Antibióticos

Antibiótico:
Son productos del metabolismo
microbiano que son capaces de
matar o inhibir el crecimiento
de otros microorganismos a
bajas concentraciones

 Son de vital importancia para el

tratamiento de enfermedades infecciosas.

 Son metabolitos secundarios.

 La mayoría de los antibióticos son

producidos por hongos filamentosos o
bacterias del grupo actinomicetos.
 Anti : En contra
Biotikos: Dado a la
vida

Descripción Sustancias
medicinales: poder organismos
para destruir o infecciosos
detener el
crecimiento

sustancia química
- Es bacteriostático:
producida por un ser
impide el crecimiento
vivo o derivada
de l gérmenes
sintética de él.
- Bactericida: destruye
los gérmenes .
1928 Alexander Fleming, descubre la penicilina.

S. XX Louis Pasteur descubrió algunas bacterias

saprofíticas.

René Bubos aisló la tirotricina, el primer

1939
antibiótico utilizado en enfermedades
humanas

1940 Florey y Chain utilizan por primera vez la

penicilina en humanos.

1944 Selmam Waksman, descubre junto a sus

colaboradores, la eritromicina
 - inhibición de la síntesis de la pared celular
- inhibición de la síntesis de proteínas
- inhibición del metabolismo bacteriano
Mecanismos de - inhibición de la actividad o síntesis del ácido
acción nucleico
- alteraciones en la permeabilidad de la
membrana celular

- Inactivación del compuesto

Mecanismos de - Activación o sobreproducción del
resistencia - - blanco antibacteriano
- Disminución de la permeabilidad
de la célula al agente
- Eliminación activa del compuesto
del interior de la célula
 Local: (sobre
la piel, ojos,
etc.)

Oral: tabletas Administración

o caramelos

Parenteral:
subcutánea ,
itramuscular,etc
.
 Producción No. de antibióticos

Fermentación 123 Búsqueda de nuevos antibióticos

Semisentéticos 50
Sintéticos 3 Mejores antibióticos
Cloranfenicol
Fosfomicina • Químicos
Pirrolnitrina • Genéticos (mutasíntesis, fusión
de protoplatos, ingeniería
genética)

Antibióticos con estructuras

Grupo taxonómico No. De antibióticos básicas nuevas

Bacterias 950 (14%) • Screening en nuevos grupos de

Actiomicetos 4600 (64%) microorganismos y utilizando
Hongos 1600 (22%) nuevos procedimientos de
prueba.
 β-Lactámicos

Hoy en día, los β-lactámicos,

especialmente penicilinas y
Cephalosporinas, representan
a nivel mundial ventas de US$
15 billones ~ el 65% del
mercado mundial de
antibióticos.
• 40-50 g/L de penicilina y 20-25 g /L para
cefalosporina.
• rendimientos de recuperación de la
penicilina G o penicilina V ahora son> 90%.

Mejoras en la productividad a
partir de:
 Penicillium chrysogenum
 Acremonium chrysogenum
 Cephacremonium
alosporium
La forma tradicional por la que se
descubren nuevos antibióticos
consiste en el rastro o screening.

Se aísla de la naturaleza en
cultivo axénico.
 Producción de
Penicilina

Penicillium notatum

Sir Alexander Fleming, 1952

Descrita por Fleming en 1929
Aislada por Florey y Chain en 1940
Primer ensayo clínico en 1941
Producidas por muchos hongos: Penicillium y Aspergillus
Baja toxicidad (0,5-2% de pacientes desarrollan alergias)
Inhibidores específicos de la síntesis de peptidoglicano
La penicilina es un ácido, y como tal da
lugar a la formación de sales solubles, y
La penicilina, al estado seco, inclusive, se
poco solubles.
deteriora muy rápidamente, debido a su
alto poder higroscópico. Las soluciones,
a) Solubles: Combinadas con sodio y
una vez preparadas, pierden actividad
potasio, son de acción rápida.
rápidamente.
b) Poco solubles: Combinadas con
procaína o benzatina. Actúan en forma
lenta.
 La producción de penicilina por la cepa aislada por Fleming era de 2 u.i./ml; los
procesos actuales producen 85.000 u.i./ml.

 Los primeros procesos para la producción de penicilina implicaban el

crecimiento de Penicillium notatum sobre la superficie de un medio líquido
(Czapek-Dox-glucosa).

 El período de incubación era usualmente de 6-12 días y posteriormente la

penicilina se extraía con solventes previa separación del micelio.

Foto original tomada por Fleming Foto actual

El hongo Penicillium notatum impide el crecimiento de Staphylococcus aureus...

las diferentes variedades de antibióticos son el resultado de reacciones bioquímicas
naturales en el microorganismo, así como modificaciones químicas artificiales
 Producción de Penicilina

5x10-3
esporas/ mL

Evitar la formación de agregados

 Proceso fermentativo

Medio definido

Medio complejo
 Alimentación continua del fermentador con :

Rendimiento:

65% Mantenimiento energético

25% Crecimiento
10% Penicilina

Condiciones de operación

Fermentación sumergida en tanques de

40.000 a 200.000 L
Velocidad de aireación: 0,5-1,0 vvm
Agitación: impulsores tipo turbina (120-
150 rpm)
Temperatura óptima: 25-27 °C
pH: 6,5
• Alimentación asépticamente en
acero inoxidable en reactores de
tanque de 30,000-100,000
galones de capacidad.

• Tiempo aproximado de 120 a

200 h.

• Los altos niveles de oxígeno

disuelto son críticas,
especialmente en el crecimiento.

• Alrededor del 65% del carbono se

metaboliza para mantenimiento
celular, 20-25% para el
crecimiento y 10-12% en la
producción de penicilina.
Actualmente la extracción con solventes es la base para la separación y purificación
de la penicilina.
 Separación del micelio

La Penicilina es excretada al medio

y menos del 1% permanece unida al
micelio

Recuperación del Penicillium Chrysogenum esporulado y liofilizado. Esta etapa es

importante, ya que de ella depende el compactamiento o no del micelio: si el micelio es
compacto, disminuyen los rendimientos en la fase de producción.

El filtrado rico en penicilina es luego enfriado en un intercambiador de calor a 0 a - 4 °C con

el objeto de disminuir la degradación enzimática y química durante las etapas de
extracción posteriores.
Las penicilinas G y V son ácidos fuertes (pKa entre 2.5 - 3.1). Las formas ácidas son
solubles.

En muchos solventes orgánicos y se pueden extraer con un alto rendimiento en acetato

de amilo o de butilo a pH 2.5 - 3.0

La extracción se puede realizar en operaciones continuas, a contracorriente en

extractores centrífugos en etapas múltiples, a temperaturas de 0 - 3 °C.

Se debe tener en cuenta que tanto la penicilina G como la V se degradan en medio ácido
con una cinética de primer orden a una velocidad proporcional a la temperatura y
recíproca con respecto al pH.

la forma V en tales condiciones es más estable que la G, si el objetivo es obtener 6-amino

penicilánico (6-APA) la producción de penicilina V es más aconsejable.
Recuperación del producto:
Se lleva a cabo por medio de dos etapas de
extracción continua en contracorriente del
caldo de fermentación con acetato de amilo o
de butilo a 0-3oC y pH: 2,5-3,0
La extracción de penicilina se puede
realizar en una o más etapas
sucesivas, con una acidificación del
caldo filtrado con H2SO4 o H3PO4
al 10% P/V y con el agregado de un
agente surfactante
(0,003 - 0,1% p/v, en el solvente),
realizándose la extracción y
concentración en extractores
centrífugos.

Penicilina + Acetato de Butilo

(0-3º °C)
pH: 2,5-3,0
 Después de la extracción se procede a la
mezcla de la penicilina en una solución
tampón de fosfato a pH 7

Precipitación fraccionada con una sal

en forma sólida (ácido carboxílico
alifático, sales alcalinas y de potasio )

Precursores

Penicilina
 Cristalización y Precipitación
Los valores críticos:

• Concentraciones Na+ y K+
• Temperatura
• Concentración de
penicilina
• pH

En caso de hacerse la cristalización a partir de un solvente se requiere también un exceso

de Na+ o K+ , siendo los cristales recuperados en un filtro rotatorio a vacío.

Estos cristales son lavados y presecados con un solvente volátil que también separa
impurezas coloreadas.

El secado definitivo se puede realizar con aire caliente, vacío o calor radiante.
Se está llevando a cabo una intensa investigación para producir penicilina con células
inmovilizadas.

En un estudio a escala de laboratorio se demostró la ventaja de este enfoque sobre el

uso de sistemas discontinuos alimentados, pero esta técnica no ha sido introducida
todavía a nivel comercial.

La penicilina es excretada al medio y menos del 1% permanece unida al micelio.

Cada año se detectan aproximadamente 300 nuevas sustancias con actividad

antibiótica, de las que el 30-35% son componentes secundarios de las fermentaciones
de antibióticos conocidos.

se necesitan alrededor de 8-10 años para desarrollar un nuevo antibiótico con un costo
medio de 10x106 - 20x106 dólares (6 – 12x106 €).
 Referencias

Co, M. &. (1975). Patente nº 443-458. E.U.

Savidge TA (1984) Enzymatic conversion used in the production of penicillins and
cephalosporins. In: Vandamme E (ed) Biotechnology of industrial antibiotics. Dekker,
New York, pp 191–22
Flores, & A. (2008). Penicilina. Recuperado el 20 de septiembre de 2012, de
http://www.biologia.edu.ar/microind/producci%C3%B3n_de_penicilina.htm
Strohl WR (1999) Secondary metabolites; antibiotics. In: Flickinger MC, Drew SW (eds)
Encyclopedia of bioprocess technology: fermentation, biocatalysis and
bioseparations, vol 5. Wiley, New York, pp 2348–2365