SECRETAGOGOS

Dr. Flix Miguel Puchulu

 DROGAS HIPOGLUCEMIANTES

Sulfonilureas

Meglitinidas

DROGAS ANTIHIPERGLUCEMIANTES
Biguanidas

Tiazolidiodionas

Inhibidores de las alfa-glucosidasas

 DROGAS
HIPOGLUCEMIANTES

SULFONILUREAS
MEGLITINIDAS
 Fisiopatologa de DM 2
Insulinorresistencia
nmero de receptores de insulina
actividad kinasa del receptor de insulina
Alteraciones post-receptor.
translocacin de GLUT4 por alteracin de la seal.
Deterioro de la secrecin de insulina
Prdida del 1 pico de secrecin de insulina
secrecin de proinsulina
Defecto de la secrecin pulstil de insulina
Depsito de polipptido amiloide del islote
 ESTMULO DE GLUCOSA ENDOVENOSA

SANO
DE INSULINA
SECRECIN

FASE FASE
TEMPRANA TARDA

DIABTICO

-10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
TIEMPO EN MINUTOS
 Secrecin Basal de Insulina
Marcapasos
De Cl
GLUT2 Na+
K+
Seal
Na+ KIR K+
K+
Vm
K+
Ca2+
Clula Ca2+
Ca2+ Canales de
Ca2+ voltaje
Ca2+ dependiente

Grnulos de insulina
 Secrecin de insulina estimulada por la
glucosa
Glucosa
La clula integra el estmulo
GLUT2 Na+ de metabolitos, hormonas y
K+
neurotransmisores

Glucokinasa Na+ KIR K+

K+
Km= 7-9 mM
- K+
Vm
ATP Ca2+
Clula Ca2+
IP3 Ca2+ Canales de
Ca2+ voltaje
AMPc Ca2+ dependiente

Grnulos de insulina
 Isoformas de SUR

Los canales de KATP se vinculan a distintos procesos

celulares

SUR 1 Clula B del pncreas Secrecin de insulina

SUR 2a* Cardiomiocito Respuesta a la isquemia

cardaca

SUR 2b* MLV Regulacin del tono

* Variantes del mismo gen

 Tratamiento de DM2
Dieta y ejercicio
80 % de DM2 son obesos.
aporte calrico
ejercicio fsico.
} insulino
sensibilidad
El ejercicio fsico de 30 minutos por da reduce el
riesgo de DM2 en forma ms eficaz que la
medicacin.
 Tratamiento de la DM2
Monoterapia con agentes orales
Combinacin de agentes orales
Insulina + agentes orales
Se requiere insulina en 20-40% de DM2

Con la duracin de la DM se requieren tratamientos

ms intensivos para mantener el control glucmico.
 Terapia oral de la DM2

Sulfonilureas
Repaglinida } Insulino secretores

Nateglinida
Biguanidas
Tiazolidinoedionas
} Insulino
sensibilizadores

Acarbosa } Inhibidores de la
absorcin de H de C.

Inhibidores DPP-IV Insulino secretores

 Sulfonilureas de segunda generacin
R2
O
C NH
HN O
S
O
R1
CH3

O O O
C NH C NH C NH
HN O Glyburide HN HN O
O
Glipizide (Glibenclamide) Glimeperide
S S S
O O O
O O C2H5 O

N N N N N
N H H C2H5 H
Cl OCH3 O
 SULFONILUREAS
Efectos pancreticos: actan sobre la membrana
plasmtica de la clula cerrando los canales de K,
determinando despolarizacin de la membrana, apertura de
los canales de calcio, ingreso y aumento del calcio
citoslico y aumento de la secrecin de insulina.
 Sulfonilureas: Mecanismo de accin
Sulfonilureas
GLUT2 Na+
K+ -
Na+ KIR K+
K+
Vm
K+
Ca2+
+
Clula Ca2+
Ca2+ Canales de
Ca2+ voltaje
Ca2+ dependiente

Grnulos de insulina
 Sulfonilureas: Mecanismo de accin
La potencia correlaciona con la afinidad a la unin a
los canales ATP-sensibles K+
Familia de canales rectificadores internos de canales de
potasio: KIR
Receptores de SU: SUR1, SUR2A, SUR2B
ATP binding cassette (ABC)
Complejo canal-receptor propuesto:
 SULFONILUREAS
Efectos extrapancreticos: se ejercen sobre hgado, tejido
adiposo y msculo, produciendo:
Aumento del nmero y afinidad de los receptores de insulina.
Disminucin de la produccin heptica de glucosa, secundario al
aumento de la produccin de insulina, y al descenso del glucagon
en la circulacin portal.
Disminucin de la agregacin plaquetaria, de la coagulacin y de
la fibrinlisis.
 Sulfonilureas: Mecanismo de accin
Mejora la sensibilildad a la insulina al mejorar el
control glucmico.
Tratamiento crnico con sulfonilureas
mejora la GPA y GPP
No modifica o disminuye la insulina basal
No modifica o disminuye la insulina estimulada

La normalizacin de la glucemia resulta en

aumento de la sensibilidad a la insulina
La mejora del control glucmico resulta en
aumento de la respuesta de la clula
 Sulfonilureas de 2da generacin
Glibenclamida
O
Oxidada a metabolitos poco C NH
activos. HN O
S
Vida media - 6 horas O
Duracin de la accin O

24 horas N
H
Dosis Cl OCH3

(1.25 to 20 mg/d)
 Sulfonilureas de 2da generacin
Glipizida
O
Oxidada a metabolitos inactivos. C NH

Vida media - 2 a 4 horas HN O

S
Dosis O
(2.5 to 20 mg/d) O

N N
N H
 Sulfonilureas de 2da generacin
CH3
Glimepirida
Metabolizada en hgado a O
metabolitos inactivos. C NH
HN
Vida media - 5 horas O
S
Dosis O
(1 to 8 mg/d) O
C2H5
N N
C2H5 H
O

Aumenta la sensibilidad muscular a la insulina.

Aprobada para administrar una vez al da.
 Sulfonilureas: Metabolismo y excrecin
Metabolizadas en el hgado
La disfuncin heptica alterar su farmacocintica.
Excrecin
Segunda generacin: importante excrecin fecal.
Glibenclamida -50%
Glimepirida - 40%
 SULFONILUREAS MEGLITINIDAS

- Clula - Clula
cierran los canales inicos cierran los canales inicos
de potasio ATP-sensibles de potasio ATP-sensibles

- Sitios de unin diferentes

- Unin a R especficos de los de las Su

- Estimulan la secrecin de - Estimulan la secrecin de

insulina preformada insulina preformada

- Su accin es mucho ms
efectiva en la respuesta
Accin Insulinotrpica posprandial que en las
glucemias de ayuno
SULFONILUREAS
Metabolismo - Eliminacin

Vida Metabolitos Eliminacin Duracin del

media (h) (% de la dosis) efecto (h)

Clorpropamida 24 - 48 Activos Renal 6 - 60 24 - 72

Glibenclamida 5 - 10 Inactivos Renal 50 20 - 24

Activos Biliar 50

Gliclazida 6 - 15 Inactivos Renal 65 10 - 15

Biliar 35

Glimepirida 9,2 Activos Renal 50 16 - 24

Inactivos Biliar 50

Glipizida 1-5 Inactivos Renal 65 - 90 12 - 14

SULFONILUREAS

Presentacin Dosis diaria Dosis diaria

(mg) habitual mxima

Clorpropamida 250 250 500

Glibenclamida 5 5 - 15 20

Glicazida 80 80 - 240 320

Glimepirida 2y4 2-6 8

Glipizida 5 5 - 15 20
 SULFONILUREAS
Los efectos adversos
- Hipoglucemia
- Otros: alteraciones hepticas y hematolgicas,
nuseas, vmitos y reacciones cutneas. Efecto antabs
(clorpropamida).

Las contraindicaciones
- los estados que predisponen a la hipoglucemia
- la insuficiencia heptica y renal en fase terminal
- el embarazo y la lactancia
- las complicaciones agudas, el adelgazamiento
- la hipersensibilidad
 SULFONILUREAS
Hipoglucemias
Disociacin entre los niveles circulantes de glucosa y
la insulinosecrecin producida por el frmaco

Su incidencia depende de:

- La capacidad insulinosecretora de la clula beta

- De la modalidad de estimulacin de insulinosecrecin

(temprana - retardada)

- De la duracin del efecto insulinosecretor

INCIDENCIA DE HIPOGLUCEMIA EN PACIENTES CON IRC
MEDICADOS CON SULFONILUREAS

Clearence de creatinina Incidencia de

hipoglucemia severa
paciente/ao/%
60 ml/min 0.8

50-60 ml/min 2.1

40-50 ml/min 2.4

30-40 ml/min 4.5

< 30 ml/min 8.6

Diabetes Metabolism 2000;26:73-85

 Uso clnico de la SU
Agentes hipoglucemiantes que se usan para el
tratamiento de la DM2.
Actan aumentando la secrecin de insulina endgena,
por lo que no tienen indicacin en DM1.
Presentan mayor eficacia cuando la clula beta no se
encuentra severamente comprometida.
El aumento de la secrecin de insulina favorece la
lipognesis.
Ms apropiadas en no obesos o discretamente obesos.
 Eleccin de la SU
Considerar:
Duracin de accin, potencia, metabolismo, efectos
adversos.
En presencia de deterioro de la funcin renal:
SU con doble mecanismo de eliminacin
Glibenclamida o glimepirida
Metabolitos inactivos
Glipizida
Las SU de 2da generacin se unen en forma no inica a la
albmina plasmtica, y tienen menor interaccin que las
SU anteriores que se unen en forma inica a la albmina
plasmtica, compitiendo con otras drogas por los sitios de
unin.
 Efectos adversos de las sulfonilureas
Hipoglucemia severa
Sobredosis con clula beta funcionante.
Estadios tempranos de la enfermedad.
Ms frecuente con glibenclamida y clorpropamida.
Aumento de peso.
Eritema, reacciones cutneas.
Discrasias sanguneas.
Disfuncin hepticas y otras alteraciones
gastrointestinales.
 Contraindicaciones de las SU
Embarazo.
Ciruga.
Infecciones severas.
Stress severo o trauma.
Insuficiencia heptica o renal

El tratamiento con insulina se instaurar en los

pacientes que presenten estas situaciones.
 MEGLITINIDAS
Estimulan la secrecin de insulina al
interactuar con los canales de K de la cl. .
El perfil de la secrecin de insulina se
asemeja al 1er pico de secrecin de insulina
(rpido y corto).
 MEGLITINIDAS
Repaglinida Nateglinida
Dosis 1.5-12 mg 90-180 mg
Nivel mximo 0.45 0.75 12
(horas)
Vida (hs) 1 1.4
Excrecin biliar urinaria 30%

Metabolitos inactivos activos

 MEGLITINIDAS
INDICACIONES DE MONOTERAPIA
Glucemia en ayunas < 130 mg/dl o
postprandial < 180 mg/dl.
Individuos de edad avanzada.
Deterioro de la funcin renal (repaglinida).
 MEGLITINIDAS
INDICACIONES DE TERAPIA
ASOCIADA

A metformina o tiazolidinodionas.
A insulina por glucemias postprandiales
superiores a 180 mg/dl.
 Repaglinida
Familia de las Meglitinidas
La estructura es similar a la mitad no
sulfonilurea de la glibenclamida.
Derivado del cido carbamoilmetil benzoico.
O CH3

HO CH3
O
O
C NH
O Glyburide HN
N O
(Glibenclamide)
H S
O
H3C
N O

N
H
Cl OCH3
 Nateglinida
Derivado de la D-fenilalanina

O H
COOH
N
H2C H
H
CH2
COOH
H2N
D-PHE
 Repaglinida y Nateglinida
Mecanismo de accin:
Cierra los canales de potasio determinando
despolarizacin de membrana y apertura de los canales de
calcio.
Alta afinidad por los sitios de unin identificados en la
clula beta de ratn para la repaglinida.
La actividad es glucosa dependiente
Alta potencia.
La secrecin de insulina es rpida y corta.
Se indica antes de las comidas para controlar la glucemia
postprandial.
Reduce el riesgo de la hipoglucemia prolongada.
 Meglitinidas
Fundamentos Teraputicos

La hiperglucemia posprandial es un
factor de riesgo CV independiente
 Meglitinidas
Mecanismo de Accin
Nateglinida Repaglinida
Derivado de la fenilalanina Derivado del cido benzoico

Accin insulinotrpica Accin insulinotrpica

Accin rpida de corta Accin rpida de corta

duracin duracin

Unin al receptor por dos Unin al receptor por tres

segundos minutos
Meglitinidas Farmacocintica
Nateglinida Repaglinida

Absorcin 90% 100%

Vida media 1 h. 1 h.

Biodisponibilidad 72 % 56%

Unin a protenas 98 % ?

Metabolismo Citocromo P450 Citocromo P450

Metabolitos Activos Activos

Eliminacin
urinaria 83 % (20% activa) 8%
bilis 17 % 90%
 MEGLITINIDAS

Presentacin Dosis diaria Dosis diaria

(mg) habitual mxima

Repaglinida 0.5 1 y 2 48 16

Nateglinida 120 120 240

 MEGLITINIDAS
Los efectos adversos
- Hipoglucemia
-Otros: alteraciones hepticas, diarrea, nuseas,
mareos, cefaleas

Las contraindicaciones
- los estados que predisponen a la hipoglucemia
- la insuficiencia heptica y renal en fase terminal
- el embarazo y la lactancia
- las complicaciones agudas, el adelgazamiento
- la hipersensibilidad
 INSULINOSECRETAGOGOS
EFICACIA

Relacionada con la capacidad insulinosecretora de

la clula

El efecto sobre la GA o la GPP depende del

tiempo de inicio de la accin del frmaco y
de la duracin de su efecto
 INCRETINAS
1980 descubrimiento de GLP-1
1990 se describen los primeros efectos en
DM2.
1995 se describe la utilidad del uso de
inhibidores de DPP IV en DM2.
 Terapia con GLP-1
Imitando la fisiologa

Fuente: Kieffer & Habener (1999): Endocrine Reviews 20: 876-913

Secrecin de insulina estimulada por glucosa
+ GLP-1
Glucosa
GLUT2 GLP-1
GLP-1 R
Glucokinasa KIR K+
Km= 7-9 mM
- K+
Vm
ATP Ca2+
Clula Ca2+
IP3 Ca2+ Canales de
Ca2+ voltaje
cAMP Ca2+ dependiente

Grnulos de insulina
 Efectos del GLP-1 en las clulas beta

Agudo:
Aumenta la secrecin de insulina estimulada por la glucosa
Sub-agudo*:

Estimula transcripcin de pro-insulina y biosntesis
de insulina
A largo plazo*:
Estimula la proliferacin y neoformacin de clulas .
Aumenta la expresin de Glut 2 y glucoquinasa

* Reportado in vitro o en roedores

Drucker D.J. Mol Endocrinol 2003; 17:161-171

 Inervacin pancretica
Simptica
Galanina
Neuroptido Y (NPY)
Parasimptica.
Adenilato ciclasa activadora polipeptdica (PACAP)
Ppido liberador de gastrina (GRP)
Polipptido intestinal vasoactivo (VIP)
Nervios sensitivos
Polipptido relacionado genticamente con calcitonina
(CGRP)
 GLP-1 es rpidamente degradada por
DPPIV

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Val Val
Ser Ser
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser DPPIV Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Glu Glu
Phe Phe
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly

GLP-1 (7-37) GLP-1 (9-37)

ACTIVA INACTIVA
 GLP-1 es rpidamente degradada por
DPPIV
Inhibidores
DPPIV

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Val Val
Ser Ser
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser DPPIV Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Glu Glu
Phe Phe
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly

GLP-1 (7-37) GLP-1 (9-37)

ACTIVA INACTIVA
 GLP-1 es rpidamente degradada por
DPPIV
Liraglutida (NN2211)

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Val Val
palmitoyl Glu Ser Ser
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser DPPIV Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Glu Glu
Phe Phe
Ile Ala Trp Leu Val Arg
Lys Gly Arg Gly Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly

GLP-1 (7-37) GLP-1 (9-37)

ACTIVA La acilacin de GLP-1 permite INACTIVA
Resistencia a DPPIV
Reducir la eliminacin renal
Dosis de una vez por da.
 Sustratos de DPP IV
GLP-1 y GIP
PACAP, VIP y GRP.
La funcin de estos neuropptidos es la de
estimular la secrecin de insulina de una
forma glucosa dependiente. PACAP y GRP
inhiben apoptosis y estimulan la
proliferacin celular.
 INHIBIDORES DE DPP IV
La accin antidiabtica de los inhibidores de la
DPP IV sera dual, a travs de la accin de las
incretinas per se y de la potenciacin de la
actividad de la inervacin parasimptica sobre el
pncreas.
La inhibicin de la degradacin de estos sustratos
determina el estmulo de la secrecin de insulina y
el de regeneracin y menor destruccin de las
clulas de los islotes.
Semejanzas de anlogos de GLP-1 y
los inhibidores de DPP IV
Dependencia de la glucosa: la estimulacin de la
secrecin de insulina y la inhibicin de la
secrecin de glucagon ocurren en niveles de
hiperglucemia, pero no en normoglucemia, por lo
que el riesgo de producir hipoglucemia es mnimo.
Ambos frmacos preservan la clula
potenciando la proliferacin de nuevas clulas e
inhibiendo su apoptosis.
INSULIN-SENSITIVE NIDDM INSULIN-RESISTANT NIDDM
Primary beta- ? increase Primary insulin
cell defect resistance

Decrease insulin Obesity Increase insulin

secretion secretion

Hyperglycemia Secondary Normoglycemia

microvascular insulin CV risk factors
disease resistance
Beta-cell Preserved
function beta-cell
function
Hyperglycemia
macrovascular Normoglycemia
disease macrovascular
microvascular disease
disease
 ALGORITMO DE TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2
Se inicia con: Educacin
Plan de Alimentacin
Actividad fsica

No logra metas de control *

Metformina

No logra metas de control *

No obeso Obeso No logra metas de control *

Sulfonilureas Tiazolidinedionas (Control peridico 6 veces/ao)
Metiglinidas

No logra metas de control *

Metformina + Sulfonilureas + Tiazolidinedionas

Metiglinidas * Esta secuencia se
controla cada 3 semanas
No logra metas de control *

Insulina (convencional o tto. combinado) Soc. Arg. de Diabetes 2001

Biomedical targets for diabetes control

Blood glucose Good Borderline Poor

Fasting (mg/dl) 80-110 111-140 > 140
Postprandial (mg/dl) 100-145 146-180 > 180
HbA1c (%) < 6.5 6.5-7.5 > 7.5
HbA1 (%) < 8.0 8.0-9.5 > 9.5
Total serum
< 200 200-250 > 250
cholesterol (mg/dl)
Fasting serum
< 150 150-200 > 200
triglycerides (mg/dl)
ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS EN
DIABETES TIPO 2
Tratar la Tratar la
obesidad dislipidemia

Prevenir las Mejorar la

complicaciones calidad de vida

Tratar la Tratar la
hiperglucemia HTA
 Insulin resistance:
associated conditions
Type 2 diabetes
Atherosclerosis Hypertension

Dyslipidemia Impaired glucose

tolerance
Insulin
resistance
Decreased
fibrinolytic activity Obesity (central)

Acanthosis Polycystic ovary

nigricans Hyperuricemia disease
Adapted from Consensus Development Conference of the American Diabetes Association, Diabetes
Care, 1997
TRATAMIENTO DE LA DIABETES

Educacin diabetolgica
Plan de alimentacin
Actividad fsica
Medicamentos
ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS EN
DIABETES TIPO 2

sulfonilureas
Drogas insulino metiglinidas
secretoras

Drogas insulino biguandas

sensibilizadoras tiazolidinedionas

inhibidores de
Otras drogas
glucosidadas
Blood glucose and plasma insulin profiles

Placebo Repaglinida 0.5 mg

Blood glucose (mmol/L) Plasma insulin (mmol/L)

15 90
14 80
13 70
12 60
11 50
10 40
9 30
8 20
7 10
0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 0 60 120 180 240 300 360 420 480 540

Time (min)
 BIGUANIDAS - Caractersticas

Dosis Vida Duracin

Droga
(mg/da) media de accin

250-2000
Metformina 3 hs. 6 hs.
mg/da
Loss of early-phase insulin secretion
La activacin de los PPARg modifica la
expresin de genes especficos
 Tratamientos en Desarrollo
Inhibidores de DPP-IV: Justificacin

Alimento
mixto
Liberacin
intestinal
de GLP-1

GLP-1 (7-36)
activo
DPP-IV

Inhibidor GLP-1 (9-36)

de DPP-IV inactivo
DPP-IV= dipeptidil peptidasa IV
Adaptado de Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B
Curr Diab Rep 2003;3:365372.
 Tratamientos en Desarrollo
Inhibidores de DPP-IV: Descripcin General
Mecanismo de accin Inhibe la degradacin de las incretinas (por
ejemplo, GLP-1) produciendo
Aumento de liberacin de insulina
Disminucin de secrecin de glucagn
Retraso del vaciado gstrico
Reduccin de la ingesta de alimentos
Mejora potencial de la funcin de las clulas beta
Oral
Va de administracin
Conservacin o restauracin de la funcin de las
Beneficios potenciales clulas beta
Control duradero de la glucosa

Adaptado de Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Schirra J y cols J Endocrinol 1998;156(1):177186;
Meier JJ y cols Clin Endocrinol Metab 2003;88(6):27192725; Holz GG, Chepurny OG Curr Med Chem
2003;10(22):24712483; Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):
87100; Gutzwiller JP y cols Am J Physiol 1999;76(5 pt 2):R15411544; Drucker DJ Endocrinology
2001;142(2):521527; Holst JJ, Deacon CF Diabetes 1998;47(11):16631670.
TRATAMIENTO ACTUAL DE LA DIABETES TIPO 2

Plan de Actividad
alimentacin fsica

Metformina

Sulfunilurea Glitazona

Metiglinidas Exenatide Gliptinas

TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2

Hipertensin Dislipidemia
arterial

Obesidad
 Diferencias de anlogos de GLP-1 y
los inhibidores de DPP IV
Anlogos de GLP-1 Inhibidores de DPP IV
Administracin SC Va oral.
Presenta efectos Sus efectos son 2rios a
primarios en s misma. la inhibicin de una
Los niveles enzima.
plasmticos dependen Los niveles de GLP-1
de la dosis no sern superiores a
administrada. la capacidad de
produccin de las cl
L intestinales.
 Diferencias de anlogos de GLP-1 y
los inhibidores de DPP IV
Anlogos de GLP-1 Inhibidores de DPP IV
Su eficacia se Su eficacia se
relaciona al aumento relaciona al aumento
directo de GLP-1 de sus mediadores
(GLP-1, GIP, y de los
neurotransmisores).
En ausencia de los
mismos no acta.
 Eficacia de la monoterapia con
agentes orales
Droga Reduccin Reduccin
Glucemia de HbA1c
ayunas

Tiazolidinodiona 34-39 0.5-1.0

Sulfonilurea 59-70 1.0-2.0

Biguanida 59-70 1.0-2.0

Meglitinida 59-70 1.0-2.0

Inhibitor alfa-glucosidasa 25-30 0.5-1.0

DeFronzo Annals of Internal Medicine 1999;131:281-303
Nathan N Engl J Med 2002; 347:1342-1349