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RADIOFÁRMACOS
Un radionúclido es un átomo radiactivo, y el
elemento clave en los estudios de medicina
nuclear
RADIONÚCLIDOS Y RADIOFÁRMACOS
• Los radionúclidos aportan la emisión radiactiva que
permite, mediante su detección externa, la adquisición de
la imagen gammagráfica, reflejo de la actividad funcional
y de la distribución del trazador en el órgano o sistema
que se estudia.
• Para que puedan aplicarse en clínica es preciso disponer
de radionúclidos de fácil acceso hospitalario, seguros
para el paciente y capaces de concentrarse en la zona
que se desea estudiar.
– Dado que este último aspecto pocas veces lo cumple el
radionúclido aislado, se opta por unirlo, por un procedimiento
denominado marcaje, a una molécula que si tiene afinidad por esa
zona. De esta forma se obtiene un radiofármaco.
OBTENCIÓN DE
RADIONÚCLIDOS
• RADIONÚCLIDOS NATURALES
• RADIONÚCLIDOS ARTIFICIALES
REACTOR NUCLEAR
CICLOTRÓN
RADIONÚCLIDOS NATURALES
• Existen de forma natural sustancias radiactivas que al
desintegrarse generan otros elementos también
radiactivos.
– Estos radionúclidos vuelven a desintegrarse generando nuevos
elementos radiactivos, repitiendo el proceso hasta que se alcanza
un elemento estable.
– De este modo, se forman familias o series radiactivas que
aglutinan a la mayoría de los radioelementos naturales.
RADIONÚCLIDOS NATURALES
• Existen también otros radionúclidos naturales que no
pertenecen a ninguna de las familias.
• Son, fundamentalmente, el 40K, el 3H (tritio) y el 14C.
• Todos ellos son producto de la interacción de la
radiación cósmica con núcleos de la atmosfera terrestre.
• Todas las sustancias naturales, incluidas las personas,
contienen diversas cantidades de radionúclidos de este
origen.
• Ninguno de los radionúclidos que la naturaleza
proporciona es válido para realizar estudios
gammagráficos
RADIONÚCLIDOS
ARTIFICIALES
REACTOR NUCLEAR
CICLOTRÓN
REACTOR NUCLEAR
• La obtención de radionúclidos en un reactor nuclear se
basa en el proceso de fisión del núcleo de uranio-235
(235U) en la vasija de un reactor nuclear.
• Una reacción de fisión es una escisión de un núcleo
atómico pesado en dos núcleos ligeros mediante el
bombardeo con neutrones.
• El material que contienen los nucleídos fisionables se
denomina combustible.
• El 235U es el principal combustible nuclear a pesar de
encontrarse en una proporción de tan solo el 0,71% en el
uranio natural, dado que la forma mayoritaria, el 238U, no
es fisionable por los neutrones térmicos.
En una reacción de fisión nuclear se
generan:
• Radionúclidos ligeros
• Nuevos neutrones —en promedio 2,5 neutrones por
núcleo de 235U fisionado— con una energía igual o
superior a la de los neutrones incidentes
• Radiación g
• Gran cantidad de energía calorífica que la central nuclear
es capaz de transformar en energía eléctrica.
REACTOR NUCLEAR
• Una vez iniciada la fisión por un neutrón externo, los nuevos
neutrones liberados son capaces de continuar la fisión de otros
núcleos de 235U, por lo que la reacción se mantiene por si
misma (reacción en cadena).
• Precisamente la clave del reactor nuclear es su capacidad
para controlar esta reacción en cadena que puede resultar
extremadamente peligrosa. Para ello incorpora
– Moderadores, como el agua pesada (en vez de hidrógeno, su isótopo
el deuterio) o el grafito, que disminuyen la velocidad de los neutrones
rápidos convirtiéndolos en neutrones lentos o térmicos capaces de
proseguir la fisión del 235U
– Elementos de control, que actúan como absorbentes de neutrones e
impiden una reacción explosiva.
– El adecuado blindaje con hormigón, agua y plomo, que evita la fuga
de radiación g y de neutrones del reactor
REACTOR NUCLEAR
• pueden fisionarse otros elementos, obteniéndose radionúclidos
de interés en medicina nuclear.
• La reacción de fisión se induce por el efecto de un neutrón que
penetra en el núcleo atómico y se incorpora transitoriamente a
este.
• El exceso de masa y energía que recibe el núcleo hace que las
partículas de este se reacomoden provocando la expulsión de
un protón, una partícula a o un fotón de radiación g. El
resultado final es un átomo de un núclido diferente.
• Si el producto de esta reacción contiene únicamente átomos
radiactivos del elemento de interés se dice que se encuentra
libre de portador y su actividad específica puede ser muy
elevada.
Las reacciones más utilizadas para
producir radionúclidos
• Reacción neutrón-g:
– es la más frecuente.
– El bombardeo del material blanco con neutrones genera, tras la fisión,
un isotopo del material original y fotones de radiación g.
– La obtención de un isotopo del material blanco determina que la
separación de los átomos de ambos nucleidos no sea posible dadas
sus similares propiedades físico-químicas, por lo que el producto no
está libre de portador y su actividad específica es baja.
• Reacción neutrón-protón:
– se bombardea el material blanco con neutrones rápidos.
– El producto es un nuevo elemento fácilmente separable del elemento
bombardeado.
– De este modo se obtiene un radionúclido libre de portador y con alta
actividad específica.
• Reacción neutrón-a:
– el único ejemplo de esta reacción que es útil en el campo de la
medicina nuclear es la producción de tritio (3H) a partir de 6Li
CICLOTRÓN
Es un acelerador de partículas que permite
bombardear el elemento blanco, en vez de con
neutrones, con partículas subatómicas con carga
eléctrica, generando otros radionúclidos
diferentes a los obtenidos en el reactor nuclear
CICLOTRÓN
• Las partículas proyectil son protones, deuterones
(núcleos de deuterio formados por un protón y un
neutrón) y partículas a (núcleos de helio).
• Para poder vencer las fuerzas de repulsión electrostática
que crean las cargas eléctricas del núcleo, las partículas
deben ser aceleradas, siendo el ciclotrón el responsable
de proveer esta energía cinética.
CICLOTRÓN: COMPOSICIÓN
• Los electrodos (D's) llamados así por su
forma, son dos piezas de Cobre (Cu)
huecas mantenidas a un muy alto vacío,
que se encuentran separadas por una
pequeña distancia y están conectadas a la
fuente de electricidad.
• Los electroimanes se montan por encima
y por debajo de las D's, y proveen un
campo magnético uniforme alimentado por
la fuente de poder (CA).
• El sistema de inyección es el medio a
través del cual se obtiene la partícula que
se acelerará (protón, deuterón); este posee
un contenedor en donde se almacena
hidrógeno molecular (H2) que mediante una
descarga eléctrica se escinde, liberando un
protón que es inyectado en el origen.
• El blanco que está hecho con diferentes
elementos dependiendo del producto que
se desee.
CICLOTRÓN: FUNCIONAMIENTO
• Se fundamenta en el uso de campos electromagnéticos aplicados de
modo conveniente, de forma que la partícula en cuestión sea
acelerada (energía) mientras describe una espiral creciente hasta
que impacta con el material del blanco.
• Todo comienza cuando el contenedor de gas (H2) recibe una
pequeña descarga eléctrica que permite la ionización de sus
componentes, generando un protón que es inyectado en el origen a
través de una red de tubos al vacío.
• Posteriormente, el protón es impulsado por el potencial entre las D's
(14-28 kV aprox.) e ingresa en su interior.
• Bajo el efecto del campo magnético estático (perpendicular al
desplazamiento), el protón cambia su trayectoria y describe una
curva, manteniendo su velocidad inicial hasta que regresa para ser
nuevamente acelerada por el campo eléctrico; el ciclo se repite hasta
que la energía de la partícula sea la requerida.
• De este modo, cuando se alcanza la velocidad en cuestión el campo
magnético se hace variar por un tiempo breve, sacando de la espiral
al protón en dirección al blanco (ventanilla de salida).
CICLOTRÓN: FUNCIONAMIENTO
• La frecuencia ciclotrónica, es aquella que está determinada
por la cantidad de revoluciones que realiza la partícula en un
período de tiempo.
• Un desfase entre esta y la frecuencia de la CA, produciría una
pérdida de la resonancia del sistema completo.
• En consecuencia, la partícula comenzaría a frenarse como resultado
de la asincronía.
• Este problema se presenta cuando la partícula es acelerada a
velocidades relativistas (30% de la velocidad de la luz), debido al
cambio en la masa de la misma y que se explica mediante la famosa
fórmula de Einstein, E=mc2.
• La solución al problema planteado es un sistema que puede
adaptarse a esta variación de masa y evaluarla, de modo que la
frecuencia de CA pueda ser ajustada de acuerdo a las circunstancias;
esta mejora tecnológica recibe el nombre de sincrotrón.
Reacciones más comúnmente utilizadas
en el ciclotrón
• Reacción deuterón-neutrón:
• Bombardeo del elemento blanco con deuterones. Estas partículas se
incorporan al núcleo, que a su vez emite un neutrón.
• Este tipo de reacción permite obtener algunos de los radionúclidos
emisores de positrones mas característicos, por ejemplo, el 11C, el 13N
y el 15O.
• Reacción a-neutrón-protón:
• Utiliza como proyectil una partícula a que se incorpora al elemento
blanco que, a su vez, emite un neutrón y un protón.
• Esta es la reacción utilizada para la producción del 18F, el radionúclido
más utilizado en la tomografía por emisión de positrones (PET).
• Reacción a-neutrón-neutrón:
• Bombardeo con partículas a y la emisión de dos neutrones.
• La producción de 123I a partir del antimonio-121 (121Sb) es un ejemplo
de este tipo de reacción.
Ventajas y desventajas del ciclotrón
• Al bombardear con partículas subatómicas con carga eléctrica
el producto final posee un número atómico diferente al del
elemento bombardeado, sus propiedades fisicoquímicas son
distintas y, por eso, es posible su separación química.
• Por tanto, los productos del ciclotrón están libres de portador y
gozan de alta actividad específica.
• Son deficientes en neutrones y tienden a desintegrarse por
emisión de positrones, por captura electrónica o por ambos
mecanismos.
• Su principal desventaja es el elevado coste de los
radionúclidos obtenidos, sensiblemente superior a los
generados en el reactor nuclear, ya que el ciclotrón solo puede
bombardear un material blanco a la vez.
CICLOTRÓN
• La reacción nuclear que tiene lugar cuando un elemento es
bombardeado, ya sea con neutrones o con partículas con carga
eléctrica, se formula esquemáticamente de la siguiente forma:
• A la izquierda se señala el núclido bombardeado, a continuación y
entre paréntesis se indica la partícula proyectil y la partícula
emergente; finalmente, a la derecha, se señala el núclido obtenido.
• De este modo, por ejemplo, el bombardeo en el reactor nuclear del
98Mo con neutrones permite obtener el 99Mo y se emite radiación g. El
99Mo se desintegrará espontáneamente a 99mTc con emisión de
radiación b-
GENERADORES DE
RADIONÚCLIDOS
La exploración clínica requiere radionúclidos de vida media corta para
que la dosis radiactiva absorbida por el paciente sea baja. Debido a su
bajo periodo de semidesintegración estos radionúclidos deben obtenerse
en el mismo hospital o en sus proximidades.
Esto se puede conseguir con un generador y, en el caso de los estudios
de PET, con el empleo de ciclotrones hospitalarios, baby ciclotrons, que
son ciclotrones de baja energía, entre 10 y 18 MeV frente a los de alta
energía de uso industrial (más de 22 MeV). Este tipo de ciclotrones
hospitalarios solo permiten producir los cuatro radionúclidos clásicos de
uso en PET (11C, 15O, 13N 18F)
GENERADORES DE RADIONÚCLIDOS
CARACTERISTICAS DE UN
GENERADOR. LA ELUCION
Mo Molibdeno; Tc Tecnecio
Rb Rubidio; Kr Criptón
Os Osmio; Ir Iridio
Hg Mercurio; Au Oro
Sr Estroncio; Rb Rubidio
Ge Germano; Ga Galio
ESTRUCTURA DEL GENERADOR 99MO/99mTC
• El 99Modecae por emisión b- en un 87,5 % hacia 99mTc, que, a su vez se desintegra por
transición isomérica hacia 99Tc.
• En este último proceso se produce la emisión g que interesa en las aplicaciones clínicas.
• El radionúclido final, el tecnecio-99 no metaestable, es también radiactivo, emisor b-, y con
un prolongado periodo de semidesintegración, pero resulta totalmente inocuo dado el bajo
nivel energético de su emisión, pasa a Rubidio ( 99Ru).
• Entre los núclidos padre e hijo se establece un equilibrio transitorio al cabo de un tiempo,
similar a algunas vidas medias del núclido hijo, y desde ese momento este decae
aparentemente con una vida media similar a la del padre ( ver figura B). Después de la
elución la actividad del núclido hijo comienza de nuevo a crecer hasta alcanzar el equilibrio
transitorio.
ESTRUCTURA DEL GENERADOR 99MO/99mTC
• En el cuerpo del generador se encuentra un compartimento estéril
donde se ubica una columna cromatográfica de pirex provista en su
base de un filtro de vidrio calcinado destinado a retener la alúmina que
contiene.
• La alúmina (Al2O3) adsorbe el ion molibdato (MoO42-) en cantidades
variables según la actividad nominal del generador.
ESTRUCTURA DEL GENERADOR 99MO/99mTC
• La elución se realiza con suero fisiológico (0,9 % NaCl).
• Al atravesar la columna de alúmina, el suero fisiológico no
logra arrastrar el 99Mo que, por su carácter fuertemente
aniónico, permanece unido a la alumina.
ESTRUCTURA DEL GENERADOR
99M /99mT
O C
• La unión del 99mTc es más débil y el suero consigue arrastrarlo.
• De este modo, en el vial de elución se obtiene una solución
estéril, apirogena e isotónica, de 99mTc en forma de
pertecnetato de sodio (Na99mTcO4).
ESTRUCTURA DEL GENERADOR 99MO/99mTC
A Tc (t) = A nominal x F1 x F2
T física T 1/2biológica
• El periodo de semidesintegración ideal resultaría de multiplicar 0,693
por el tiempo de espera tras la administración del radiofármaco.
• Por ejemplo, si un radiofármaco tarda 60 min en acumularse en el
órgano diana, el trazador debería idealmente tener una vida media de
42 min. Esto es, lógicamente un planteamiento teórico que solo tiene un
valor orientativo.
• Decay por captura electronica (CE), por transición
isomérica (TI) o por emisión positrónica (b+) Son tipos de
desintegración radiactiva que solo dan lugar a emisión de
radiación g.
• Se evitan los radionúclidos emisores b- dado que no contribuyen a la
obtención de la imagen y si a aumentar la dosis de radiación
absorbida por el paciente.
• En ningún caso se administraran emisores a.
• La emisión energética del radionúclido se sitúa próxima a
los 150 keV. Aunque la gammacámara es capaz de detectar
valores energéticos en un amplio intervalo entre 80 y 400 keV,
su valor óptimo de detección se sitúa alrededor de 150 keV.
• La detección positrónica (PET) con fotones de 511 keV se
realiza con equipos especiales diseñados para este fin.
Propiedades que determinan la elección del radionúclido
• El marcaje del radiofármaco debe reunir:
• Una elevada eficiencia.
• Valora el porcentaje de radiofármaco correctamente marcado con mínima
presencia de tecnecio libre e hidrolizado.
• Una elevada estabilidad
• Garantiza la integridad del radiofármaco el tiempo suficiente para realizar la
exploración.
• Algunos compuestos marcados se descomponen por la radiación emitida por el
radionúclido.
• Este fenómeno se produce por la rotura de los enlaces por la acción directa de
la radiación (autorradiolisis) o por la acción de radicales libres generados por
efecto de la radiación en el solvente (radiolisis indirecta).
• El 131I,
en forma de yoduro sódico, o el 57Co, formando
parte de la vitamina B12, son ejemplos de este tipo de
presentación.
ADMINISTRACIÓN PARENTERAL
INTRAVENOSA
• Es la vía de administración más
frecuente.
• Soluciones verdaderas.
• Soluciones coloidales.
• Suspensiones.
• Elementos celulares de la sangre
• Soluciones verdaderas.
• Mezclas homogéneas de una o más sustancias (soluto) dispersas
en un medio disolvente (solvente).
• Las partículas del soluto son de tamaño molecular y se encuentran
dispersas entre las moléculas del disolvente.
• Las disoluciones aparecen homogéneas y el soluto no puede
separarse por filtración.
• Incluye la mayoría de los radiofármacos, desde sales inorgánicas,
como el 201Tl cloruro o el 131INa, a quelatos como el 99mTc-MDP,
99mTc-DTPA etc.
,
• Soluciones coloidales.
• Las partículas de dimensiones coloidales varían entre 0,0001 y 0,5
mm y es el caso del 99mTc-sulfuro coloidal (SC).
• Suspensiones. Incluyen
• Microagregados, de tamaño comprendido entre 0,5 y 1 mm
• Macroagregados, de tamaño comprendido entre 1 y 50 mm
• Microesferas, formadas por partículas de 0,5 a 50 mm.
• Los agregados y microesferas de albúmina utilizados en la
gammagrafía de perfusión pulmonar son un ejemplo de esta forma
física.
• Elementos celulares de la sangre
• Los leucocitos marcadores con los quelatos del 111In
(fundamentalmente la oxina) y, sobre todo, con el 99mTc-HMPAO, 51
Cr hematíes, 111In plaquetas, etc.
ADMINISTRACIÓN INHALATORIA
• Se utiliza fundamentalmente en los estudios de
ventilación pulmonar realizados con:
• Gases radiactivos (133Xe, 81mKr)
• Aerosoles (99mTc-DTPA)
• Más frecuente, con partículas ultrafinas de carbono
(Technegas®).
ADMINISTRACIÓN INTRATECAL
• La administración intratecal se realiza por punción lumbar
introduciendo un trocar en el espacio que separa la
tercera de la cuarta vertebra lumbares y administración
del radiofármaco en el espacio subaracnoideo.
• Prácticamente solo se utiliza en la
cisternogammagrafía con 99mTc-DTPA o 111In-DTPA.
ADMINISTRACIÓN SUBDÉRMICA E
INTRADÉRMICA
• Esta vía de administración se utiliza, por ejemplo, en la
búsqueda del ganglio centinela con 99mTc-
nanocoloide y sonda g.
• Fundamental en la determinación de metástasis ganglionares en
cánceres de mama y en melanomas para limitar la linfadenectomía
a aquellos casos con metástasis confirmadas.
MECANISMOS DE
LOCALIZACIÓN DE
LOS RADIOFÁRMACOS
Se entiende por mecanismo de localización
aquel que permite al radiofármaco
concentrarse en la región que se desea
estudiar
DIFUSIÓN SIMPLE
• Por difusión pasiva a favor de un gradiente de
concentración.
• Es el caso del 133Xe
utilizado en los estudios de ventilación
pulmonar que difunde hasta los alveolos pulmonares hasta
alcanzar un equilibrio con el gas radiactivo contenido en el tambor
del espirómetro.
• El 99mTc-MDP utilizado en las gammagrafías óseas alcanza
inicialmente por difusión simple el esqueleto, localizándose
después por adsorción del radiofármaco en la superficie de los
cristales de hidroxiapatita.
DIFUSIÓN INTERCAMBIABLE
• Por la intervención de un sistema de bombeo presente en
la membrana de todas las células: la ATPasa Na/K.
• Este sistema es un transporte activo que con el consumo de
energía permite atravesar la membrana celular a determinados
elementos contra su gradiente electroquímico, concretamente
permite la entrada de K+ en la célula acompañada de la salida de
Na+ hacia el espacio extracelular.
• Algunos radiofármacos aprovechan su analogía
estructural con el K+ para utilizar el mismo sistema de
bombeo. Es el caso del 201Tl catión similar al que penetra
en las células bombeado por la ATPasa Na /K.
TRANSPORTE ACTIVO
• Otros radiofármacos se localizan en un órgano a través
de sistemas de bombeo celular específicos.
• Es el caso de los distintos isótopos radiactivos del yodo (123I, 131I,
etc.) que son incorporados por las células foliculares del tiroides
desde la sangre por la acción de una bomba de yoduros, del
mismo modo que el yodo estable que ingerimos habitualmente con
los alimentos.
• La glándula no diferencia las formas radiactivas de la estable y de
hecho incorpora los isótopos radiactivos a la síntesis de hormonas
tiroideas.
• De igual modo el pertecnetato es captado por la glándula tiroides
por su analogía estructural al ion yoduro, aunque no es
organificado.
BLOQUEO CAPILAR
• La gammagrafía de perfusión pulmonar se realiza con macroagregados o
microesferas de albúmina.
• Eligiendo el diámetro adecuado y administradas por vía intravenosa, estas
partículas discurren a través del lecho vascular hasta quedar atrapadas en el
primer filtro capilar, es decir, el árbol capilar del sistema de la arteria pulmonar.
• Las partículas no penetran en el parénquima pulmonar pero ocluyen los capilares
reflejando la distribución regional del flujo sanguíneo.
• Cuando la distribución del flujo pulmonar es normal, el compuesto se distribuye
por todo el pulmón según los gradientes fisiológicos; cuando el flujo zonal se
altera, las áreas de flujo reducido son alcanzadas por una cantidad
proporcionalmente menor de partículas.
• Al menos el 90 % de las partículas tienen un diámetro comprendido entre 10 y 90
mm, frente a los 7 mm de diámetro de los capilares pulmonares. No deben
inyectarse partículas de diámetro mayor a 100 mm porque pueden provocar una
reacción vasoconstrictora.
• El procedimiento no es peligroso. Con un número de partículas adecuado
solamente 1 de cada 200-1.000 capilares pulmonares se emboliza, sin que esto
tenga repercusión en el flujo pulmonar. Además, al cabo de un tiempo, entre 2 y 8
h de promedio, las partículas se disgregan, atraviesan la barrera capilar, alcanzan
la circulación sistémica y son retiradas por fagocitosis de las células de Kupffer
del hígado.
FAGOCITOSIS
• Los órganos del SRE o del sistema monocito-macrófago
(SMM) se caracterizan por su riqueza en células
fagocíticas e incluyen, fundamentalmente, el hígado, el
bazo y la medula ósea.
• Los coloides administrados por vía intravenosa son
reconocidos como partículas extrañas, opsonizadas y
fagocitadas, permitiendo así su localización en las células
del SRE.
SECUESTRO CELULAR
• El bazo es el órgano fisiológicamente encargado de destruir hematíes
alterados y envejecidos.
• Extrae el hierro y las proteínas de la hemoglobina, para su posterior
reutilización por la medula ósea en la formación de nuevos glóbulos
rojos.
• A partir de hematíes del paciente alterados artificialmente por calor (49,5 °C
durante 20 min) o por la acción de agentes químicos (mercuri-hidroxipropano),
convenientemente marcados con 99mTc y reinyectados, se dispone de un
trazador específico del bazo que permite su estudio gammagráfico.
LOCALIZACIÓN
COMPARTIMENTAL
• Algunos compartimentos del organismo son circuitos
cerrados para células o determinadas sustancias que no
consiguen difundir fuera del compartimiento.
• Es el caso, por ejemplo, de la albúmina o de los hematíes en
relación al torrente sanguíneo.
• Adecuadamente marcados con 99mTc se convierten en trazadores
de pool vascular e indirectamente de la función ventricular del
corazón (ventriculografía isotópica).