de ristocetina.
• Deterinacion de Factor VIII coagulante.
Blood Transfus 2018. Current challenges in the diagnosis and management of patients with inherited von Willebrands disease in
italy. Percarla, Giancarlo, Coppola, Cultrera, Ettorre, Giuffrida. et al.
Niveles plasmaticos normales
• 40 UI/dl a 240 UI/dl
• Personas con grupo sanguineo Oestos niveles son hasta 25 UI/dl mas
bajos que en otros individuos.
Pan African Medical Journal 2017. Von willebrands disease: case report and review of literature. Echahdi, El Hasbaoui, El
Khorassani, Agadr, Khattab.
Clasificacion
• Relacion Cofactor deRistocetina/fraccion antigenica se utiliza para
considerar el diagnostico de los subtipos 2ª, 2B y 2M y ayuda a
diferenciar los del tipo 1.
• Tipo 2: cociente es <0.6
• Sujetos normales: cociente 0.6 – 1.66 o puede ser del tipo 1
Clasificación
• Niveles de FVW Ag
• Interaccion del FvW y la glicoproteina Ib
• Interaccion del FvW y la colagena del subendotelio (FvW:CB)
• Interaccion del FvW con FVIII (FVw:FVIII:C)
• Capacidad del FvW de organizarse en multimeros
GPC 2017 Diagnostico y tratamiento de Von Willebrand Hereditaria.
Tipo 1
Reduccion parcial equitativa del
FvW:Ag
FvW:CoR en plasma.
Relacion >0.6
Historia familiar y personal de hemorragias
Multimeros de FvW normales,
actividad FVIII esta disminuida en plasma en igual proporcion al FvW,
pero en concentracion mas alta que este.
Tipo 1C: aumenta el clearance
Tipo 2
• A,B, M
• Disminucion asimetrica del FvW:CoR y del FvW:Ag
• lo que conlleva a que el cociente de la relacion FvW:CoR/FvW:Ag sea
<0.7. Los subtipos de EvW tipo 2 son la consecuencia de mutaciones
del FvW que causan anormalidades en la interaccion del FvW con sus
ligandos.
• Determinación de multimeros
• Se recomienda realizar electroforesis en agarosa de los
multimeros de FvW.
2A
Tipo 3
• Forma muy obvia
• Fraccion FvW:Ag. como FvW:CoR son <0.05 UI/ml y el FVIII:C es <0.10
UI/ml. Muchos tipos 3 tienen niveles indetectables de FvW.
Tipo 3
• Opciones terapeuticas para EvW tipo 3 con inhibidores
• Incluye FVIII recombinante (rFVIII) a dosis altas e infusión continua,
manteniendo los niveles de FVIII:C > de50 UI/dl. Otras opciones son
rFVIIIa, transfusión de plaquetas y antifibrinoliticos.
Mannucci PM. Treatment of von Willebrand’s disease. N Engl J Med 2004;351: 683-94
• Para realizar el dx diferencial de EvW con la EvW plaquetaria o pseudo
von Willebrand, se recomienda. hacer 2 mezclas, una del plasma
problema con plasma normal y otra mezcla de plasma problema con
plaquetas, para valorar con cual corrige.Se corrige con plasma normal
se trata de la primera y si corrige con plaquetas seria un pseudo von
willebrand.
Gaceta Médica de México. 2015 Algoritmo diagnóstico para la enfermedad de Von Willebrand en población mexicana. Zevelia.
Romo. Jaloma.
Factores que afectan valores
• Embarazo: aumento de 3 a 5 veces • Raza blanca: disminuye
• Raza negra: aumenta • Grupo sanguineo O: disminuye
• Proceso infeccioso: aumenta
• Recien nacido: aumentado, medir
hasta mes 6 y posterior. Medir en
valores para edad.
• Daño endotelial crónico: aumenta
• Niveles altos de estrogeno: aumenta
FvW
• Actividad fisica: aumenta
• Infusion de epinefrina: aumenta
• Hipertiroidismo: aumenta
World Federation of Hemophilia. Report on the annual Global Survey 2009.

Padeciminetos asociados
• Linfroproliferativos, autoinmunes, cambios en el flujo vascular,
incremento marcado de la cuenta de plaquetas como en la
trombocitosis escencial, hipotiroidismo por disminucion de la sintesis
de fvW, asi tambien por ciertos medicamentos como el acido
valproico, ciprofloxacino, griseofulvina.
Pilares de tratamiento
• Incrementar los valores de FvW al estimular las celulas endoteliales
con desmopresina.
• Terapia de reemplazo fvW utilizando concentrados plasmaticos con
procesos de inactivacion viral o recombinantes
• Agentes que promueven la cicatrizacion de las heridas pero que no
alteran las concentraciones plasmaticas de FvW.
Tiede A, Rand JH, Budde U, Ganser A, Federici AB. How I treat the acquired von Willebrand syndrome. Blood 2011; 117: 6777–85.
Indicaciones
• Detener la hemorragia
• Prevenir hemorragias en procesos invasivos: transoperatorio y post
operatorio.
• Prveneir hemorragias–post parto
Siew DA, Mangel J, Laudenbach L, Schembri S, Minuk L. Desmopressin responsiveness at a capped dose of 15 μg in type 1 von
Willebrand disease and mild hemophilia A. Blood Coagul Fibrinolysis 2014;25:820-3
Desmopresina
• Derivado sintetico de la vasopresina L–arginina, actua como
antidiiuretico en los receptores de la vasopresina tipo 2.
• Libera al plasma multimeros de FvW de alto peso molecular, quienes
incrementan la union a la matrix subendotelial y a las plaquetas,
incrementando la eficacia hemostatica. Tambien se libera FVIII que
estajunto al VW El FvW en plasma proteje alFVIII de la degradación
proteolitica, participa en la activacion y adhesion plaquetaria,
• Contraindicada en tipo 2B, no tiene utilidad en tipo 3.
Desmopresina
• Dosis iv o sc: 0.3 mcg/kg diluida en 50 a 100 ml de ss al 0.9%
• Los factores VIII y vW incrementan en 30–60 minutos despues de
administrada. su efecto persiste de 6 a 12 horas
• Desmopresina contraindicada en <2 años por riesgo de convulsiones
por hiponatremia. cautela en hipertensos e isquemicos. Para prevenir
hiponatremia limitar ingesta de liquidos a <1L durante 24 horas
despues de la administración del medicamento.
Desmopresina
• Antes de iniciar por primera vez el manejo con desmopresina se
recomienda realizar prueba terapeutica. La respuesta se evalúa a los
30 y 60 minutos despues de su aplicacion. Se considerara respuesta
adecuada si el FvW alcanza nivel de >30 UI/dl. Repetir cuantificacion
de los factores
• No esta recomendado dar desmopresina por mas de 3 dias. Perdida
del efecto terapeutico de la desmopresina es la principal limitacion
para su uso. Taquifilaxia
Terapia de reemplazo
• Los pacientes que no obtuvieron niveles optimos con la prueba de
desmopresina.
• Siempre lo serán los tipo 2B y 3.
• Cuando se requiere mantener el tratamiento de reemplazo por mas de 3
dias y en cirugia electiva mayor.
• Productos etiquetados con FVIII/FvW con una relacion cercana a 1:1 son
los de elección debido a que es factible la correcta dosificación y
monitorizació debido a su predictibilidad en los resultados hemostaticos.
• Los concentrados comerciales de FVIII de pureza intemedio aprobados para
tratamiento de la EvW son los que tienen consignados en la etiqueta la
actividad del cofactor de ristocetina.
Terapia de reemplazo
• Vida media niveles plasmaticos:
• 13 hpara FvW:Ag
• 7 h para FvW:CoR,
• 24hpara FVIII:C.
• Existe un riesgo significativo de trombosis a los pocos dias de iniciado
el tratamiento, por lo que es necesario monitoreo por laboratorio, en
especial del FVIII:C y realizar ajuste de dosis.
Terapia de remplazo
• En el paciente que tiene una actividad del FVIII menor al 20% o si se
utilizan concentrados de FvW de alta pureza, en donde la relacion de
FvW:FVIII es de 10:1, se requiere que al iniciar el tratamiento se
administre una dosis de factor VIII
• Para cirugia mayor o hemorragia grave calcular la dosis con base al
cofactor de ristocetina. Para alcanzar niveles de este cofactor de 50%
a 100% se calcula de 20 a 40 UI/kg. Es necesario adminisrar una dosis
de impregnación de40 60 UI/kg. La frecuencia de administración es
cada 12a 24 hrs.
Terapia de remplazo
• En pacientes tipo 3 que presentan hemorragia gastrointestinal
recibiran la dosis con 80–100 UI/dl/kg inicialmente, en caso de no
controlarla, se procedera a trasfusion de plaquetas. En paciente tipo
2B también se debe considerar la trasfusión de plaquetas.
• Se recomienda que en la persona con EvW tipo 3, cuando presente
hemorragia gastrointestinal, calcular la dosis de 80–100 UI/dl/kg
incialmente, en caso de no obtener control de lamisma, trasfundir
concentrados plaquetarios. En los de tipo 2B tambien hay que
considerar la trasfusión de plaquetas.
• Se recomienda que en hemorragia grave y cirugia de urgencia el
tratamiento de eleccion sea con concentrados FVIII/FvW
Terapia de remplazo
• El riesgo de trombosis es bajo cuando se infunden dosis
convencionalesde FVIII/FvW. Los niveles sostenidos altos de FVIII
pueden incrementar el riesgo,sobre todo enpacientes con cancer y
sepsis. El punto crítico de mayor riesgo detrombosis es cuando el
FVIII alcanza niveles plasmáticos >200 UI/dl.
Terapia de remplazo
• Los concentrados de FVIII/FvW deben de estar sometidos a
procedimientos adecuados de inactivación viral. Actualmente los
concentrados derivados plasmáticos tienen una seguridad exclente.
Cuando se requiera terapia de reposicion utilizar siempre
concentrados que hayn sido sometidos a procesos de inactivación
viral adecuados.
Antifibrinoliticos
• Inhiben la activación del plasminógeno y la actividad de la plasmina,
por lo tanto, previenen la lisis del coágulo. Los antifibrinoliticos se
pueden administrar en forma oral, intravenosa o local. Se pueden
emplear solos o com adyuvantes.
• Acido epsilon aminocaproico y el acido tranexamico (no en mexico).
Por su vidamedia corta se prescriben cada 6u 8 horas. Estan
contraindicados en el tratamiento de hemorragias del tracto urinario
por riesgo de coagulos ureterales e hidronefrosis.
Antifibrinoliticos
• En la menarca o en mujeres jovenes, si responden a
antifibrnioliticos,es preferible evitar el uso de anticonceptivos orales
combinados.
• Inhibidores contra el FvW se han descrito en pacientes con EvW tipo
3, con una recuencia del 5 al 10%. No se han registrado en otros tipos
de EvW. La persona que lo desarrolla no responde a la administración
de concentrados de FvW, y en ocasiones pueden presentar
reacciónanafilactica.
• No se detectan con las tecnicas habituales de mezclas o por ELISA,
por lo que solo se infieren por falta de recuperación y/o rapido
aclaramiento del FvW despues de su administración.
• Tipo 2N,disminuido factor VIII:C 4–40 UI/dl
• Y FvW es normal o en valores bajos cercano a lo normal. La prueba de
capacidad de union FvW:FVIII:C, donde se determina la capacidad de la
molecula de vW de unirse al FVIII, se puede utilizar para distinguir de la
hemofilia A leve y EvW tipo 2N, sin embargo esta prueba tiene limitaciones
por lo que la mas especifica es la de genetica molecular.
• Evw plaquetaria o pseudo Enf de Vw se puede confundir con tipo 2B. En el
primer caso la causa es una variante patologica de la glucoproteina 1BA.
Una prueba que ayuda a distinguir ambos padecimientos es realizar una
mezcla de plasma del paciente con plasma y plaquetas del control,para
determinar cual de estos 2 es defectuoso.

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• Craneo: normocefalo, pupilas reactivas, Cuello simetrico: tiroides no

• Buscar antecedentes, aspirina, aines, enfermedades cronicas,

• Util para descartar otras etiologias. Como Def factor XI

• Prueba de agregometria plaquetaria con ristocetina solo sirve para

World Federation of Hemophilia. Report on the annual Global Survey 2009.

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