BIOMARCADORES EN EL PACIENTE

RESPIRATORIO

Alvaro Alonso
AAMR Comisión Clínica / Obstructivas
Sanatorio Las Lomas San Isidro

Qué son?
Utilidad en Neumonología?
Disponibles hoy en la
práctica diaria.
THE NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH
BIOMARKERS DEFINITIONS WORKING GROUP,
Marcador Biológico o Biomarcador (BM)

“característica que es objetivamente medida y

evaluada como indicador de procesos biológicos
normales, procesos patogénicos o respuestas
farmacológicas a intervenciones terapéuticas".

Doyle T, et al. The Expanding Rol of Biomarkers in the Assessment of

Smoking – Related Parenchymal Lung Diseases. Chest 2012; 142 (4):1027-1034
BIOMARCADOR IDEAL

Jones, PW; Agusti ,A Eur Respir J

2006; 27: 823
BIOMARCADOR IDEAL DEBERÍA
PERMITIR…

 Temprana detección de enfermedad

 Mejorar diagnóstico en sindromes agudos y
crónicos
 Estratificar riesgo

 Seleccionar más adecuada terapia para cada

paciente
 Monitorear evolución de la enfermedad

 Monitorear respuesta a la terapia

CLASIFICACIÓN SEGÚN APLICACIÓN
 Diagnósticos. Ej troponina en IAM

 Estadificación. Ej: BNP en ICC

 Pronósticos. Ej; Cancer

 Monitoreo respuesta clínica a una intervención

(HbAlc en DBT)

 Usados para tomar decisiones en el desarrollo

temprano de una droga.
SEGÚN TIPO DE MUESTRA
 NIH definición 1998: "característica que es
objetivamente medida y evaluada como un
indicador de un proceso biológico normal,
patológico o respuesta farmacológica a una
intervención terapéutica"

 Actualmente el biomarcador se toma como

sinónimo de Biomarcador Molecular,

 BM Molecular “subset de marcadores que pueden

ser descubiertos usando tecnologías genómicas,
proteómicas o de imagen”
BIOMARCADORES Y EPOC
 Actividad

Severidad Impacto
RELACIÓN SEVERIDAD FEV1 Y CLÍNICA
BM DE USO PRÁCTICO EN EPOC

 Fibrinógeno
 Proteína Amiloide Sérica

 PCR

 Interleukina 6

 Bilirrubina

 Eosinofilia
FIBRINÓGENO Y EPOC
FIBRINOGENO Y EPOC
CONCLUSIÓN
 Metanálisis Danesch incremento de mortalidad
CVC y global.

 ECLIPSE
1. Aumento de Riesgo de Exacerbación en EPOC
moderados.
2. Discrimina Exacerbador Fcte del NO Fcte
3. Asociación débil con mortalidad (?)
4. No predice progresión de enfermedad.
5. No puede usarse como diagnóstico de
exacerbación.
PROTEÍNA AMILOIDE SÉRICA (SAA) Y
EPOC

 SAA aumenta 6,7 veces del basal durante

exacerbación

 Aumenta particularmente en exacerbaciones

graves

 Baja a valores normales a los 10 días

PCR Y EPOC
PCR Y EPOC
CONCLUSIÓN
 Típico reactante de fase aguda.
 Relacionado normalmente con infección y o
inflamación.
 Relacionado con comorbilidad CVC.

 Relacionado con mortalidad (<que fibrinógeno)

 No utilizable para diagnóstico.

 Aumento en exacerbaciones en menor grado que

SSA y mejora con la remisión.
 Se utiliza como parámetro para el uso de
estatinas.
Thomsen M AJRCCM 2012
Sin DD Circulation 2003
INTERLEUQUINA 6 Y EPOC

 Gobierna la expresión de fibrinógeno, PCR y SSA

 En estudio ECLIPSE se relacionó con mortalidad

global

 Su valor predictivo agrega poco a parámetros

como BODE

 Valor poco repetible en el tiempo

BILIRRUBINA Y MORTALIDAD
 Propiedad antioxidante
 Registros de > 500000 pac libre de enfermedad
hepática de cuidados primarios de salud UK :
Descenso de 1 mg/dl de bilirrubina determina:
1. Aumento de mortalidad por EPOC del 86%

2. 2.9 veces más mortalidad por CA pulmón

3. 36% aumento de mortalidad global luego de

corregir por otros factores de riesgo
BM, EPOC Y MORTALIDAD

A. Agustí, D. Sin Clinics in Chest Medicine 35 2014

NEUMOPROTEÍNAS
Proteínas que son sintetizadas o modificadas de manera
predominante ( no exclusiva) en pulmón:

SP-D
 aumenta con exacerbación
 Disminuye con el uso de esteroides
 Aumenta con mortalidad CVC
 Estable en el tiempo.

CCSP-16
 Valor alto relacionado con mejor FEV y menor
declinación
 No se modifica por esteroides
 Estable en el tiempo
OTROS

Eosinofilia Sanguínea
 >2% durante exacerbación de EPOC
mejoran con esteroides sistémicos.
Bafadhel M Am J Resir Crit Care Med 2012; 186: 48-56

Adiponectinas
 Decrecen con al aumento de masa corporal y
contenido graso.
 Altos valores se relacionan con baja mortalidad
CVC.
 Altos valores también se relacionan con
progresión de enfermedad y alta mortalidad por
EPOC.
BIOMARCADORES EN EL PACIENTE
RESPIRATORIO AGUDO

• Pro BNP
• Dímero D
• Pro calcitonina
• Troponina T
PRO BNP
ANP, BNP, PRO BNP
 Son péptidos natriuréticos, antagonistas
naturales del sistema renina angiotensina y del
sistema simpático

 ANP y BNP aumentan en plasma como respuesta

al “estiramiento” mecánico de las cavidades
cardíacas.

 Se liberan con el objetivo de compensar los

efectos propios de la Insuficiencia cardiaca.
Vasodilatación
y Natriuresis
  BNP y Pro BNP se liberan en
mayor concentración
ANP ?
 Presentan mayor Gradiente
BNP ? entre Normal y afectado

Pro BNP ?  Mayor Sensibilidad

 NT-proBNP tiene mayor vida

media que BNP (de 25 a 70
minutos versus 20 minutos de
BNP)
UTILIDAD CLÍNICA
1- DIAGNÓSTICA -

Exclusión diagnóstica

- Agudo: Valor menor de 300 pg/ml excluye IC

- Crónico: Valor menor de 125 excluye IC en ICC

ESTABLES menores de 75 años (VPN mayor
97%)

- Correlación NYHA: CF I II corte 341 y 951

respectivamente
 Disnea Aguda
Contextualizar
Paciente
Disnea Dudosa

Pro
BNP

Menor 300 300 a 1800 Mayor 1800

ICC muy ICC ver puntos ICC muy

improbable de corte edad probable
VPN 98% VPP 92%

???
“RULE IN”
IC AGUDA

Edad Corte Sens Espec PPV NPV Segurid

ad

- 50 450 97 93 76 99 94

50 – 75 900 90 82 83 88 85

+ 75 1800 85 73 92 55 83

promedio 90 84 88 66 85
UTILIDAD CLÍNICA
2 -PRONÓSTICA -

- Marcador independiente de la evolución de ICC

- Predictor de mortalidad CVC en nefropatía

diabética y en enfermedad coronaria

- Más de 3000 pg/ml 70% muere o se re hospitaliza

al año.
CUIDADOS
 < Falta de elevación en IC aguda en primera hora.
 < Puede haber falta de elevación por obstrucción
interna al flujo (EM, Mixoma, estenosis por
cardiomiopatía hipertrófica)
 < Tiene a valores más BAJOS en obesidad.

 > Puede elevarse en algunos pacientes con

enfermedad coronaria, valvulopatía, pericarditis
constrictiva, HTP y sepsis.
 > Falla renal — BNP y NT-proBNP se elevan en
pacientes con falla renal con disminución del filtrado
glomerular. Se eleva más el pro BNP que el BNP
TENER PRESENTE

Pueden coexistir más de una causa de disnea

ergo, una elevación de Pro BNP No Excluye
causas adicionales.
DÍMERO D

En el mayor producto de la degradación de la

fibrina por la plasmina (NO del fibrinógeno)

Implica siempre reciente o actual coagulación

intravascular.
DIVERSOS MÉTODOS DE DETECCIÓN

ELISA resultados en >8 hs

S
Quantitative rapid ELISA (30 min) e

T
Semi-quantitative rapid ELISA (10 min) n
s
i Qualitative rapid ELISA ( 10 min) i
e b
m Quantitative latex agglutination assay (10 to 15
i
p min) l
o i
Semi-quantitative latex agglutination assay
d
(results in 5 min) a
Erythrocyte agglutination assay (SimpliRED) d
(results in 2 min)
CARACTERÍSTICAS

 >500 ng/mL es usualmente anormal.

 Muy estudiado para diagnóstico de TEP.

 Buena sensibilidad (90% con TEP). Buen VPN

 Pobre Especificidad (anormal en el 50% sin

TEP) y pobre VPP que decrece con la edad, falla
renal, malignidad y cirugía reciente.
VALOR PREDICTIVO NEGATIVO PARA TEP
 Bajo pre test clínico y Dimero D negativo
Excluye TEP.

 Conclusión: Tomado en su conjunto, niveles de

dímero D <500 ng/mL por ELISA (cuantitativo) o
Latex Aglutinacion (semicuantitativo) es suficiente
para excluir TEP en pacientes con bajo o moderado
pretest clínico.

 Un Dímero D negativo por aglutinación eritrocitos no

es suficiente para excluir TEP aún con bajo pretest
clínico.
PROCALCITONINA
CARACTERÍSTICAS
 Pro hormona o precursor de Calcitonina. No activa.
 Expresión normalmente limitada a las células C de la tiroides y en
menor extensión en otras células neuroendócrinas.
 La CT se secreta en respuesta a hipercalcemia e inhibe la reabsorción de
osteoclastos minimizando la pérdida de calcio

 Durante inflamación severa, esencialmente

bacteriana la Pro CT es producida y liberada en
grandes cantidades en muchos otros tejidos. Sin
cambiar los niveles de Calcitonina.

 Podría estar comprometida en la muerte relacionada por sepsis dado que

experimentalmente se puede bloquear el efecto con anticuerpos anti Pro
CT
Características
 Otro tipo de inflamaciones no infecciosas
deben ser muy intensas para elevar Pro CT a
diferencia de otros marcadores de inflamación
(reactantes de fase aguda ,citokinas, interleukinas)
 Se eleva aún en neutropénicos.
 No se modifica con el uso de esteroides.
 Detectable dentro de 2 a 4 horas del evento.
Pico 12 a 24 hs.
 Elevación paralela con la severidad del insulto
inflamatorio.
 En ausencia de estímulo baja con un vida media
de 24 a 35 hs (permitiría monitoreo).
NORMALIDAD Y ENFERMEDAD
 <0.15 ng/mL poco factible infección bacteriana
significativa.

 0.15 a 2.0 ng/mL es consistente con leve a moderada

infeccion bacteriana localizada. Tambien con
inflamación no infecciosa sistémica.

 >2.0 ng/mL es altamente sugestico de infección

bacteriana sistémica o sepsis o infección localizada
pero severa (neumonía, meningitis o peritonitis).
 Más de 10 ng/ml se presenta en shock séptico.

 Enfermedades autoinmunes, procesos inflamatorios

crónicos, infecciones virales e infecciones bacterianas
leves raramente elevan más de >0.5 ng/mL.
FALSOS POSITIVOS

 Trauma severo, gran quemado, MOF, cirugía

mayor.

 Insuficiencia renal terminal puede elevarse en

ausencia de infección desapareciendo luego de
tres hemodíálisis. (Insuf. Renal crónica estable
no se eleva).

 Carcinoma medular tiroideo eleva Pro CT y CT.

FALSOS NEGATIVOS

 Mycoplasma y clamidias.
 Hongos.

 Tratamiento previo con atb pueden disminuir

elevación (disminución de carga bacteriana?)
 Infecciones localizadas (aumentan en el tiempo)
TROPONINA T

Proteína miofibrilar contenida en músculo estriado.

Normalmente indetectable en sangre.

Indica daño irreversible de celulas miocárdicas.

Mucho más sensible que CPK

 Troponina T se eleva 2 a 4 hs luego del

comienzo de la necrosis miocárdica y permanece
elevada más de 14 días.
TROPONINA T
USOS
 Exclusión de diagnóstico de IAM
 Monitoreo de sindrome coronario agudo y su
pronóstico.
 Posible utilidad en monitoreo de injuria cardíaca
no isquémica.
 En TEP el leak de troponina se relaciona
con disfunción de VD
 TEP + Trop: 20 veces más complicación o
muerte que con normal.
 Solicitar a todo TEP aún normotenso.
 Propuesta para definir trombolisis o
embolectomía.
“EL HOMBRE ES ÉL Y
SU
CIRCUNSTANCIA…”
JOSÉ ORTEGA Y GASSET

Los
Biomarcadores…..
Biomarcador Costo abril 2013

Procalcitonina 300

Pro BNP 300

Dímero D 60

Galactomanano 50

Enzima convertidora 100

Troponina C 150
Alvaro Alonso
AAMR Comisión Clínica

GRACIAS POR SU ATENCIÓN