GENÉTICA DE LOS

TRANSTORNOS
MENTALES

NAHIL CALVO DEL AGUILA

BRENDA GUEVARA MARTICORENA
 1866 ( Gregor Mendel)

HISTORIA

Por la relaciones de dominancia o

recesividad de los alelos del gen
localizado en los cromosomas
autosomicos y sexuales
 1941 (Beadle y Tatun establecen que los genes son los
elementos portadores de la información que codifican
enzimas)

 Modelo propuesto por Watson

y CRICK – ADN dio la forma al
mecanismo de la herencia y
abrió las puertas al desarrollo
de la Biología Molecular

Etiología – fisiopatología y
el avance en el Tx en
pacientes psiquiátricos
 Hay una alta implicación de factores genéticos en las
enfermedades psiquiátricas
Trastorno psiquiátrico Heredabilidad (%)

AUTISMO 90
ESQUIZOFRENIA 82-85
TRANSTORNO BIPOLAR 79-93
McGuffin P, Owen MJ, Gottesman .Psychiatric , genetic and genomics . Oxford 2009

ENDOFENOTIPOS: Marcadores genéticos

 Alteraciones en las funciones bioquímicas,
neurofisiológicas, neuroanatomicas o cognitivas que
que en conjunto son un reflejo de los procesos
fisiopatológicos subyacentes a la enfermedad.
 Esquizofrenia Mutación en el
gen sinaptogirina
q se da en un
patrón
autosómico
domínate

Cambio de
 Trastorno Bipolar sentido Lys
99Glu
•Regulación epigenética: la epigenética afecta la forma
en que una persona reacciona a los factores
ambientales y puede afectar la probabilidad de que esa
persona desarrolle un trastorno mental como
consecuencia de ello.

•Polimorfismos genéticos: estos cambios en nuestro ADN

nos hacen únicos como individuos. Un polimorfismo por sí
solo no provocará el desarrollo de un trastorno mental. Sin
embargo, la combinación de uno o más polimorfismos
específicos y determinados factores ambientales pueden
provocar el desarrollo de un trastorno mental.

•Cambios de un solo gen: son poco comunes.

 También conocido como trastorno afectivo bipolar
(TAB) y antiguamente como psicosis maníaco-
depresiva (PMD) También se conoce
 Enfermedad mental grave  Estado de ánimo
fluctuante entre dos polos opuestos.
 Presente en 2.6% de la población en US.
DIFERENTES TIPOS:
Los estudios en gemelos han arrojado cifras de "heredabilidad" (la
varianza del fenotipo determinada por el genotipo) con un promedio de
59%, lo que significa que 59% del fenotipo llamado "trastorno bipolar", está
determinado genéticamente.
VARIANTES COMUNES COMO FACTORES DE
RIESGO PARA TB

•CACNA IC

•ODZ 4

•ANK3

•NCAN
Dos de estas regiones son un nuevo descubrimiento: el gen ADCY2 del
cromosoma 5 y la región MIR2113-POU3F2 en el cromosoma 6.
Los loci de riesgo ANK3, ODZ4 y TRANK1 ya se habían descrito en
estudios previos.
ODZ4
 Se trata de una proteína trans-membrana.
 Asociaciones también se establecieron con:
 Desórdenes del espectro del autismo
 ADHD
 Trastorno depresivo
 Esquizofrenia

ANK3
 La variación en un gen llamado Ankyrin 3 (ANK3) mostró la
asociación más fuerte con el trastorno bipolar. El ANK3
proteína se encuentra estratégicamente ubicado en la
primera parte de las extensiones llamadas axones
neuronales y es parte de la maquinaria celular que decide
si se activa una neurona.
 CACNA I C (CANAL DE CALCIO,VOLTAJE DEPENDIENTE ,
TIPO L, SUBUNIDAD ALPHA 1 C)

 SNP rs 1006737 en el gen variante más estudiada.

hipótesis:
 Localizado en una zona de intrón influenciaría la
expresión del
gen.

 Investigadores han estudiado discapacidad funcional en los individuos

con TB que poseían el alelo A:
 SIN EFECTO
 Reducción significativa en función cognitiva(individuos con 2 alelos A)
 Efectos en sentido contrario

 Estudios concuerdan que efectos significativos no se observaron en

individuos sanos.
 Mayor complejidad: se halló asociación también en desórdenes de
afecto, autismo, ADHD y esquizofrenia.
 NCAN

 Localizado en el cromosoma 19p13.11

 Frecuencia del alelo A es de 23%.
 51% en África.
 12% en Asia.
 15% en Europa.
 Estudios post-mortem en cerebros de pacientes con TB o
esquizofrenia con el alelo A, mostraron plegamiento cortical
aumentado.
 La proteína está involucrada en la adhesión celular, migración y
en la guía de axones.
Es un síndrome clínico que presenta una psicopatología variable.

*Afecta principalmente a la cognición

INCIDENCIA  30 por 100,000 por año

PREVALENCIA  2%
RIESGO DE VIDA es aprox. 0,9%.
LA PREVALENCIA EN FAMILIARES
ESTUDIOS EN GEMELOS

 Gemelos monocigotos varía entre el 30-50%.

 Gemelos dicigotos entre el 12%.
 Parientes de primer grado se da en un 10%.
 Progenitor de un padre con esquizofrenia es un 10 -
16%.
 Progenitor de dos padres con esquizofrenia es un
40%.
 Hijos adoptivos es un 20.3%.
 Factor ambiantalista 5%
 Cardno et al6 reanalizaron una muestra de 224 pares de gemelos
(106 monocigotos y 118 dicigotos)de la base de gemelos del
Maudsley.
 En este estudio se observó una clara influencia de la herencia
frente al ambiente para el grupo de diagnóstico de esquizofrenia,
esquizoafectivo y manía
 ESTUDIOS DE ADOPCIÓN

 Heston estudió a 47 hijos de madres esquizofrénicas que

habían sido adoptados nada más nacer por padres sin
trastornos psiquiátricos.
 Compararon con 50 hijos de madres sanas que también
habían sido adoptados en el momento del nacimiento.
De los hijos adoptados de madres biológicas esquizofrénicas, cinco
habían desarrollado la esquizofrenia, mientras que en el otro grupo
no se presentó ningún caso.

 Por una parte, la importancia de los factores hereditarios y, por otra,

que la herencia no es suficiente para explicar el origen de este
complejo trastorno, y que los factores ambientales son también
importantes.
HERENCIA DE CARACTERES COMPLEJOS
1. Penetración incompleta
Se define en términos estadísticos como la probabilidad de que un
individuo con un determinado genotipo manifieste un carácter.

2. Fenocopias
Es un fenómeno opuesto a la penetración incompleta. Una fenocopia se
da cuando un individuo presenta una determinada enfermedad sin llevar
el alelo que determina la susceptibilidad a padecerla.

El abuso crónico de anfetaminas pueden producir síntomas muy semejantes a

los de la esquizofrenia, aunque el origen de ésta sea muy diferente.

3. Heterogeneidad genética.
La heterogeneidad genética se da cuando son muchos los genes que
intervienen en el mecanismo de acción de una determinada
enfermedad, de forma que mutaciones en cualquiera de ellos dan lugar
a un mismo fenotipo.
4. Herencia poligénica
Supone que son muchos genes los que actúan sobre una enfermedad,
pero a diferencia de la heterogeneidad genética, en la herencia
poligénica se requiere la presencia de mutaciones en todos ellos para
que se manifieste la enfermedad.

¿UN GEN O MUCHOS GENES?

 Si nos atenemos a los estudios genéticos realizados sobre la
esquizofrenia, tenemos que concluir que en la mayoría de ellos se
acepta que este trastorno tiene una base poligénica.
 Sin embargo hay, y ha habido, autores que mantienen su naturaleza
monogénica.
ESTUDIOS DE LIGAMIENTO

 Se basa en el estudio de genealogías familiares, en el que se analiza de

forma conjunta la transmisión de una determinada enfermedad o trastorno
y un determinado marcador molecular.

 Los primeros estudios de ligamiento en la esquizofrenia se

realizaron a finales de la década de 1980.
 En ambos casos, se constató ligamiento en la región 5q22-31
del cromosoma 5.
 Estos resultados no pudieron ser inicialmente validados en
otras familias, aunque estudios posteriores los han apoyado.
1. Se ha observado ligamiento en numerosos loci cromosómicos.

De los estudios que aparecen en la tabla, cabe destacar el

realizado por Gurling et a al.
Estos autores partieron de 13 familias, 5 británicas y 8 islandesas.
Centraron su estudio en una serie de loci cromosómicos en los que
previamente se había detectado ligamiento (o al menos indicios de
éste), y hallaron ligamiento estadísticamente significativo en los loci:
1q32.2, 5q33.2, 8p21-22, 11q23.3-24 y 20q12.1-11.23.
2. Para un mismo locus cromosómico se han obtenido resultados
contradictorios.
En unos casos indicios o evidencias de ligamiento y en otros no.
¿Cuál puede ser la causa de la falta de repetibilidad de los
resultados?
 En primer lugar, la falta de definición del fenotipo. Es obvio que si
el fenotipo no está bien definido, la heterogeneidad clínica de la
muestra imposibilita, o entorpece, cualquier tipo de análisis
genético.
 En segundo lugar la existencia de heterogeneidad genética. Aun
en el supuesto de que el fenotipo quedara inequívocamente
establecido, y que hubiera un solo fenotipo esquizofrénico, si
existe heterogeneidad genética, es decir distintos genes
implicados, es posible que las distintas familias lleven mutaciones
en distintos genes.
SISTEMA DOPAMINERGICO
…Asociados con la hiperactividad de los receptores de la familia D2
(Wilson et al. 1998, Vallone et al. 2000).
El gen que codifica para catecol-o-metil transferasa (COMT) se
encuentra en la región 22q11. COMT es una enzima que metaboliza
la dopamina liberada.
Se han encontrado disminuciones significativas en los niveles de
COMT en los eritrocitos de pacientes con esquizofrenia (McAllister y
Summerall 2003 , Norton et al. 2002). Estos resultados sugieren que
una variación en la actividad de COMT puede tener efectos
neurobiológicos específicos en la corteza prefrontal y por ende ser
participe de la enfermedad (Egan et al. 2001). Sin embargo, no es
posible excluir que el resultado sea efecto de los medicamentos.

SISTEMA SEROTONINERGICO
En investigaciones post-mortem de personas con esquizofrenia, se
encuentra disminuida la densidad de los receptores 5-HT en la
corteza prefrontal.
SISTEMA GLUTAMINERGICO
La teoría predominante actual es que la esquizofrenia es un
desorden del neurodesarrollo lo que lleva a una conectividad
anormal de las sinapsis. La disfunción de los receptores N-metil- D-
aspartato (NMDA) podría ser uno de los causantes de la
enfermedad. G72, cuyo gen se localiza en el cromosoma 13q34,
interactúa con la D-aminoácido oxidasa (DAAO) (situado en el
cromosoma 12q24) para regular la señalización glutaminérgica por
medio del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA). Por medio de
clonaje posicional y estudios de desequilibrio de ligamiento se
mostró que los genes G72 y DAAO están asociados con un
aumento en la susceptibilidad de la esquizofrenia. (Harrison y
Owen 2003, Chumakov et al. 2002).
LOS ESTUDIOS QUE BUSCAN COMPRENDER LA BASE GENÉTICA
DE UNA ENFERMEDAD UTILIZAN DOS ESTRATEGIAS:

Tamizajes de todo el genoma: se buscan regiones

cromosómicas que se hereden junto con la enfermedad en
familias o que se asocien a la enfermedad en estudios de
poblaciones.

Genes candidatos: se buscan mutaciones en genes que se

supone participan en la fisiopatología de la enfermedad. En el
caso de la esquizofrenia, se han buscado mutaciones en los
genes que codifican para los receptores dopaminérgicos, otros
receptores de neurotransmisores, enzimas, etc.

Se reporta la relación de alteraciones con genes localizados en

los brazos cortos de los cromosomas 6, 8, 9 y 20 y en el brazo
largo del cromosoma 22.
BIBLIOGRAFIA
 https://www.nimh.nih.gov/health/publications/espanol/trast
orno-bipolar-facil-de-leer/index.shtml - National Institute of
Mental Health
 https://www.alcmeon.com.ar/19/06_bipolaridad_montesino
s.pdf - Bipolaridad. Presentación familiar - Genética del
trastorno. Autor: Jorge Eduardo Montesinos Balboa
 MANUAL DE PSIQUIATRÍA - "HUMBERTO ROTONDO“. Perales,
Alberto, ed. Cap. 12
 Bases Geneticas De La Esquizofrenia.- “Nurture vrs Nature” ,
Henriette Raventós Vorst
 https://www.researchgate.net/publication/253480366_Gene
tica_de_la_esquizofrenia_avances_en_el_estudio_de_genes
_candidatos
Genética de la Depresión
BRENDA GUEVARA MATICORENA
Definición

 Es una enfermedad o trastorno

mental que se caracteriza por
una profunda tristeza,
decaimiento anímico, baja
autoestima, pérdida de interés
por todo y disminución de las
funciones psíquicas.
 Es un trastorno mental frecuente
que se calcula que afecta a 350
millones de personas en el mundo,
más a mujeres que a hombres, y
que en el peor de los casos puede
llevar al suicidio
 Depresión = PATOLOGÍA MENTAL GRAVE
 Diagnóstico complejo:
 Dificultad de delimitar los síntomas
 Variabilidad clínica
 Existen marcadores:
 Biológicos
 Bioquímicos
 Morfología cerebral Diagnóstico Inequívoco
Genética de la Depresión

 Forma parte de las enfermedades “Genéticamente complejas” ya que no

sigue un patrón clásico de herencia mendeliana, sino que se considera que
sigue un modelo de umbral de susceptibilidad.
 El componente genético se basa en:
 Estudios de familia
 Estudios de gemelos
 Estudios de adopción
Estudios familiares

 La prevalencia de la enfermedad será más elevada entre los familiares de los

afectados que en la población general.
 Según los estudios:
 Entre familiares de 1er grado existe un riesgo de 10 a 25% mayor de tener trastorno
de ánimo.
 Si ambos padres están afectados, el riesgo aumenta el doble.
 El inconveniente de este estudio es que no controla el factor ambiental.
Estudios de gemelos

 Permite estimar la importancia relativa de los genes y del ambiente, o de

la interacción de ambos.
 Los genes explican 50 – 70% de la etiología de los trastornos de estado de
ánimo.
 Existe una tasa de concordancia para el trastorno del ánimo en:
 Gemelos monocigotos del 70 – 90%
 Gemelos dicigotos del 16 – 35%
Estudios de adopción

 Permiten separar factores genéticos de ambientales.

 Comparan el riesgo de sufrir la enfermedad en hijos con padres biológicos
afectados criados en una familia adoptiva sana en relación con los criados en
su familia biológica.
 Los resultados han sido contradictorios:
 En algunos describen riesgos relativos mayores en sujetos adoptados con padres
biológicos deprimidos. En otros, no encuentran diferencias significativas.
 Por ende no son concluyentes, aunque parecen apuntar hacia la
importancia de factores genéticos.
Estudios de ligamiento

 En la depresión unipolar hay evidencias que sitúan la ligazón en el locus CREB

1 en el cromosoma 2
 Otro estudio describe indicios de la interacción génica medioambiental en el
desarrollo de depresión mayor
 El mayor incremento de riesgo entre estos casos se detectó en sujetos con
variante en el gen transportador de la serotonina
 El cromosoma 11 contiene genes considerados en la depresión como la
tirosina hidroxilasa, clave en la síntesis de dopamina
 La región cromosómica 17q11.2 se encuentra relacionada con la interacción
gen- ambiente por contener el gen transportador de serotonina
Estudios de asociación

 Es una de las mejores estrategias para la identificación de genes

responsables de enfermedades genéticamente complejas, donde estén
involucrados genes de efecto menor
 En estos estudios se mostraron 5 genes asociados a la depresión mayor
 APOE, GNB3, MTHFR, SLC6A3 Y SLC6A4
 El más estudiado ha sido el gen SLC6A4 que es el gen transportador de
serotonina, por ser uno de los mas relacionados con la etiología de la
depresión por:
 Papel en regulación del humor, actividad, sueño y apetito
 Eficacia de la inhibición farmacológica del transportador de serotonina para
mejorar los síntomas depresivos
 Aparición de síntomas depresivos por depleción del triptófano
GENÉTICA DEL ALZHEIMER
BRENDA GUEVARA MATICORENA

Johan Gutiérrez Rojas

La enfermedad de Alzheimer

 Es una enfermedad neurodegenerativa con deterioro cognitivo y trastornos

conductuales.
 Casi 44 millones de afectados a nivel mundial
 Se caracteriza por pérdida progresiva de memoria, alteraciones del lenguaje, de
la orientación en el espacio y el tiempo, las capacidades ejecutivas, así como
alteraciones en la conducta, con la consecuente pérdida progresiva de
autonomía personal (McKhann et al. 2011).
 Su Forma típica cursa con pérdida progresiva de la memoria y de otras
capacidades mentales, a medida que las células nerviosas mueren y diferentes
zonas del cerebro se atrofian.
Fisiopatología

 Placas Amiloideas
 Formación de placas neuríticas constituídas por pequeños péptidos de 39 – 43 aa de
longitud llamados beta amiloides, que provienen de la Proteína Precursora de
amiloide (APP).
 Son insolubles y resistentes a las enzimas, se depositan fuera y alrededor de las
neuronas causando su degeneración.
Fisiopatología

 Ovillos Neurofibrilares
 Son restos de microtúbulos dañados que forman filamentos helicoides apareados
(PHF) que al estar hiperfosforilados impiden que la proteína TAU interaccione con
los microtúbulos y otras proteínas.
Factores genéticos que influyen en el
Alzheimer

 Aunque el factor de riesgo más importante relacionado es el envejecimiento,

el segundo es la historia familiar de enfermedad.
 Actualmente se piensa que la proporción de la variación fenotípica atribuible
a factores genéticos está en el rango de 60 – 80%.
 La herencia es autosómica dominante, con penetrancia casi completa a los
60 años.
Genes implicados

Gen APP

Formas Tempranas
PSEN1
(1 - 5%)

PSEN2

Formas Tardías
Gen APOE
(95%)
Genes implicados en el Alzheimer
temprano
Alzheimer Temprano: Gen APP

 Ubicado en el 21q.
 Su mutación se relaciona con la EA familiar, se han descrito 30 mutaciones en
83 familias. Representan poco más de 1%.
 Codifica la Proteína Precursora de Amiloide (APP), una glucoporteína
transmembrana de tipo 1 formada por 770 aminoácidos y que es procesada
por las proteasas α, β y γ; la vía en la que participan la β y γ proteasas
producen los péptidos Aβ, que constituyen las fibras insolubles en los
depósitos de amiloide.
Alzheimer Temprano: Gen PSEN1

 Ubicado en el cromosoma 14, responsable del 50% de casos familiares

 La edad de inicio oscila entre los 35 y 55 años, dependiendo de la
localización de la mutación, sin embargo puede causarla a los 23 años.
 Se han descrito 177 mutaciones distintas de este gen.
 Codifica la presenilina 1, proteína transmembrana de 467 aminoácidos
 Los pacientes con mutación de este gen presentan con frecuencia crisis
epilépticas, síntomas extrapiramidales, mioclonías y afasia.
 En la neuropatología, además de las lesiones características del Alzheimer, se
pueden encontrar cuerpos de Lewy en el tronco encefálico, áreas límbicas y
neocorteza.
Alzheimer Temprano: Gen PSEN2

 Gen ubicado en el cromosoma 1. Responsable de menos del 1% de casos de

EA autosómica dominante. A la fecha se han descrito 14 mutaciones.
 Edad de inicio es más tardía, en torno a los 40 hasta 85 años, a veces sin
mostrar penetrancia.
Alzheimer tardío: Gen APOE

 Se observa en la enfermedad ESPORÁDICA

 Gen situado en el cromosoma 19.
 Codifica para tres isoformas proteicas comunes (ε2, ε3 y ε4) que se
diferencian entre si por la presencia de los aminoácidos cisteína o arginina
en las posiciones 112 y 158 del APOE. El alelo ε4 está en 40% de casos de EA.
 La proteína APOE es la principal apolipoproteína que se expresa en el tejido
cerebral, interviene en el crecimiento y regeneración del tejido nervioso.
Influye en la cantidad de depósito amiloide en el parénquima y vasos
cerebrales, así como la densidad de degeneración neurofibrilar.
Alzheimer Tardío: Gen APOE

 ε2 se asocia con:
 Un desorden genético de la
hiperlipoproteinemia tipo III,
 Aumento o una disminución del
riesgo de ateroesclerosis.
 ε4 está relacionado con:
 ateroesclerosis,
 la enfermedad de Alzheimer
 desarrollo cognitivo inadecuado.
Genética de las Adicciones
Complejidad Genética
Teorías

 Monogenico
 Poligénico
 Gemelos monocigóticos (Teoría 100% igual)
 Multifactorial
 Factor medioambiental (Todo lo no genético)
Etiología Mas Acertada

 Multifactorial
 Vulnerabilidad
 Factor Genético 40 – 60%
 Factor Ambiental Resto% (Influencia decisiva)
Multifactorial

 Modelos
A. 1er Modelo
 Efecto aditivo (Componente genético y el ambiental)
B. 2do Modelo
 Sensibilidad al Ambiente (Factor de riesgo ↑ o ↓)
C. 3er Modelo
 Control genético de la exposición al ambiente
Componente hereditario

 Puede ser muy variable dependiendo del estudio.

 Este componente depende, en gran medida, del mecanismo de acción de la
sustancia adictiva.
Genética de las Adicciones
Identificación de genes de susceptibilidad
Estudios de ligamiento y asociación

 Asociación
 Epidemiologia Genética (Frecuencia y distribuciones alélicas de marcadores
genéticos polimórficos)

 Ligamiento
 Proceso de ligamiento (Excepción cerca uno del otro)
Estudio COGA

 Alcoholismo
 Susceptibilidad (1,2,7)
 Severidad (5,16)
 Protección (4)
«Genes de la Adicción»

 Telómero del Cromosoma 11p (DRD4)

 Cromosoma 4q (Enzima alcohol deshidrogenasa, Receptor GABA-A)

Convergencia de resultados positivos

 Cromosoma 11 (DRD2)
 Cromosoma 22 (COMT)
Identificación
 Receptor opioide µ
 El transportador de dopamina
 Receptor cannabinoide CB1
 Receptor nicotínico de acetilcolina β2 (refuerzo)
 Otros efectos de los opioides
Genes y Adicciones

 La susceptibilidad genética a las adicciones

 DRD2
 DRD4
 COMT

 El alcohol y las benzodiacepinas

 Receptor GABA-A diferencias genéticas
 La región α2 del mismo se ha localizado en el cromosoma 4, mientras que la α6 se ha
situado en el cromosoma 5
 Genes de la enzima alcohol deshidrogenasa (ADH1B) y aldehido
deshidrogenasa (ALDH2)
 Alta actividad de ADH1b y baja actividad de ALDH2
 Efecto protector

 Factores neurotróficos como el BDNF y el GDNF:

 Los ratones “knockout” de BDNF muestran una respuesta reducida a opiáceos y
cocaína, mientras que los “knockout” de GDNF muestran mayor respuesta.

 Variaciones genéticas en receptores serotonérgicos como el receptor de

serotonina 1B y el transportador de serotonina, también han sido
relacionados en algunos estudios con las adicciones, así como el neuropéttido
Y (NPY), el trasportador prolinacisteína, y factores de transcripción (∆FosB y
el CREB)
Referencias

 http://bioinformatica.uab.cat/base/documents/genetica_gen/portfolio/Gen
%C3%A9tica%20de%20la%20depresi%C3%B3n2016_6_20P8_43_9.pdf
 http://www.actasespanolasdepsiquiatria.es/repositorio/14/76/ESP/14-76-
ESP-70-83-680417.pdf
 https://www.researchgate.net/profile/Nuria_Seto-
Salvia/publication/42390807_Genetics_of_Alzheimer's_disease/links/0046352
e6690ac5e05000000.pdf
 https://revistageneticamedica.com/2016/10/28/genetica-del-alzheimer/
 http://bioinformatica.uab.cat/base/documents/genetica_gen/portfolio/Enf
ermedad%20de%20Alzheimer%20y%20herencia2016_6_18P18_33_17.pdf