Hipercoagulabilidad

Angiologia
Estado de hipercoagulabilidad

• Los estados hipercoagulables son aquellas condiciones en las cuales el

balance entre factores protrombóticos y antitrombóticos se
distorsiona de tal modo que el individuo queda predispuesto a
trombosis aisladas o a episodios de trombosis recurrentes.
Cascada de coagulación
Agentes protromboticos
• Daño endoelial (promueve exposición de factor histico)

• Factor histico (activador de factores de via extrínseca VIII --- VIIIa )

• Factor de Von Wilberland (forma puentes de unión entre el colágeno

endotelial y la membrana de la plaqueta)

• Fibronectina (forma puentes de unión entre receptores plaquetarios

lla,lllb.
• Laminina (proporciona adhesión plaquetaria entre plaqueta y
endotelio vascular)

• Fibrinogeno (factor activador de fibrina por activación de la trombina)

Agentes antitromboticos
• Anticoagulante vascular (inhibidor de fosfolipasa A2)

• Trombomodulina (modulador especifico de la trombina en unión con

calcio forman un complejo activador de proteína C, inhibiendo la
capacidad de unión de trombina con fibrnogeno)

• Proteina S (funciona como activador de proteína C en presencia de

calcio, el complejo proteína S/proteína C Ca+ tiene acción proteiolitica
para los factores Va y VIIIa.
• Los defectos de cualquiera de los mecanismos fisiológicos
anticoagulantes o fibrinolíticos producen estados hipercoagulables
primarios, que en general responden a deficiencias congénitas,
generalmente heredadas con una patente autosómica dominante.
Alteraciones primarias
• Desordenes del grupo 1:
• Trombofilias asociadas a niveles reducidos de inhibidores de la
cascada de coagulación.

• Desordenes del grupo 2:

• Trombofilias asociadas a niveles elevados de factores de la
coagulación.
Sospechar de trombofilia hereditaria.
• Tromboembolismo venoso antes de la edad de 40 a 45 años.
• Trombosis venosa o tromboflebitis recurrente.
• Trombosis en sitios inusuales, tales como las venas mesentéricas o las
venas cerebrales.
• Trombosis neonatal inexplicable.
• Trombosis arterial antes de la edad de 30 años.
• Pacientes con una clara historia familiar de trombosis.
• Pacientes con aborto recurrente.
Deficiencia de antitrombina

• La antitrombina (AT-III) o cofactor de la heparina es el mayor inhibidor

fisiológico de la trombina. También desempeña un rol en la inhibición
de otras serinoproteínas, incluyendo los factores IXa, Xa, XIa, y XIIa.

• El efecto inhibidor de la antitrombina se acelera considerablemente

por la heparina.
• La deficiencia de antitrombina es rara, ocurriendo en alrededor del
0,2% de la población general y en el 0,5% al 7,5% de los pacientes que
se presentan con tromboembolismo venoso. Los pacientes con
deficiencia de antitrombina presentan riesgo más elevado de
trombosis que los pacientes con cualquier otra trombofilia congénita.
• La deficiencia adquirida de antitrombina habitualmente resulta del
empleo prolongado de heparina o estrógenos, pérdidas urinarias en
el síndrome nefrótico, insuficiencia hepática.

• El 60% de las personas con este padecimiento tendrán un evento

trombotico antes de los 60 años.
• La certificación diagnóstica del síndrome se realiza mediante la
confirmación tanto por bioensayo (actividad funcional) como
inmunoensayo (antigénico) de los niveles de AT-III. Los pacientes en
general tienen niveles entre 25% y 60% de lo normal (140 µg/ml en
plasma).
Deficiencia de proteína C

• La Proteína C es una pequeña proteína plasmática dependiente de

vitamina K, que inactiva proteolíticamente los factores de coagulación
V a y VIII a favoreciendo así la anticoagulación, y mejorando la
fibrinolisis en la interfase endotelio-plasma.
• La deficiencia de proteína C está relacionada con una herencia
autonómica dominante de dos tipos: tipo I (con defectos cuantitativos
y cualitativos) y tipo II (con cantidad normal de proteína pero
defectiva y no funcional)
• La vía de anticoagulación de la proteína C activada (APC) es un
circuito de retroalimentación negativo iniciado por la generación
dependiente de trombina del anticoagulante APC.

• El manejo de los pacientes con APC no difiere de lo anterior:

anticoagulación profiláctica en situaciones que inducen trombosis, y
anticoagulación prolongada en pacientes con trombosis recurrente.
Deficiencia de proteína S

• La proteína S es un cofactor necesario para la inactivación de los

factores Va y VIIIa por la proteína C activada. La deficiencia de
proteína S se presenta en el 1,3% al 5% de los pacientes con
trombosis venosa. La frecuencia de la deficiencia de proteína S en la
población general no se conoce.
Factor V de Leiden

• El polimorfismo del factor V de Leiden es una mutación de sentido

erróneo. El resultado de esta mutación es que el factor V activado, un
factor de coagulación, se inactiva unas 10 veces más lentamente que
lo normal por la proteína C activada y esto lleva al aumento de la
generación de trombina.
Anormalidades de la fibrinolisis

• En pacientes con síndromes de hipercoagulabilidad se han

identificado varios trastornos de la fibrinolisis: displasminogenemia,
hipoplasminogenemia, anomalía funcional del plasminógeno,
liberación inadecuada del activador tisular del plasminógeno,
aumentados niveles del inactivador del activador del plasminógeno
(PAI-1) y deficiencia del factor XII.
Desfibrinogenemias

• Las disfibrinogenemias son debidas a un defecto estructural

congénito de la molécula de fibrinógeno. Mientras que la mayoría de
los pacientes con disfibrinogenemias son asintomáticos, algunos
presentan una diátesis hemorrágica y otros una trombofilia, y
ocasionalmente presentan combinaciones de ambas.
• Las disfibrinogenemias asociadas con trombofilia presentan
alteraciones en algunas de las dos primeras formas. Se reconoce que
algunos pacientes con moléculas de fibrinógeno anormal tienen
defectos hemostáticos adicionales, tales como anormalidades de la
antitrombina, proteína C, proteína S.
Pruebas estándar para las trombofilias
• Tiempo de protrombina (normal 9.6 – 12.5 seg)
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (normal 22 – 34 seg)
• Actividad de antitrombina
• Actividad de proteína C
• Antigeno contra proteína S libre
• Genotipo del factor V de Leiden
• Mutacion del gen de protrombina
Tratamiento de trombofilias hereditarias
• Heparina no fraccionada por 10 días en conjunto con 5mg de
warfarina por 10 días, continuando con la warfarina sola.
Alteraciones secundarias o
adquiridas
SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDICO
• Los anticuerpos antifosfolipídicos fueron descritos originalmente por
Wassermann y col. en pacientes con tests serológicos positivos para sífilis.

• Los anticuerpos antifosfolípidos están constituidos por un conjunto

heterogéneo de anticuerpos que difieren por su:
 especificidad
 isotipo
 características inmunológicas
 requerimientos de unión a cofactores proteicos
 patogenicidad
SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDICO
• En años recientes, el término anticuerpos antifosfolipídicos hacia
referencia al anticoagulante lúpico y los anticuerpos anticardiolipina.

• El anticoagulante lúpico, también referido como inhibidor

inespecífico, es un anticuerpo que bloquea las superficies
fosfolipídicas importantes para la coagulación, reduciendo el
potencial coagulante del plasma y prolongando el tiempo parcial de
tromboplastina activada
SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDICO
• Los anticuerpos anticardiolipina comparten una afinidad in vitro por
la unión con cardiolipina y pueden ser detectados utilizando una
técnica de ELISA.

• El isotipo de inmunoglobulina puede ser IgG, IgM o IgA. El isotipo IgG

es el más asociado con trombosis.

• Los anticuerpos antifosfolípidos se encuentran en una gran variedad

de estados y pueden ser asintomáticos o asociarse con múltiples
manifestaciones clínicas.
 SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDICO
Prevalencia de anticuerpos antifosfolípidos
Infección Sífilis, SIDA (93%), enfermedad de Lyme (39%),
mononucleosis infecciosa (20%), tuberculosis (20%),
leptospirosis, infecciones por protozoarios, rubéola,
hepatitis, parotiditis
Inducido por drogas Fenotiazinas, procainamida, clorpromazina,
hidralacina, fenitoina, valproato, quinidina,
propranolol, clorotiazide, contraceptivos orales
Enfermedades malignas Melanoma, carcinoma renal, carcinoma pulmonar,
timoma, linfoma, leucemia
Enfermedades autoinmunes Lupus sistémico (15 a 50%), Síndrome de Sjogren
(42%), artritis reumatoidea (33%), artritis psoriásica
(28%), esclerodermia (25%)
Enfermedades neurológicas Miastenia gravis (68%), esclerosis múltiple (29%),
Guillain-Barré, mielitis transversa
SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDICO
• La presencia de anticuerpos en ausencia de complicaciones clínicas
características no indica un síndrome antifosfolipídico, y existen
pacientes positivos para estos anticuerpos que persisten largo tiempo
asintomaticos.

• El síndrome de anticuerpos antifosfolípidos puede ocurrir como una

entidad primaria o idiopática, o secundariamente a otras
enfermedades autoinmunes, en particular el lupus sistémico
diseminado.
SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDICO
• Un reciente consenso estableció criterios simples para el diagnóstico
del síndrome antifosfolipídico.

• Un paciente con el síndrome antifosfolipídico debe presentar al

menos uno de dos criterios mayores (trombosis vascular o
complicaciones del embarazo) y al menos uno de dos criterios de
laboratorio.
Consenso Internacional de criterios preliminares
para la clasificación del síndrome antifosfolipídico
Criterios clínicos
Trombosis vascular
• Uno o más episodios de trombosis arterial, venosa o de pequeños vasos,
ocurriendo en cualquier órgano o tejido

Complicaciones del embarazo

• Una o más muertes inexplicables de fetos morfológicamente normales a o
luego de la 10ª. semana de gestación.
• Uno o más nacimiento prematuro de neonatos morfológicamente
normales a o antes de la 34ª. semana de gestación.
• Tres o más abortos espontáneos consecutivos inexplicables antes de la 10ª.
semana de gestación.
Consenso Internacional de criterios preliminares
para la clasificación del síndrome antifosfolipídico
Criterios de laboratorio
• Anticuerpos anticardiolipina
• Anticuerpo lúpico anticoagulante
Manifestaciones clínicas del Síndrome
antifosfolípido
Enfermedad tromboembólica
• Venosa: sitio más común en las venas profundas de los miembros inferiores, y
viscerales.
• Arterial: isquemia cerebral, ACV transitorio, accidentes vasculares embólicos.

Trastornos hematológicos
• Trombocitopenia, anemia hemolítica, leucopenia.

Anomalías neurológicas
• ACV, TIA, migraña severa, demencia multiinfarto, miastenia gravis.
Manifestaciones clínicas del Síndrome
antifosfolípido
Anormalidades cardíacas
• Anormalidades valvulares: endocarditis de Libman-Sacks.
• Trombos intracavitarios.
• Enfermedad coronaria.

Dermatológicas
• Lívido reticularis, úlceras de los miembros, púrpura necrotizante, isquemia distal.

Obstétricas
• Pérdida fetal, preeclampsia, parto prematuro, corea gravidorum.
Tratamiento
ESTADOS HIPERCOAGULABLES INDUCIDOS POR DROGAS

• Ciertas drogas tiene una tendencia aumentada para producir

trombosis.
• Las altas dosis de quimioterapia en pacientes con cáncer se asocian
con daño endotelial, que puede contribuir a eventos
tromboembólicos, incluyendo:
 enfermedad venooclusiva pulmonar (vincristina y vimblastina)
 enfermedad venooclusiva hepática
 trombosis venosa profunda
 infarto de miocardio.
ESTADOS HIPERCOAGULABLES INDUCIDOS POR DROGAS

• Los anticonceptivos orales conteniendo estrógenos se han implicado

en un aumento del riesgo de enfermedad tromboembólica.

• La ciclosporina y la mitomicina también se han asociado con un

aumento del riesgo de tromboembolismo venoso, probablemente
como consecuencia del desarrollo de una púrpura trombocitopénica
trombótica.
HIPERHOMOCISTEINEMIA
• Los niveles elevados de homocisteína se asocian con trombosis
arterial y venosa.

• El mecanismo por el cual la hiperhomocisteinemia predispone a la

trombosis no es claro; sin embargo, se han propuesto como
mecanismos posibles:
 la activación endotelial
 la proliferación de células musculares lisas
 cambios en la producción de óxido nítrico endotelial
 cambios en el metabolismo endotelial de los esteroles
HIPERHOMOCISTEINEMIA
• La hiperhomocisteinemia puede ser congénita o adquirida.

• Las formas adquiridas se encuentran en pacientes con deficiencias de

folato, vitamina B12 o vitamina B6 de la dieta.

• La forma congénita es debida habitualmente a mutaciones que

afectan al gen de la metilenetetrahidrofolato reductasa.
HIPERHOMOCISTEINEMIA
• Esta última mutación es común, en algunas poblaciones, el 50% de
pacientes no seleccionados son heterocigotas y 15% homocigotas
para esta mutación.

• Esta mutación sólo se asocia con aumento de los niveles de

homocisteína en pacientes homocigotas en presencia de una
deficiencia de folato, vitamina B12 o vitamina B6
HIPERHOMOCISTEINEMIA
Tratamiento
Los pacientes con hiperhomocisteinemia severa deben ser tratados
con:
• 1 mg de ácido fólico
• 5 mg de vitamina B6 o 1 mg de vitamina B12 por día