Critical Appraisal

ORAL PARACETAMOL VERSUS ORAL IBUPROFEN FOR

TREATMENT OF PATENT DUCTUS ARTERIOSUS
Manar Al-Lawama, Iyad Alammori, Tariq Abdelghani, Eman Badran

Pembimbing: dr. Ity Sulawati, Sp. A, M.Kes

Oleh: Jovian Lutfi Daniko (406172079)
Februari 2019

Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Anak RSUD Ciawi Periode 31 Desember 2018 – 10 Maret 2019
Fakultas Kedokteran Universitas Tarumanagara
 Pendahuluan
Patent ductus arteriosus yang signifikan secara hemodinamik (hsPDA) adalah
faktor risiko utama untuk mortalitas dan morbiditas pada bayi berat badan
lahir sangat rendah.

Indometasin intravena dan ibuprofen intravena keduanya digunakan secara

luas untuk terapi PDA. Namun di Yordania, seperti di banyak negara dengan
sumber daya terbatas lainnya, kedua obat ini tidak tersedia.
Penelitian dari negara-negara ini telah menginvestigasi preparat
oral dari paracetamol serta preparat oral dan rektal dari
ibuprofen.
Sedikit penelitian telah membandingkan keamanan dan efikasi
preparat oral ibuprofen dan paracetamol dalam penanganan
PDA.
 Tujuan Penelitian

Meneliti keamanan dan efikasi paracetamol oral

dibandingkan dengan ibuprofen oral dalam
terapi patent ductus arteriosus (PDA) pada bayi
prematur.
 Gambaran Umum Penelitian
Penelitian uji klinis acak paralel dilakukan di unit perawatan
neonatal intensif Rumah Sakit Universitas Jordan, Amman,
Yordania, dari Maret 2015 hingga Oktober 2016.

Semua bayi prematur: Ekokardiografi Bayi ditemukan Mendapat terapi

Bayi tersebut memiliki PDA paracetamol atau
usia kehamilan ≤32 pada usia 3-5 hari
tidak memiliki signifikan secara ibuprofen oral yang
minggu atau berat atau ketika bayi
kriteria eksklusi hemodinamik diberikan dengan
lahir ≤1500 g menunjukkan
gejala PDA (hsPDA) pengacakan oleh
komputer

Penilaian respon terhadap terapi yang diberikan dengan menilai

ada/tidaknya resolusi gejala dan penutupan PDA pada ekokardiografi
dalam 24 jam setelah terapi terakhir.
 Kriteria Inklusi dan Eksklusi

Semua bayi prematur dengan usia kehamilan ≤32

Inklusi minggu atau berat lahir ≤1500 g dengan PDA yang
memerlukan terapi*

*Untuk memenuhi kriteria terapi: ekokardiografi harus

menunjukkan hsPDA atau ada tanda-gejala yang
mengindikasikan PDA yang simptomatik.
 Kriteria Inklusi dan Eksklusi
Penyakit jantung bawaan bergantung-duktal

malformasi kongenital mayor

perdarahan intraventrikular grade 3 hingga 4

Eksklusi
gangguan ginjal (didefinisikan sebagai
konsentrasi kreatinin > 1,5 mg/dl)
perdarahan paru

trombositopenia <60.000/mm3

peningkatan konsentrasi alanin transaminase

 Protokol Pengacakan dan Terapi
Pengacakan terapi paracetamol oral atau ibuprofen oral dilakukan oleh komputer, kemudian
nomor pengacakan ditempatkan dalam amplop nontransparan yg diberi nomor berurutan.

Dilakukan pemeriksaan laboratorium dalam 24 jam sebelum dan 24 jam setelah pengobatan:
hitung darah lengkap, hitung trombosit, kreatinin, dan alanin transaminase.

Ultrasonografi kepala juga dilakukan sebelum dan sesudah perawatan

• Kelompok parasetamol oral menerima 10 mg/kg/dosis diikuti oleh 1 hingga 2 ml saline 0,9%
setiap 6 jam selama 3 hari.
• Kelompok ibuprofen oral menerima 10 mg/kg/dosis diikuti oleh 1 hingga 2 ml saline 0,9%
sekali sehari selama 3 hari.

Ekokardiografi diulangi dalam 24 jam setelah perawatan terakhir.

 Protokol Pengacakan dan Terapi
Respon terhadap pengobatan
didefinisikan sebagai resolusi gejala
Jika tidak ada respon setelah pengobatan pertama  pengobatan
dengan penutupan PDA lengkap atau
kedua dengan obat yang sama diberikan selama 3 hari  jika belum
PDA hemodinamik sangat kecil yang
ada respon pengobatan ketiga dimulai menggunakan obat lain.
tidak signifikan terbukti pada
ekokardiografi.
Jika tiga rangkaian perawatan medis gagal, operasi dilakukan hanya
jika PDA menyebabkan kesulitan ventilasi.
• Penutupan primer: respon pengobatan setelah 3
hari.
• Penutupan sekunder: respon pengobatan setelah
2x pengobatan atau total 6 hari pengobatan. Selama periode penelitian, semua bayi menerima protokol
• Penutupan tersier: respon pengobatan setelah pemberian cairan dan makanan enteral yang sama.
beralih ke obat lain setelah kegagalan 2x
pengobatan dengan obat yang sama.
 Protokol Pengacakan dan Terapi
Analisis statistik menggunakan SPSS versi 21 (IBM Corp, Armonk, NY, USA)

Uji t-test digunakan untuk membandingkan rerata

Nilai P <0,05 dianggap signifikan secara

statistik
Uji chisquare digunakan untuk membandingkan proporsi
Diagram Flowchart Penelitian
Kekuatan dan Kelemahan Penelitian

Kekuatan Kelemahan
Penelitian ini
dilakukan
Penelitian ini
menggunakan kriteria
mencakup sejumlah
diagnosis dan kriteria
kecil pasien
terapi yang sangat
ketat
 METODE PENELITIAN

P • Bayi prematur dengan usia kehamilan ≤32 minggu atau

berat lahir ≤1500 g dengan Patent Ductus Arteriosus

I • Terapi dengan paracetamol oral

C • Terapi dengan ibuprofen oral

O • Keamanan dan efikasi parasetamol oral dan ibuprofen

oral untuk terapi PDA pada bayi prematur diketahui
 HASIL PENELITIAN
Dari total 128 bayi prematur, 8 meninggal sebelum hari ke-3 kehidupan dan tidak menunjukkan tanda-tanda
PDA. 120 bayi prematur yang selamat diskrining, dan 22 memenuhi kriteria pengobatan dan pengacakan

Kelompok terapi dibagi menjadi dua subkelompok: kelompok paracetamol oral (13 orang) & kelompok
ibuprofen oral (9 orang)
Rerata usia kehamilan kedua kelompok adalah 28 minggu, tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik
dalam karakteristik demografis lainnya (usia kehamilan, berat badan lahir, sesksio sesaria, jenis kelamin,
kehamilan multipel, skor Apgar satu dan lima menit) antara kedua kelompok, kecuali skor Apgar yang lebih
rendah pada menit pertama kehidupan dalam kelompok parasetamol.
Tingkat mortalitas adalah 23% pada kelompok parasetamol dan 22% pada kelompok ibuprofen.

Tingkat penutupan primer adalah 69% pada kelompok parasetamol dan 78% pada kelompok ibuprofen.
 Hasil Penelitian

Pada penelitian randomized clinical trial ini menyimpulkan

bahwa ibuprofen oral dan parasetamol oral aman dan
efektif dalam mengobati PDA pada bayi prematur. Serta
penerapan protokol pemberian cairan dan makanan dapat
membantu mengurangi komplikasi PDA dan efek samping
dari pengobatan.
 Implikasi Klinis
Bukti-bukti yang didapatkan dalam randomized clinical trial ini
menunjukkan bahwa tidak terdapat perbedaan bermakna antara
penggunaan paracetamol maupun ibuprofen oral untuk terapi PDA
pada bayi prematur. Baik dari segi keamanan maupun efikasi.

Hasil penelitian ini dapat mendukung penggunaan paracetamol

atau ibuprofen untuk terapi PDA pada bayi prematur sebagai
terapi alternatif indometasin intravena dan ibuprofen intravena
dimana kedua obat tersebut tidak tersedia.
 Implikasi Penelitian
Studi randomized clinical trial ini hanya
membandingkan keamanan dan efikasi
paracetamol oral dengan ibuprofen oral untuk
terapi PDA pada bayi prematur. Akan bermanfaat
dalam menilai efek terapi dengan pembanding
berupa indometasin intravena atau ibuproven
intravena yang merupakan pengobatan standar
untuk PDA.
 Keterbatasan Penelitian

Penelitian ini mencakup

sejumlah kecil pasien
 Kesimpulan

Studi ini memberikan bukti untuk

mendukung penggunaan paracetamol oral
dan ibuprofen oral untuk terapi PDA pada
bayi prematur.
PENILAIAN STUDI
 Critical Appraisal Worksheet: Randomized Clinial Trial
1. Was true randomization used for assignment of participants to treatment groups?

Check the details about the randomization procedure used for allocation of Pengacakan terapi paracetamol oral atau ibuprofen oral dilakukan oleh
the participants to study groups. Was a true chance (random) procedure komputer
used? For example, was a list of random numbers used? Was a computer-
generated list of random numbers used?

2. Was allocation to groups concealed?

Check the details about the procedure used for allocation concealment. Nomor pengacakan dari terapi yang telah ditentukan komputer ditempatkan
Was an appropriate allocation concealment procedure used? For example, dalam amplop nontransparan yg diberi nomor berurutan
was central randomization used? Were sequentially numbered, opaque and
sealed envelopes used? Were coded drug packs used?

3. Were treatment groups similar at the baseline?

Check the proportions of participants with specific relevant characteristics Partisipan berasal dari populasi yang sama, tidak ditemukan perbedaan
in the compared groups. Check the means of relevant measurements in the menonjol karakteristik demografis antar kelompok yang diteliti
compared groups (pain scores; anxiety scores; etc.).
4. Were participants blind to treatment assignment?
Check the details reported in the article about the blinding of participants Pada penelitian ini tidak dijelaskan apakah orang tua pasien mendapatkan
with regards to treatment assignment. Was an appropriate blinding blinding terhadap terapi yang diberikan.
procedure used? For example, were identical capsules or syringes used? Ada kemungkinan orang tua pasien mengetahui terapi yang diberikan untuk
Were identical devices used? Be aware of different terms used, blinding is anaknya.
sometimes also called masking.
5. Were those delivering treatment blind to treatment assignment?
Check the details reported in the article about the blinding of those Tidak dinyatakan secara eksplisit apakah pemberi terapi mendapatkan
delivering treatment with regards to treatment assignment. Is there any blinding terhadap terapi yang ia berikan.
information in the article about those delivering the treatment? Were those Ada kemungkinan pemberi terapi mengetahui terapi yang ia berikan dan
delivering the treatment unaware of the assignments of participants to the mengetahui penempatan partisipan dalam kelompok terapi yang mana.
compared groups?
6. Were outcomes assessors blind to treatment assignment?
Check the details reported in the article about the blinding of outcomes Tidak dijelaskan siapa yang menjadi penilai dari peneltian ini, dan apakah ia
assessors with regards to treatment assignment. Is there any information in mendapat blinding terhadap kelompok partisipan saat menilai luaran yang
the article about outcomes assessors? Were those assessing the treatment’s diteliti.
effects on outcomes unaware of the assignments of participants to the Ada kemungkinan penilai mengetahui partisipan dalam kelompok terapi
compared groups? yang mana saat menilai luaran yang terjadi.
7. Were treatment groups treated identically other than the intervention of interest?
Check the reported exposures or interventions received by the compared groups. Are Tidak terdapat perbedaan terjadi pada kedua kelompok terapi kecuali pada terapi yang
there other exposures or treatments occurring at the same time with the ‘cause’? Is it direncanakan.
plausible that the ‘effect’ may be explained by other exposures or treatments occurring
at the same time with the ‘cause’? Is it clear that there is no other difference between the
groups in terms of treatment or care received, other than the treatment or intervention of
interest?
8. Was follow up complete and if not, were differences between groups in terms of their follow up adequately described and analyzed?
When appraising an RCT, check if there were differences with regards to the loss to Follow up diselesaikan oleh semua 22 bayi prematur yang memenuhi kriteria diagnosis dan
follow up between the compared groups. If follow up was incomplete (that is, there is terapi untuk PDA
incomplete information on all participants), examine the reported details about the
strategies used in order to address incomplete follow up, such as descriptions of loss to
follow up (absolute numbers; proportions; reasons for loss to follow up) and impact
analyses (the analyses of the impact of loss to follow up on results). Was there a
description of the incomplete follow up (number of participants and the specific reasons
for loss to follow up)?
9. Were participants analyzed in the groups to which they were randomized?

Check if ITT was reported; check the details of the ITT. Were participants analyzed in Iya bayi yang menjadi peserta penelitian ini terlebih dahulu dialokasikan ke dalam
the groups to which they were initially randomized, regardless of whether they actually kelompok terapi paracetamol atau ibuprofen oral sebelum diikuti dan dianalisis.
participated in those groups, and regardless of whether they actually received the
planned interventions?
10. Were outcomes measured in the same way for treatment groups?
Check if the outcomes were measured in the same way. Same instrument or scale used? Iya luaran diukur dengan prosedur yang sama pada kedua grup yaitu dengan melihat
Same measurement timing? Same measurement procedures and instructions? perbaikan klinis dan ekokardiografi dalam 24 jam setelah terapi terakhir, durasi terapi kedua
grup juga sama yaitu 3 hari.
11. Were outcomes measured in a reliable way?
Check the details about the reliability of measurement such as the number of raters, Penelitian ini tidak menjelaskan tentang reliabilitas dari pengukuran seperti jumlah penilai,
training of raters, the intra-rater reliability, and the inter-raters reliability within the pelatihan dari penilai, reliabilitas intra-penilai dan inter-penilai.
study (not as reported in external sources). This question is about the reliability of the
measurement performed in the study, it is not about the validity of the measurement
instruments/scales used in the study.
12. Was appropriate statistical analysis used?
Check the following aspects: if the assumptions of statistical tests were respected; if Iya penelitian ini melakukan uji t-test untuk membandingkan rerata dan uji chisquare untuk
appropriate statistical power analysis was performed; if appropriate effect sizes were membandingkan proporsi. Pada penelitian ini nilai P <0,05 dianggap signifikan secara
used; if appropriate statistical procedures or methods were used given the number and statistik.
type of dependent and independent variables, the number of study groups, the nature of
the relationship between the groups (independent or dependent groups), and the
objectives of statistical analysis (association between variables; prediction; survival
analysis etc.).
13. Was the trial design appropriate for the topic, and any deviations from the standard RCT design accounted for in the conduct and analysis?
Certain RCT designs, such as the crossover RCT, should only be conducted when Iya desain RCT ini adalah paralel RCT yang merupakan gold standard untuk uji klinis fase 3.
appropriate. Alternative designs may also present additional risks of bias if not
accounted for in the design and analysis.
Danke 