AEROSOLI FARMACEUTICI

1. GENERALITĂŢI

Definiţii şi compoziţie:
preparate farmaceutice sub formă de picături sau particule fine,
dispersate în aer cu ajutorul unor dispozitive speciale;
în sens restrâns prin aerosol se înţelege un produs ambalat într-un
recipient presurizat, echipat cu o valvă; produsul se
autodistribuie în afara recipientului de condiţionare, ca rezultat
al presiunii, după apăsarea unui buton de evacuare;
din punct de vedere fizic sunt sisteme disperse heterogene în care
mediul de dispersie este un gaz (aerul) iar faza dispersă un lichid
sau o pulbere.
mărimea particulelor dispersate variază de la 0,1-50 μm;
 Utilizări:

în diferite afecţiuni ale căilor respiratorii:

-în tratamentul complicaţiilor pulmonare pre şi postoperatorii, astm,
în traheite, laringite, bronşite, pneumonii
-substanţele active administrate sub această formă sunt din cele mai
diferite clase farmacodinamice ca simpatomimetice,
parasimpatolitice, anestezice locale, antituberculoase, antibiotice,
antihistaminice, hormoni, vitamine etc.

aplicaţii pe mucoase şi pe piele, inclusiv sub formă de spume,

emulsii, unguente, filme sau pelicule protectoare conţinând substanţe
cu acţiune antiseptică, emoliente, sicative, antimicotice.
 Scurt istoric:

aerosolii sunt înrudiţi cu fumurile medicinale (dispersii "solid în

aer"), descrise în antichitate de Hippocrat şi cu ceaţa
medicamentoasă (dispersie "lichid în gaz") aplicată pentru prima
oară de Galenus, sub formă de inhalaţii;
bazele fundamentale ale terapiei de inhalaţie sunt puse de Heubner
şi Dautrebande în 1920;
după introducerea în terapeutică a antibioticelor şi sub formă de
aerosoli, această cale de administrare câştigă în importanţă; astfel
în 1945 Abramson întrebuinţează penicilina cu bune rezultate sub
formă de aerosoli, după care acest mod de tratament se extinde pe
scară largă;
această formă farmaceutică este oficinalizată în unele farmacopeei
(americană, franceză, cehă etc.), dar în F.R. nu este oficinală; apar
numai ca monografii generale în Supl.2004.
 Avantaje:
-asigură acţiune rapidă (viteza de absorbţie sub formă de aerosoli este egală cu cea
obţinută pe cale parenterală);
-se pot administra şi medicamente neabsorbabile pe cale orală (adrenalina);
-substanţele active nu sunt supuse acţiunii sucurilor digestive;
-în boli pulmonare medicamentul se poate administra local şi în concentraţie mare;
-prin asigurarea unui anumit grad de dispersie al fazei disperse, se poate dirija
punctul de atac al medicamentului.

Dezavantaje:
-dozajul - în majoritatea cazurilor - este mai puţin precis ca în cazul soluţiilor
parenterale;
-pentru administrare se cere aparatură specială;
-în urma administrării lor s-au observat reacţii alergice (mai ales în cazul
antibioticelor ca penicilinele naturale şi semisintetice) şi au apărut micoze greu
vindecabile în cavitatea bucală. Din acest motiv aerosolii cu penicilină se
întrebuinţează foarte rar.
 Clasificarea aerosolilor farmaceutici:
după modul de formulare: preparate magistrale, industriale
după modul de aplicare:
-inhalaţii (administrare transpulmonară);
-de uz extern: -pe mucoase (nazală, auriculară, vaginală, rectală)
-pe piele;
după diametrul particulelor:
- aerosoli adevăraţi - 5 μm sau inferior - (uz intern)
- pseudoaerosoli -  5 μm - (uz dermic sau pe mucoase);
după modul de formare a dispersiei în timpul utilizării:
-aerosoli de dispersie - obţinuţi prin dispersarea
medicamentului cu ajutorul unui gaz propulsor:
-aerul inspirat;
-aer pompat mecanic (nebulizare);
-gaz (aer) comprimat sau lichefiat (presurizare);
-aerosoli de condensare, obţinuţi prin vaporizarea
substanţelor medicamentoase volatile (uleiuri eterice);
după modul de condiţionare: unidoză; multidoze cu/ fără dozator dozator
 2. ASPECTE BIOFARMACEUTICE
aerosoli inhalatori:
-se introduc în organism cu aerul inspirat şi se absorb la nivelul
plămânilor, pătrunzând în circulaţia sanguină
-într-un organism sănătos există în jur de 400 milioane alveole, ceea ce corespunde la o
suprafaţă de 100 m2; membrana alveolelor este foarte subţire (0,007 mm) şi foarte bogat
vascularizată; capilarele reprezintă o suprafaţă de 30-40 ori mai mare decât suprafaţa
corporală, ceea ce asigură o capacitate de adsorbţie foarte mare
-din punct de vedere al absorbţiei este de mare importanţă viteza de sedimentare a
particulelor-proporţională cu mărimea particulelor.
Dimensiunile particulelor Nivelele unde se depun
> 30 μm se reţin de traheea
30 μm - 20 μm în bronhii
20 μm - 10 μm în bronhiole
10 μm - 5 μm în canalele alveolare
5 μm - 1 μm în alveole
< 1 μm se elimină prin expiraţie

aerosoli de uz extern (piele sau mucoase):

-mărimea optimă a particulelor dispersate este de:
-2-10 μm (acţiune penetrantă) şi
-10-50 μm (acţiune de suprafaţă).
 3. COMPOZIŢIA ŞI FORMULAREA
AEROSOLILOR FARMACEUTICI

pentru obţinerea prin metoda condensării:

-unele substanţe la condensare volatile cum sunt de exemplu uleiurile eterice, pot fi antrenate cu
vapori de apă şi formează aerosoli care se inhalează;
-cea mai simplă metodă în acest sens constă în presărarea la suprafaţa apei fierbinţi a unor produse
vegetale conţinând uleiuri volatile, sau a unor soluţii alcoolice de uleiuri eterice.

pentru obţinerea prin metoda dispersării:

-componenţi:
-concentrat farmaceutic este alcătuit din substanţa activă ori un amestec de
substanţeactive, ca atare sau cu solvenţi şi/sau adjuvanţi
-dispozitiv de pulverizare cu valvă (poate constitui şi recipient de condiţionare pentru
concentratul medicamentos)
-propulsorul (forţa mecanică care determină trecerea concentratului prin dispozitivul de
pulverizare-valvă)

-amestecarea concentratului cu propulsorul într-un recipient prevăzut cu valvă; la amestecarea

propulsorului cu concentratul medicamentos, se formează soluţii, emulsii sau suspensii
 Medicamentele de aerosolizare prin dispersare pot fi formulate sub
formă de:
-medicamente de aerosolizare nepresurizate;
-medicamente de aerosolizare presurizate.

3.1.Medicamente de aerosolizare nepresurizate

pulberi:
-se introduc în inhalatoare de unde sunt aspirate de bolnavi;
-s.a. trebuie să fie pulverizată (sub 5 μm);
-de regulă se precondiţionează (capsule).
soluţii apoase:
-soluţia medicamentoasă se introduce într-un dispozitiv (nebulizator)
împreună cu un jet de aer (acţionat printr-o pompă, manual); lichidul
aspirat printr-un tub va fi fragmentat şi pulverizat în picături fine.
 3.2.Medicamente de aerosolizare presurizate

propulsorul:
-poate fi asemănat cu un vehicul folosit în forma farmaceutică;
-după aerosolizare, propulsorul dispare din aerosol;
-poate fi singur sau un amestec de diferiţi propulsori;
-alegerea lui ţine seama de solubilitatea concentratului medicamentos şi de
presiunea lui de vapori;

-propulsorii pot fi:

-gaze comprimate
-gaze lichefiate

-gaze comprimate
- insolubile: azotul şi argonul
- solubile: protoxidul de azot şi doxidul de carbon
 -gaze lichefiate
-au presiunea de vapori mai mare decât presiunea atmosferică;

-diferite hidrocarburi fluorurate, clorurate sau fluoroclorurate cu puncte de fierbere

joase, care poartă diferite denumiri brevetate ca Freoni, Frigeni, Arctoni. De exemplu:
-F11 (CFCl3- monofluor-triclor-metan),
-F12 (CF2Cl2- difluor-diclor-metan),
-F21 (CHFCl2- monofluor-diclor-metan),
-F22 (CHF2Cl- difluor-monoclor-metan),
-F114 (F2ClC-CClF2- tetrafluor-diclor-etan).
Cifra unităţilor corespunde numărului atomilor de fluor. Numărul atomilor de clor se obţine prin
scăderea numărului atomilor de fluor şi hidrogen din numărul total de atomi care se pot lega de
lanţul de carbon saturat
Cifra zecilor corespunde numărului atomilor de hidrogen H+1
Cifra sutelor corespunde numărului de atomi de carbon C-1 (metan numar din 2 cifre, etan numar
din 3 cifre si apare cifra 1
F 114 F2ClC-CClF2 tetrafluor-diclor-etan
- unii freoni lichefiaţi nu sunt miscibili cu apa;
-s-au folosit cei neinflamabili şi netoxici.

-hidrocarburi (propan, butan)

 tipuri de formulări:
-suspensii: dispersie a particulelor s.a., fin pulverizată, într-un
propulsor gazos lichefiat; după aerosolizare, propulsorul se evaporă şi
se obţine o pulbere de s.a. fin aerosolizată;

-soluţii: s.a. sub formă de soluţie, amestecată cu alţi cosolvenţi, se

dizolvă în propulsor; după dispersare, propulsorul se evaporă şi
ramane un aerosol de picături fine de soluţie medicamentoasă;

-emulsii, spume: se foloseste o soluţie apoasă a s.a., care nu se amestecă

cu propulsorul ci se emulsionează propulsorul în soluţia
medicamentoasă; după dispersare, evaporarea picăturilor de propulsor,
determină formarea de bule, spumă.
 4. TEHNOLOGIA MEDICAMENTELOR
AEROSOLIZATE PRIN DISPERSARE

Aerosolizarea unui medicament prin dispersare:

-constă în dispersarea fazei lichide cu ajutorul unor mijloace mecanice, cu
un curent de aer sau alt gaz, sau detenta unui gaz, care obligă faza lichidă
să străbată o duză sau un orificiu capilar;
-dispozitivele poartă denumirea de pulverizatoare sau "nebulizatoare".

Dispozitivele pot fi de două tipuri:

- dispozitive generatoare de aerosoli în care se introduc substanţele de
aerosolizat înainte de aplicare;
- dispozitive generatoare de aerosoli, care servesc în acelaşi timp pentru
condiţionarea, păstrarea substanţei active de dispersat (flacoane sub
presiune).
1)dispozitive generatoare de aerosoli
în care se introduc substanţele
de aerosolizat înainte de aplicare:

-un curent de aer sau alt gaz dirijat printr-un tub

care se îngustează la extremitate spre deschiderea
unui tub introdus în soluţia de dispersat.
-la extremitatea tubului prin care trece curentul de aer,
datorită îngustării diametrului tubului, se creează o
depresiune, care provoacă aspirarea lichidului şi
dispersarea lui în aer sub forma unui jet.

-Multe dispozitive generatoare de aerosoli acţionează prin presarea aerului cu ajutorul unei pare
de cauciuc, sau prin comprimarea pereţilor flaconului, când acesta este din material plastic sau
elastic.
-Aceste dispozitive realizează un grad de dispersie redus, picăturile sunt neuniforme, sunt
destinate mai ales unei acţiuni la nivelul mucoasei nazale, bucofaringiene.
2)dispozitive generatoare de aerosoli care servesc în acelaşi timp
pentru condiţionarea, păstrarea substanţei active de dispersat
(flacoane sub presiune):

A-propulsor un gaz comprimat

(azot, bioxid de carbon):
-soluţia de aerosolizat introdusă în recipient
este surmontată de o pătură de gaz comprimat
adus la o presiune superioară presiunii atmosferice,
care se exercită la suprafaţa fazei lichide;
-orificiul recipientului este obdus ermetic cu ajutorul
unei monturi etanşe care poartă o valvă prelungită
cu o tubulară de ascensiune (tub plonjor),
care pătrunde în faza lichidă până la fundul recipientului A- peretele recipientului
-când prin intermediul valvei, faza lichidă este pusă B- valvă
în legătură cu atmosfera exterioară, sub acţiunea exercitată, C- orificiul capului de apăsare
de presiunea gazului comprimat, se ridică şi este dispersată D- tub plonjor
la nivelul valvei prin intermediul unui pulverizator. E- soluţia medicamentoasă
-valva este acţionată prin simpla presiune a unui deget. F- gazul propulsor comprimat
concentratul medicamentos amestecat
cu propulsorul:
-sisteme bifazice, faza lichidă este gazul
lichefiat în care se găseşte dizolvat
principiul activ, sau amestecul omogen al
gazului lichefiat cu soluţia substanţei
medicamentoase obţinută cu un solvent
miscibil cu gazul lichefiat, deasupra
căruia se găseşte faza gazoasă, care este
constituită din proprii vapori ai lichidului.
-sisteme trifazice: când concentratul nu
este miscibil cu propulsorul; faza gazoasă
formează totdeauna stratul superior,
poziţia soluţiei medicamentoase şi a
freonului lichid depinzând de densitatea
lor.
•Aerosoli cu trei faze
a). Solutia medicamentoasa are densitatea mai mare decat a gazului lichefiat
b). Solutia medicamentoasa are densitatea mai mica decat a gazului lichefiat
c). sollutia medicamentoasa formează emulsie cu gazul lichefiat

-propulsor ca fază internă: spume stabile;

-propulsor ca fază externă: spume instabile care se lichefiază rapid după aerosolizare;
-aerosolizarea simultană a două emulsii ce conţin substanţe care reacţionează cu formare de
căldură (spume calde).
tehnologia cuprinde 2 etape:

-prepararea concentratului
-adăugarea propulsorului şi umplerea recipientului:
-la rece: înainte de închiderea recipientului cu valva
-prin presiune: după aplicarea ermetică a valvei
-metoda combinată

Avantajele flacoanelor sub presiune:

-aplicare rapidă, foarte simplă;
-datorită presiunii mari putem ajunge la o dispersie foarte fină;
-flaconul ocupă un loc relativ redus;
-contactul cu aerul este exclus, astfel se asigură o stabilitate mai mare
-prin dispozitivele de dozare, de care dispun unele flacoane, se poate
asigura administrarea exactă a dozelor unitare.
recipientele:
-oţel, aluminiu, sticlă, plastic
valvele:
-închid sau deschid recipientul
(pot fi simple sau dozatoare)
actuatorul (buton):
-acţioneaza valva prin apăsare
-poate avea diverse prelungiri
Exemple de dispozitive de aerosolizat
Actuatori
• Valva cu flux continuu
• Valva dozatoare
 DISPOZITIVE DE AEROSOLIZAT LICHIDE

1. robinet, 2. camera dozatoare, 3. tub capilar, 4. arc,

5. dispozitiv bucal, 6. sistem de reglare a dozei,
7. perete extern, 8. camera transparenta, 9. umplutura

Aeroneb
Dispozitive de aerosolizat cu pulbere uscată (dry power inhaler-DPI)

Dispozitive reîncărcabile: Spinhaler

A. Capac protector,
B. Dispozitiv bucal
C. Corpul inferior al dispozitivului
D. Disc de apăsare
E. Camera de umplere
Dispozitiv Rotahaler
Dispozitiv de aerosolizat cu pulbere uscată (dry power inhaler-DPI)

Nereîncărcabile:

Easyhaler

-salbutamol
 5. TIPURI DE AEROSOLI OFICINALI ÎN
Suplimentul 2004 FR X
(monografii generale)

5.1.Preparate de inhalat
5.2.Preparate farmaceutice presurizate
5.3.Spume medicamentoase
5.4.Preparate administrate pe piele şi pe mucoase:
-spray-uri auriculare;
-spray-uri bucofaringiene;
-spray-uri sublinguale;
-spray-uri orofaringiene;
-spume pentru aplicaţii cutanate;
-spray-uri nazale;
-spume rectale;
-spume vaginale;
-pulberi pentru aplicaţii cutanate condiţionate în recipiente
presurizate.
 5.1.PREPARATE DE INHALAT
(INHALANDA-Supl. FR X 2004)
-sunt preparate lichide sau solide, destinate administrării sub formă de
vapori sau aerosoli la nivelul plămânilor, în vederea obţinerii unui efect
local sau sistemic;
-pot conţine:
-una sau mai multe substanţe active dizolvate sau dispersate
într-un solvent adecvat;
-gaze propulsoare, cosolvenţi, diluanţi, conservanţi
antimicrobieni, solubilizanţi, stabilizanţi etc.
-se condiţioneaza în recipiente unidoză sau multidoze;
-când sunt condiţionate în recipiente presurizate trebuie să corespundă
prevederilor din monografia Preparate farmaceutice presurizate;
-preparatele care trebuie să fie administrate sub formă de spray-uri
(particule solide sau lichide dispersate într-un gaz) sunt administrate cu
ajutorul unuia din următoarele dispozitive: nebulizator, inhalator
presurizat cu valvă dozatoare, inhalator cu pulbere uscată.
-controlul calităţii include:
-eficacitatea conservării antimicrobiene;
-mărimea particulelor aerosolilor (pentru depunere la nivel
pulmonar);
-evaluarea uniformităţii dozei eliberate;
-evaluarea etanşeităţii (pentru inhalatoarele presurizate cu
valvă dozatoare);
-contaminarea cu particule străine.

-etichetare (preparate cu valvă dozatoare):

-doza eliberată;
-numărul de doze eliberate din inhalator, corespunzătoare
dozei minime recomandate;
-numărul de doze eliberate pe inhalator;
-denumirea tuturor conservanţilor antimicrobieni utilizaţi.
-categorii de preparate inhalatorii:
-preparate lichide de inhalat (soluţii sau dispersii):
-preparate destinate transformării în vapori;
-preparate lichide dispersate cu ajutorul
nebulizatoarelor;
-preparate lichide condiţionate în inhalatoare
presurizate cu valvă dozatoare;
-pulberi de inhalat.

5.1.1.Preparate destinate transformării în vapori

-sunt soluţii, dispersii sau solide;
-sunt, în general, introduse în apă caldă, iar vaporii care se formează sunt
inhalaţi.
 5.1.2.Preparate lichide dispersate cu ajutorul
nebulizatoarelor
-sunt soluţii, suspensii sau emulsii
-destinate transformării în aerosoli cu ajutorul nebulizatoarelor
-cu funcţionare continuă
-sunt dispozitive care transformă lichidele în aerosoli,
cu ajutorul gazului sub presiune, vibraţiilor
ultrasonice sau alte metode;
-cu valvă dozatoare
-sunt nebulizatoare în care volumul de lichid ce
trebuie nebulizat este astfel dozat încât doza de aerosol
formată să fie inhalată în timpul unei singure
inspiraţii.
 5.1.3.Preparate lichide condiţionate în inhalatoare presurizate cu
valvă dozatoare
-sunt soluţii, suspensii sau emulsii condiţionate în recipiente speciale,
prevăzute cu valvă dozatoare şi menţinute sub presiune datorită unui gaz
sau unor amestecuri de gaze propulsoare adecvate sub formă lichefiată,
care pot fi folosite ca şi solvenţi;
-se pot adăuga cosolvenţi, solubilizanţi sau stabilizanţi potriviţi;
-control de calitate suplimentar: uniformitatea dozei eliberate; doza de particule fine; numărul eliberărilor
pe inhalator.

5.1.4.Pulberi de inhalat
-sunt pulberi unidoză sau multidoze;
-se administrează cu ajutorul inhalatoarelor pentru pulberi uscate;
-la sistemele precalibrate, inhalatorul este încărcat cu pulberi divizate în
capsule sau alte forme adecvate;
-la sistememe cu un rezervor de pulbere, eliberarea dozelor se realizează
cu ajutorul unui mecanism de dozare existent în inhalator
-control de calitate suplimentar: uniformitatea dozei eliberate; doza de particule fine; numărul eliberărilor
pe inhalator pentru inhalatoarele multidoză.
 5.2.PREPARATE FARMACEUTICE PRESURIZATE
(Preparationes pharmaceuticae in vasis cum pressu)
-Supl. FR X 2004)
-se prezintă sub formă de soluţii, emulsii sau suspensii, destinate aplicării
locale (extern) sau prin inhalare;
-sunt preparate condiţionate în recipiente speciale, sub presiunea unui gaz;
-preparatul este eliberat din recipient cu ajutorul unei valve
corespunzătoare, sub formă de:
-aerosol (dispersie de particule solide sau lichide într-un gaz,
mărimea particulelor fiind adaptată utilizării prevăzute);
-jet lichid;
-jet semisolid (ex: spumă);
-gazele propulsoare sunt:
-gaze lichefiate sub presiune-hidrocarburi fluorurate şi
hidrocarburi (propan, butan) cu masă moleculară mică;
-gaze comprimate-dioxidul de carbon, azotul şi protoxidul de
azot;
-lichide cu punct de fierbere scăzut.
-se pot utiliza amestecuri de gaze propulsoare;
-recipiente:
-să fie etanşe şi rezistente la presiunea internă;
-confecţionate din metal, sticlă, material plastic sau amestecuri ale
acestora;
-dispozitive de pulverizare-valva:
-asigură închiderea etanşă
-reglează eliberarea preparatului:
-în mod continuu
-discontinuu (dozatoare);
-etichetare:
-modul de utilizare al preparatului;
-precauţiile care trebuie luate;
-la cele cu valvă dozatoare-cantitatea de substanţă activă pe
doza pulverizată.
 5.3. SPUME MEDICAMENTOASE
(Musci medicati-Supl. FR X 2004)
-sunt preparate obţinute prin dispersarea unui volum mare de gaz într-un
lichid conţinând, în general:
-una sau mai multe substanţe active;
-agent tensioactiv formarea spumei;
-alţi exccipienţi
-sunt destinate, în general, aplicării pe piele sau pe mucoase;
-spumele se formează, în general, în timpul administrării, dintr-un
preparat lichid conţinut într-un recipient presurizat (recipient prevăzut cu
valvă şi buton de apăsare adaptat pentru eliberarea spumei).
-spumele destinate aplicării pe plăgi deschise sau pe pielea grav lezată,
sunt sterile.
-controlul calităţii:
-densitatea relativă a spumei;
-durata de expansiune;
-sterilitate.
-eticheta: atunci când este cazul “preparat steril”