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Antivirales

Antivirales
Los virus son parsitos intracelulares
obligados que necesitan las enzimas y Los virus son pequeos agentes
las macromolculas de la clula infecciosos compuestos esencialmente
hospedadora para su replicacin. Esta por cido nucleico (ARN o ADN) incluido
absoluta dependencia de las en una cubierta proteica.
funciones metablicas de la clula
hospedadora constituye la principal
dificultad para el desarrollo de la
terapia antiviral.
Conseguir el bloqueo de la actividad
viral sin lesionar el metabolismo
celular no es un problema de fcil
solucin.
Ciclo de
replicacin de los
virus ADN cidos
desoxiribonucleicos
(herpes)

Los virus ADN normalmente Virus ADN: poxvirus (viruela), herpesvirus


entran en el ncleo de la clula (varicela, herpes zoster, lceras fras, fiebre
husped y dirigen la generacin glandular), adenovirus (faringitis,
de nuevos virus. (utilizan la conjuntivitis) y papilomavirus (verrugas).
polimerasa del mRNA de la
clula hospedadora)
Ciclo de replicacin de
los virus ARN cidos
ribonucleicos (influenza)
Los virus ARN dirigen la
generacin de nuevos virus,
normalmente sin afectar al
ncleo de la clula husped
(el virus de la gripe es una
excepcin, ya que se incluye
en el ncleo de la clula
husped)
Los retrovirus ARN (p. ej.,
virus del SIDA, virus de la
leucemia de clulas T)
contienen una enzima, la
transcriptasa inversa, que
fabrica una copia de ADN a
partir de ARN vrico. Esta Virus ARN: ortomixovirus (gripe) paramixovirus (sarampin,
copia de ADN se integra en paperas), rhabdovirus (rabia), picornavirus (resfriados,
meningitis, poiliomielitis), retrovirus (sida, leucemia de clulas
el genoma de la clula
T), arenavirus (miningitis, fiebre de Lassa), Hepadnavirus
husped y dirige la
(hepatitis del suero) arbovirus (encefalitis transmitidos por
generacin de nuevas artropodos y varias fiebres; p ej,. Fiebre amarilla)
partculas del virus.
Etapas de la replicacin viral y posibles blancos de accin de los
antivirales
FASE DE REPLICACIN CLASES DE INHIBIDORES SELECTIVOS

Penetracin en la clula
Adherencia Cebos de receptores solubles (trampa), anticuerpos contra
receptores; Inhibidores de protenas de fusin
Penetracin
Prdida de la cubierta Bloqueadores de conductos inicos: estabilizadorees de la cpside.

Liberacin del genoma vrico


Transcripcin del genoma vrico* Inhibidores de la polimerasa de DNA vrico; de la polimeraa de RNA, de la
transcriptasa inversa, helicasa primasa ,o integrasa
Transcripcin del mRNA viral
Replicacin del genoma viral
Traduccin de protenas vricas Interferones, oligonucleotidos antisentido, ribosimas
Protenas reguladoras (tempranas) Inhibidores de protenas reguladoras
Protenas estructurales (tardas)
Modificaciones despus de traduccin
Desdoblamiento proteoltico Inhibidores de proteasa
Miristoilacin, glicosilacin

Ensamblado de los componentes del virin Interferones, inhibidores de protenas de ensamblaje

Liberacin Inhibidores de neuroaminidasa, anticuerpos antivricos,


Eclosin, lisis celular linfocitos citotxicos.
Perspectiva general y consecuencias prcticas de los antivricos
Aunque varios compuestos presentan
actividad antivrica in vitro, la mayor parte
modifica alguna funcin de la clula Los frmacos actuales inhiben la multiplicacin
hospedadora y desencadena efectos activa, de manera que el virus puede multiplicarse
adversos inaceptables para el ser humano. de nuevo una vez que ese suspende el
medicamento. Es por esta razn que las
Los frmacos eficaces poseen un espectro respuestas inmunitarias eficientes del
reducido de actividad antivrica y su objetivo hospedador constituyen elementos
es una protena vrica especfica, casi indispensables para la recuperacin de una
siempre una enzima que participa en la infeccin. Los fracasos teraputicos con los
sntesis de cidos nucleicos vricos antivricos cuando el virus es sensible por lo
(polimerasa o transcriptasa) o en la general ocurren en pacientes con gran
transformacin de la protenas vricas inmunodepresin o cuando surgen variantes
(proteasas). resistentes.
Para producir resistencia a los antivricos La mayor parte de los virus resistentes proviene
casi siempre bastan los cambios de un solo de pacientes inmunodeprimidos con una carga
nucletido que originan sustituciones de vrica importante que han recibido esquemas
aminocidos crticos. De hecho, la seleccin mltiples o prolongados de antivricos. (una
de una variedad resistente indica que el excepcin es el virus de la influenza A)
frmaco posee un mecanismo especfico de
accin antivrica.
Perspectiva general y consecuencias prcticas de los antivricos
Los medicamentos habituales no
No hay estandarizacin de los
eliminan al virus latente o que no esta
mtodos para medir la
en fase de replicacin, si bien algunos
sensibilidad in vitro a compuestos
se han usado eficazmente en la
antivricos y los resultados
supresin a largo plazo de la
dependen del sistema de
reactivacin de la enfermedad.
cuantificacin, el tipo celular, el
La eficacia clnica depende de obtener inculo vrico y el laboratorio,
concentraciones inhibidoras en el sitio excepto virus seleccionado (ejm,
de la infeccin casi siempre dentro de virus del herpes simple). Por todo
clulas infectadas; por ejemplo, es lo sealado, de casi todos los
importante que los anlogos de los antivricos no se han definido
nucletidos sean captados y relaciones claras entre
fosforilados en el interior de la concentraciones
clula para que sean activos; en medicamentosas activas in
consecuencia, las concentraciones de vitro, las que se logran en
enzimas fundamentales o sustratos sangre u otros lquidos
competitivos influyen en los efectos corporales, y la respuesta
antivricos en clulas de diferentes clnica.
tipos y estados metablicos.
Antivirales No
VIH, segn
Flores 2014
Antivirales No
VIH, segn
Goodman
2012
Agentes contra virus herpes
La infeccin por el virus del herpes simple tipo 1 (herpes simplex virus type 1, HSV-1)
ocasiona tpicamente enfermedades en boca, cara, piel, esfago o cerebro. El virus del
herpes simple tipo 2 (HSV-2) suele causar infecciones en genitales, recto, piel manos o
meninges. Ambos causan infecciones graves en neonatos.

La infeccin por HSV


puede ser primaria en un
hospedador sin tratamiento
antivrico previo, no
primario en un hospedador
que ya ha padecido otras
infecciones vricas, o bien
el resultado de la activacin
de una infeccin latente.
El aciclovir, aprobado en
1982 ofreci el primer
tratamiento eficaz contra
las infecciones menos
graves por HSV y Virus de
Varicela-Zoster (VZV) en
pacientes ambulatorios.
Aciclovir and Valaciclovir
Es un anlogo de la guanina acclica
que carece del grupo 3-hidroxilo en
la cadena lateral, valaciclovir es el
profrmaco ster de L-valil aciclovir. En inmunocompetentes, los beneficios clnicos
Bloquea la sntesis de DNA vrico por del aciclovir son mayores en las primeras
mecanismo ilustrado ms infecciones por HSV que en las repetitivas, que
adelante.. tpicamente son mas leves.
Su selectividad de accin depende Estos frmacos son tiles ante todo en
de su interacin con dos protenas inmunodeprimidos, que presentan infecciones
vricas diferentes: timidincinasa de ms frecuentes e intensas por virus del herpes
HSV y polimerasa de DNA. La simple y de varicela-zoster. Dado que este
captacin celular y la fosforilacin ltimo virus es menos sensible que el primero
inicial son facilitadas por la al aciclovir, habr que utilizar dosis mayores
timidincinasa de HSV. para tratar casos de varicela o zoster que para
combatir infecciones por virus del herpes
La afinidad por dicha enzima es 200
simple. Por va oral, el valaciclovir es tan eficaz
veces mayor que la que muestra por
como el aciclovir contra infecciones por HSV y
la misma enzima de la clula de
ms eficaz con el herpes zoster
mamferos
Es bien tolerado por va oral
Conversin of aciclovir a aciclovir trifosfato, guiando a la terminacin de la cadena
de ADN
El aciclovir se convierte en el
derivado monofosfato (MP) por
la timidina cinasa del virus del
herpes. El aciclovir-MP se fosforila
a continuacin, al aciclovir-DP y
TP-aciclovir por enzimas
celulares. En las clulas no
infectadas se convierte muy poco
o nada de frmaco a los
derivados fosforilados. Por lo
tanto, el aciclovir se activa
selectivamente en las clulas
infectadas con el virus de herpes
que codifican para las timidina
cinasas apropiadas. La
incorporacin de aciclovir-MP de
aciclovir-TP en la hebra durante la
replicacin del ADN viral conduce
a la terminacin de la cadena y la
formacin de un complejo
inactivo con la ADN polimerasa
viral. (Adaptado de Elion, 1986,
con autorizacin.)
Figura 58-3. Mecanismo de accin del aciclovir en clulas infectadas por virus del
herpes simple. Se destaca el virion del herpes simple que se une a una clula
susceptible del hospedador, fusiona su cubierta con la membrana celular y libera
capsides desnudas que llevan DNA viral al ncleo, sitio en que se inicia la sntesis de
DNA viral. Las molculas de aciclovir que penetran en las clulas se transforman en el
monofosfato de aciclovir por la timidina cinasa inducida por el virus. Las enzimas de las
clulas del hospedador agregan dos fosfatos mas hasta formar trifosfato de aciclovir, que
es transportado al interior del ncleo. Despues de que la DNA polimerasa herpetica
separa el pirofosfato del trifosfato de aciclovir (indicado por la flecha roja en el cuadrito) la
polimerasa de DNA viral se inserta en el monofosfato de aciclovir y no en el monofosfato
de 2-desoxiguanosina dentro del DNA viral (sealado por flechas negras en el recuadro).
Es imposible que se elongue mas la cadena porque el monofosfato de aciclovir no tiene
el grupo 3 hidroxilo necesario para la insercin de un nucletido adicional y la
exonucleasa que acompaa a la DNA polimerasa viral no puede eliminar la fraccin de
aciclovir. Por el contrario, el ganciclovir y el penciclovir tienen un grupo 3 hidroxilo por lo
cual es posible la continuacion de la sntesis de DNA viral en presencia de estos
farmacos. El foscarnet actua en el sitio de union de pirofosfato de la DNA polimerasa viral
e impide la separacion del pirofosfato, de los trifosfatos de nucleosido, lo cual anula
cualquier extensin de la plantilla cebadora. Las bandas rojas entre las cadenas de DNA
viral en el recuadro indican las uniones de hidrogeno en dichos pares de bases. (Con
autorizacion de Balfour HH. Antiviral drugs. N Engl J Med. 1999, 340:1255-1268.
Copyright c 1999. Massachusetts Medical Society. Todos los derechos reservados.)
Cidofovir
Es un anlogo de nucletido de citidina con actividad inhibidora contra los
virus del herpes humano, del papiloma, polioma, pox y adenovirus.
Inhibe la sntesis de DNA vrico al retardar el alargamiento de la cadena y a la
postre terminarlo.
Cidofovir IV ya ha sido aprobado para el tratamiento de la retinitis por CMV
en los pacientes con VIH. Ha sido utilizado para IV para tratamiento de HSV
mucocutneo resistente a aciclovir, adenovirosis en los receptores de
transplantes.
RAM: nefrotoxicosis

Famciclovir and Penciclovir


Famciclovir es el profrmaco y diacilester del penciclovir.
Penciclovir es un anlogo de guanina de nuclesido acclico.
Es 100 veces menos potente que aciclovir, pero permanece por tiempo
ms prolongado que este ltimo en las clulas infectadas
Fanciclovir por va oral, as como el penciclovir por va tpica e intravenosas
estn aprobados para tratar infecciones por HSV y VZV en diversos pases
Docosanol
Es un alcohol saturado de cadena larga aprobado por la FDA para el
tratamiento del herpes bucolabial recurrente que se presenta en
formulacin de pomada al 10% para expenderse sin receta.
Parece bloquear la fusin entre las membranas celular y de envoltura
vrica, e inhibe la entrada del virus en la clula.

Formivirsn
Es un oligonucletido fosforotiotato de 21 bases; constituye el primer
tratamiento antisentido aprobado por la FDA para infecciones vricas; es
complementario de la secuencia de RNA mensajero para la regin de
transcripcin temprana inmediata mayor del CMV; inhibe la replicacin
de este ltimo por medio mecanismos especficos e inespecficos de
secuencia, incluso inhibicin de la unin del virus a clulas.
Es til en el tratamiento de retinitis por CMV en pacientes que no
toleran o no responden a otros tratamientos, el formivirsen se administra
en inyeccin intravtrea
Foscarnet
(anlogo del pirofosfato orgnico)

Inhibe la ADN polimerasa vrica de HSV o la


transcriptasa inversa del VIH.
Bloquea de manera reversible el sitio de unin del
pirofosfato de la polimerasa vrica de una forma no
competitiva y bloquea la separacin del pirofosfato
desde los trifosfatos de desoxinucletidos.
Por va IV resulta eficaz para tratamiento de retinitis por
CMV, incluso infecciones resistentes a ganciclovir, en
infecciones por HSV y VZV resistentes a aciclovir.
Ganciclovir y Valganciclovir

Es un anlogo de la guanina de nuclesido acclico, semejante en estructura al


aciclovir, excepto que posee un grupo hidroximetilo adicional en la cadena lateral
acclica. El valganciclovri es el profrmaco ster de L-valil del ganciclovir.
El frmaco posee actividad inhibidora contra todos los virus herpticos, pero es
especialmente activo contra el citomegalovirus.
Bloquea la sntesis de DNA vrico, es monofosforilada dentro de la clula por una
enzima inducida por el virus, la fosforilacin es catalizada por timidincinadsa
vrica durante la infeccin por HSV y por una fosfotransferasa vrica codificada
por el gen UL97 durante la infeccin por virus citomeglico. El mecanismo
subsiguiente es el mismo de la inhibidores de la polimerada de DNA

RAM peligrosa: mielosupresin (neutropenia) limita su uso. Resulta til el


factor estimulante de colonia de granulocitos (recombinante)
Resulta eficaz en el tratamiento y supresin crnica de la retinitis por CMV
en inmunodeprimidos, y para prevenir la enfermedad por CMV en quienes
han recibido transplantes.
Idoxuridina
El trifosfato bloquea la sntesis de DNA vrico y se incorpora al
DNA tanto del virus, como de la clula hospedadora. El DNA
alterado es ms sensible a roturas y tambin ocasiona
transcripcin deficiente.
En EEUU se ha aprobado el empleo de idoxuridina solo para
tratamiento local de la queratitis por HSV, en otros pases se
cuente con idoxuridina en dimetilsulfxido para tratar los herpes
labial, genital y zoster

Trifluridina
Inhibicin de la sntesis de DNA vrico: El monofosfato de
trifluridina bloquea con carcter irreversible a la sintetasa de
timidalato, y el trifosfatop del mismo frmaco es un ihnibidor
competitivo de la incorporacin de trifosfato dfe timifdina en
DNA por intervencin de las polimerasas de este cido
nucleico.
Ha recibido aprobacin de la FDA como tratamiento (local) en
queratoconjuntivitis primaria y la queratitis epitelial recurrente
causada por los virus herpes simple tipo 1 y 2.Es ms efectiva
a nivel local que la idoxuridina.
Medicamentos contra la influenza

Table 493 Pharmacological Characteristics of Antivirals for Influenza


Amantadina y rimantadina (adamantanos)
La amantadina y la rimantadina
comparten dos mecanismos de accin
antivrica; bloquean una fase temprana de
la replicacin del virus. Actan en una fase
tarda del ensamblado vrico
El sitio primario de accin es la protena
integral de la membrana que acta como
canal inico.
INDICACIONES:
Enfermedad de Parkinson.
Reacciones extrapiramidales inducidas
por medicamentos.
Profilaxis o tratamiento del virus
influenza A.
CONTRAINDICACIONES Y
PRECAUCIONES
EFECTOS ADVERSOS
Amantadina debe utilizarse con
precaucin en estos casos:
Embarazo.
Ocurren frecuentemente y estn relacionados con la
dosis:
Lactancia.
nuseas, mareo, insomnio, confusin, alucinaciones,
Pacientes con insuficiencia cardaca
congestiva. ansiedad, inquietud, depresin, irritabilidad, edema
Convulsiones. perifrico, hipotensin
Oseltamivir
Es un medicamento antiviral que bloquea las
acciones del virus de la influenza tipo A y B en
su cuerpo.
MECANISMO DE ACCIN:
Su accin se basa en la inhibicin de
las neuraminidasas presentes en el virus de
la influenza. Dichas neuraminidasas son las
encargadas de liberar al virus de las clulas
infectadas, y favorecer as su diseminacin,
estando stas en el virin. Este compuesto es
activo frente a las dos variedades del virus
influenza, la A y la B.
Indicaciones
se utiliza para el tratamiento o la prevencin
de la gripe.
Reacciones adversas: Se han reportado los
siguientes efectos secundarios tras la toma del
frmaco: nuseas, cefalea, bronquitis/bronquitis
aguda, infecciones tracto respiratorio
insomnio, rinorrea, tos, vrtigo, vmitos
En nios: vmitos, diarrea, neumona, sinusitis,
bronquitis, otitis media, linfadenopata, asma.
Oseltamivir
Es eficaz en el tratamiento y prevencin de la influenza
A y B. El tratamiento de adultos previamente sanos (75
mg cada 12 horas durante 5 das) o nios de uno a 12
aos con influenza aguda reduce uno o dos das la
duracin de la infeccin, apresura la recuperacin
funcional y reduce 40 a 50% el riesgo de padecer
complicaciones que obliguen a administrar antibiticos.
Medicamentos
contra la hepatitis
Existen varios
medicamentos para el
tratamiento de las
hepatitis vrica B y C.
(hepadnavirus)
Adefovir
Interferones
Lamivudina
Ribavirina
Adefovir

Penetra en la clulas y es deesterificado para formar adefovir.


Ciertas enzimas celulares lo convierten en difosfato, que acta
como inhibidor competitivo de las polimerasas y transcriptasa
inversa respecto del trifosfato de desoxiadenosina y sirve
adems como un interruptor de la cadena de la sntesis de DNA
vrico
Esta autorizado para el tratamiento de la hepatitis B crnica.
10mg/da reduce ms de 100 veces el DNA vrico srico y, en
50% de los casos mejora la histologa heptica y normaliza la
concentracin de aminotransferasa hacia las 48 semanas
Interferones
Los interferones, son citocinas potentes con actividades
antivricas, inmunomoduladoras y antiproliferativas. La
protenas mencionadas son sintetizadas por clulas que
reaccionan a diversos factores inductores y a su vez,
ocasionan cambios bioqumicos que culminan en actividad
antivirica en las clulas
Interferones.
Mecanismo de accin
Despus de su aplicacin intramuscular o
subcutnea de interferon alfa, la absorcin
Despus de adherirse a receptores excede de 80%, las cifras de sintetasa de 2-
celulares (enzimticos) especficos, 5(A), que se han usado como marcadores de
los interferones activan la va de actividad, duran hasta cuatro das despus de
transduccin de JAK-STAT y originan la inyeccin.
la translocacin nuclear de un Los interferones inducen efectos biolgicos
complejo de protenas celular que se perdurables, de modo que no es fcil predecir
sus actividades a partir de los parmetros
une a genes que contienen un farmacocinticos usuales.
elemento de respuesta especfico La adherencia de la protenas del IFN a las
para interfern. Este a su vez induce molculas grandes e inertes de polietilenglicol
la sntesis de ms de dos docenas de (PEG) (pegilacin) reduce la rapidez de
protenas que contribuyen a la absorcin, disminuye la eliminacin y
proporciona una concentracin srica ms
resistencia vrica gobernada a alta y prolongada que permite administrarla
distintas fases de penetracin vrica. una vez por semana.
El principal efecto inhibidor para Existen dos IFN pegilados en el comercio:
muchos virus es la inhibicin de la peginterfern alfa-2a y peginteferon alfa-2b
sntesis protenica.
La actividad antiviral mediada
por el interfern se produce
por mltiples mecanismos.
La unin de IFN a molculas del
receptor superficial de una clula
especifica seala e induce a la clula a
generar una serie de protenas
antivirales. En la figura se muestran las
fases de la replicacin viral inhibidas
por varias protenas antivirales
inducidas por IFN. Muchas de ellas
inhiben la traduccin de protenas
virales (mecanismo 2), pero tambin
afecta otras fases de la replicacin
viral (mecanismos 1, 3 y 4). Estn en
estudio la participacin de dichos
mecanismos en otras acciones de los
interferones: Clave: IFN = interfern;
mRNA = RNA mensajero; Mx = protena
intracelular inducida por IFN con
actividad antiviral; tRNA = RNA de
transferencia; RNasaL =
endorribonucleasa celular latente;
25A = 25-oligoadenilatos; eIF-2 =
factor de inicio de la sntesis de
protena. (Con autorizacin de Baron et
al., 1992.)
Interferones.
Aplicaciones teraputicas
Los interferones recombinante, natural y pegilado estn
aprobados por la FDA, con base en el tipo de interfern
especfico para el tratamiento del condiloma acuminado
(papiloma virus), las hepatitis crnicas C y B, el sarcoma de
Kaposi en sujetos infectados por VIH, otros cnceres y esclerosis
mltiple
Lamivudina Ribavirina
Es un anlogo nuclesido que inhibe a la
transcriptasa inversa y a la polimerasa Es un anlogo nuclosido purnico con
de DNA del HBV, su uso como una base modificada y D-ribosa como
antiretrovrico se comenta ms adelante. azucar
Esta aprobada para el tratamiento de la
No se han identificado con exactitud los
mecanismos antivricos de la ribavirina,
hepatitis B crnica en adultos y nios. pero dependen de una alteracin de los
En los adultos de 100mg/da durante un fondos comunes de nucltidos celulares
ao deprime la concentracin de DNA y de inhibicin de la sntesis de RNA
vrico, normaliza la aminotransferasas en mensajero (RNAm) vrico. Las enzimas de
41% o ms de los casos y reduce la la clula hospedadora median la
fosforilacin intracelular hasta las de
inflamacin heptica en ms de 50% de derivados mono, di y trifosfato, que
los pacientes. actan en mltiples sitios.
El tratamiento prolongado reduce a la La ribavirina oral combinada con
mitad el riesgo de deterioro clnico y pegINT alfa-2a o 2b inyectado se ha
carcinoma heptico en los pacientes con convertido en el tratamiento clsico de la
fibrosis o cirrosis avanzada hepatitis C crnica
Es bien tolerada
PAUTAS DE TRATAMIENTO ANTIRETROVIRAL EN ADULTOS
PARA PAISES DE LATINOAMRICA Y EL CARIBE
Con el advenimiento de los Se ha puesto nfasis en:
tratamientos antiretrovirales de gran Establecer prioridad para el tratamiento de los

actividad (TARGA) la aparicin de individuos en un alto riesgo de muerte o


progresin de enfermedad.
enfermedades oportunistas ha
Implementar algoritmos clnicos cuando las
disminuido considerablemente y el pruebas de laboratorio no estn disponibles.
pronstico y la calidad de vida de las Utilizar combinaciones de frmacos altamente
personas viviendo con VIH ha eficaces.
mejorado sustancialmente. Definir un formulario limitado pero efectivo en
Sin embargo, el abordaje de la pases con dificultades para adquirir todos los
agentes disponibles en el mercado.
teraputica es cada vez ms
Promover manejos simplificados para los
complejo. La aparicin de resistencia pacientes y sistemas de salud.
viral, la toxicidad a mediano y largo Preservar opciones para los individuos que
plazo de las drogas disponibles, as presentan fracaso del tratamiento y tener
como la necesidad de una alta alternativas cuando hay toxicidad o intolerancia.
adherencia al tratamiento, hacen Realizar una aproximacin a la expansin de
necesario que los riesgos y beneficios los programas de tratamiento a medida que las
capacidades de cada pas se desarrollen.
del mismo sean cuidadosamente
sopesados a la hora de tomar una
decisin teraputica.
PAUTAS DE TRATAMIENTO ANTIRETROVIRAL EN ADULTOS PARA PAISES
DE LATINOAMRICA Y EL CARIBE . CONSIDERACIONES GENERALES

La monoterapia y la biterapia no son Los objetivos del tratamiento incluyen


hoy en da aceptables para el inicio de mejorar la calidad y la cantidad de vida
la terapia antirretroviral. En el momento de los pacientes, evitando en lo posibles
actual el tratamiento antirretroviral con producir algn dao. Los efectos
combinaciones de al menos tres beneficiosos se monitorizan por la
drogas constituye el tratamiento de evaluacin clnica, el mantenimiento o
eleccin de la infeccin por VIH. mejora de la respuesta CD4 y el control
La evaluacin de la situacin clnica y virolgico cuantificado mediante la
el recuento de linfocitos CD4 carga viral cuando se disponga de esta
constituyen los elementos bsicos determinacin.
para establecer las decisiones La toxicidad a corto, mediano, y largo
teraputicas. En los pases en los que plazo son un factor limitante del
se disponga de carga viral plasmtica, tratamiento antirretroviral. Esto obliga a
su cuantificacin ayudar en la tomar decisiones compartidas con los
decisin de cuando comenzar el pacientes, especialmente si estn en
tratamiento. As mismo la carga viral se situacin asintomtica; a ser cautelosos en
convertir en el instrumento deseable la eleccin de la pauta de tratamiento, y
para monitorear la efectividad del disminuir, prevenir y resolver la toxicidad
tratamiento antirretroviral. de las drogas.
PAUTAS DE TRATAMIENTO ANTIRETROVIRAL EN ADULTOS PARA
PAISES DE LATINOAMRICA Y EL CARIBE (OMS OCTUBRE 2002)

La adherencia (apego) al TARGA juega un


papel primordial para el inicio del
tratamiento, para la seleccin de los La complejidad de TARGA implica que
esquemas, la durabilidad de las respuesta el cuidado de pacientes con infeccin
al mismo y evitar el desarrollo de cepas por VIH sea llevado a cabo por personal
resistentes. Por ello debe ser valorada,
monitorizada y apoyada en todo momento capacitado y que cuente con la
y constituye un eje fundamental en la infraestructura sanitaria esencial.
decisin teraputica.
La administracin de (TARGA) no debe
Es posible que haya diversas pautas de
tratamiento similares desde el punto de provocar - ni en el paciente ni en el
vista de potencia antirretroviral. Este grupo
consultor en la eleccin de las mismas ha
equipo sanitario que lo cuida un
buscado el equilibrio entre: relajamiento en la adopcin de medidas
Efectividad. eficaces para evitar la transmisin de la
Seguridad. infeccin por VIH u otros virus patgenos
Simplificacin (en cuanto al nmero de con los que comparte los mismos
tomas).
Accesibilidad (por pases con recursos
mecanismos de transmisin (virus de las
limitados). hepatitis B y C, otras ETS, etc)
Disponibilidad.
Interacciones farmacolgicas
Evaluacin inicial del adulto infectado por VIH que va a recibir
el tratamiento ART
Historia clnica y exploracin fsica.
Confirmacin del diagnstico de la infeccin por VIH (segn los protocolos locales). Es
deseable que este se realice, siempre que sea posible, con dos pruebas de Elisa de diferente
tcnica en dos muestras diferentes y con una prueba confirmatoria en una de las muestras.
Recuento completo sanguneo.
Perfil bioqumico, incluyendo glucosa, bilirrubina, transaminasas, amilasa (cuando se utilice
DDI), creatinina o BUN, colesterol, triglicridos, y examen parcial de orina.
Recuento de clulas CD4, por citometra de flujo u otra tcnica de confiabilidad equivalente.
Si estuviera disponible, carga viral, cuando el recuento de CD4 sea inferior a 350
clulas/mm3.
Situacin nutricional y hbitos alimentarios.
Evaluacin de factores mentales, psicolgicos, emocionales, familiares, laborales y sociales del
paciente, que puede afectar de manera positiva o negativa a la adherencia futura, tanto a los
servicios de atencin como a los posibles tratamientos que reciba, especialmente el
tratamiento antiretroviral
Antivricos VIH.
Pauta de tratamiento inicial

Se recomienda el uso de
combinaciones de tres frmacos
que incluyan:
Dos inhibidores de la
transcriptasa reversa anlogos de
nuclesidos (ITRN), junto con
a) un inhibidor de la transcriptasa
reversa no-anlogo de nuclesidos
(ITRNN). O, alternativamente,
b) Un inhibidor de proteasa (IP de
alta potencia o potenciada con la
adicin de 100 mg de ritonavir
Ciclo de multiplicacin del
VIH-1, que muestra los sitios
de accin de los
antirretrovricos disponibles
Los estudios ms recientes sobre la evolucin natural indican que el riesgo de que
la enfermedad avance a corto plazo es reducido cuando la cuenta de clulas CD4 es
mayor de 350 clulas /uL o la concentracin del RNA virico en el plasma es menor
de 50 000 copias /mL
Combinaciones de eleccin para el tratamiento
inicial

Zidovudina (AZT) + Lamivudina (3TC) + Efavirens (EFV)

Zidovudina (AZT) + Lamivudina (3TC) + Nevirapina (NVP)

Zidovudina (AZT) + Lamivudina (3TC) + Indinavir/ritonavir


800/100 mg (IDV/rtv)

Zidovudina (AZT) + Lamivudina (3TC) + Nelfinavir (NFV)


Inhibidores de la transcriptasa inversa (ITI).

La polimerasa de DNA dependiente de RNA y codificada por el


VIH, llamada tambin, transcriptasa inversa, convierte el RNA
vrico en DNA provrico, que luego se incorpora en un
cromosoma de la clula hospedadora
Pueden ser de dos tipos:
Anlogos nuclesidos o nucletidos o bien no
nuclesidos
Al igual que los dems antirretrovricos, los ITI impiden la
infeccin de las clulas propensas, pero no repercuten en las
que ya albergan el VIH.
Estos deben entrar en la clula y
someterse a fosforilacin para generar
sustratos sintticos para la enzima. Los Nuclesidos y nucletidos
anlogos fosforilados bloquean la Inhibidores de la
reproduccin del genoma vrico al
inhibir en forma competitiva la transcriptasa inversa (ITIN)
incorporacin de los nucletidos
originales y al interrumpir la
prolongacin del DNA provrico
naciente, por que carecen del grupo 3-
hidroxilo.
Todos los medicamentos de esta clase,
excepto uno, son nuclesidos que
deben someterse a fosforilacin triple a
nivel de 5-hidroxilo para ejercer su
actividad.
La nica excepcin es el tenofovir,
que es un anlogo monofosfato de un
nucletido que necesita dos fosfatos
ms para ser activo.
Estos compuestos inhiben tanto a VIH-
1 como a VIH-2 y varios poseen
actividad de amplio espectro contra
otros retrovirus tanto humanos como
en animales
Mecanismo de accin de la zidovudina (AZT) que es sucesivamente mono, di y
trifosforilada. T: desoxitimidina fisiolgica.TI: transcriptasa inversa.
Nuclesidos y nucletidos Inhibidores de la
transcriptasa inversa (ITIN)
Son activos contra el virus de la hepatitis B in vitro y tenofovir tambin posee
actividad contra los herpesvirus.
Los efectos adversos selectivos de estos medicamentos dependen de su
potencial para inhibir a la transcriptasa inversa del virus sin inhibir a las
polimerasas de DNA de la clula hospedadora.
Los efectos adversos ms importantes de esta clase de frmacos derivan , en
parte, de la inhibicin de la sntesis de DNA mitocondrial, comprenden: anemia,
granulocitopenia, miopata, neuropata perifrica y pancreatitis
Nuclesidos y nucletidos Inhibidores de la
transcriptasa inversa (ITIN)
La mayor parte de los ITIN se eliminan por excrecin renal,
sin embargo, la zidovudina y el abacavir se eliminan
bsicamente por glucoronidacin heptica.
Todos los ITIN se administran una a dos veces al da, con
excepcin de zalcitabina, que se prescribe cada 8 horas
Por lo general estos frmacos no participan en
interacciones farmacocinticas importantes, por que no son
sustratos de las enzimas hepticas de citocromo P450
Inhibidores de la Transcriptasa Inversa No Nucleosdicos ITINN
Incluye varios sustratos qumicos que se fijan a un bolsillo hidrfobo en la subunidad p66
de la transcriptasa inversa del VIH-1. Este bolsillo no es indispensable para la funcin de la
enzima y se sita lejos del sitio activo.
Inducen un cambio en la conformacin de la estructura tridimensional de la enzima, que
reduce considerablemente su actividad, de manera que actan como inhibidores no
competitivos.

A diferencia de los ITIN los


ITINN no requieren
fosforilacin intracelular para
adquirir actividad.
Los tres ITINN se eliminan
por metabolismo heptico,
nevirapina y delavirdina
(inductores enzimticos)
son sustrato de CYP3A4
mientras efavirens
(inhibidor enzimatico) de
CYP2B6 y CYP3A4, por lo
tanto las interacciones
farmacocinticas son muy
importantes porque
constituyen la causa de los
posibles efectos adversos
Table 504 Pharmacokinetic
Properties of Nonnucleoside Reverse
Transcriptase Inhibitors*

PARAMETER NEVIRAPINA EFAVIRENS DELAVIRDINE


Oral bioavailability, % 9093 50 85

Effect of meals on 1728%


AUC
Plasma telim, hours 2530 4055 211
Plasma protein 60 99 98
binding, %
Metabolism CYP3A4 > CYP2B6 CYP2B6 > CYP3A4 CYP3A4
Renal excretion of <3 <3 <5
parent drug, %
Autoinduction of Yes Yes No
metabolism
Inhibition of CYP3A No Yes Yes
Table 505 Drug Interactions Between Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors and
HIV Protease Inhibitors*
EFFECT OF NNRTI ON PLASMA AUC OF EFFECT OF PI ON PLASMA AUC OF
PI (% CHANGE) NNRTI (% CHANGE)
Delavirdine Nevirapine Efavirenz Delavirdine Nevirapine Efavirenz
62% 12%
Saquinavir
120400% 2438%

53% 31%
Indinavir 3031%

70% 18% 21%
Ritonavir

107% 31% 12%
Nelfinavir
20%

130% 35% 61%
Amprenavir NR NR

Fosamprenavi NR NR 13% NR NR NR
r
Lopinavir NR 27% 1925% NR 89% 16

Atazanavir NR NR 74% NR NR NR
Inhibidores de la
proteasa

Son sustancias qumicas similares a


pptidos que inhiben por
competencia la accin de la proteasa
de aspartilo vrica.
Esta proteasa vrica es un
homodmero que consta de dos
monmeros de 99 aa.
Estos frmacos inhiben la
descomposicin proteoltica de las
protenas gag y pol del VIH que
comprenden componentes
estructurales (p17, p24, p9 y p7) y
enzimticos (transcriptasa inversa,
proteasa e integrasa) que son
esenciales para el vrus. De esta
manera impiden la metamorfosis de
la partculas vricas hasta alcanzar
su forma infectante madura.
Inhibidores de la proteasa..

La mayor parte de stos frmacos inhibe a CYP3A4 a la


concentracin que se alcanza en la clnica, si bien el grado
de inhibicin es variable y el ms potente es el ritonavir.
Esto tambin les confiere alta probabilidad de interacciones
medicamentosas farmacocinticas
A menudo los inhibidores de la proteasa del VIH se
combinan con una dosis reducida de ritonavir para
aprovechar el gran potencial que tiene este frmaco de
inhibir el metabolismo de CYP3A4.
El perfil farmacocintico mejorado de los inhibidores de la
proteasa del VIH con la administracin simultnea de
ritonavir refleja la inhibicin de la eliminacin tanto del primer
paso como general, lo que mejora la biodisponibilidad oral y
prolonga la semivida del frmaco coadministrado.
Inhibidores de la penetracin (entrada)

La enfuvirtida y maraviroc son los nicos inhibidores de la


penetracin del VIH con que se cuenta en la actualidad.
Tienen diferentes mecanismo de accin. (figura)
Enfuvirtida es un pptido sinttico derivado del VIH que originalmente
se estudi como posible vacuna parcial.
Inhibe selectivamente la fusin de la membrana gobernada por VIH.
La elaboracin de la enfuvirtida es cara y debe administrarse por
inyeccin subcutnea cada 12 horas. Su costo y va de administracin
limitan su uso.
Inhibidores de la penetracin. Mecanismo de accin

Enfuvirtida, (inhibidor de fusin)


pptido de 36 aa cuya secuencia deriva
de una parte de la regin transmembrana
gp41del VIH-1 que participa en la fusin
entre la capa doble de lpidos del virus y
la de la clula hospedadora.
Impide la infeccin de los linfocitos CD4
con partculas de virus libres y la
transmisin de clula a clula de virus in
vitro.
Conserva su actividad contra los virus
resistentes a los antirretrovricos de
otros tipos, gracias a su singular
mecanismo de accin.
Inhibidores de la penetracin.
Aplicacin teraputica
Ha sido aprobada por la FDA para administrarse en adultos
ya tratados antes, que muestran signos de reproduccin del
VIH a pesar de un tratamiento antirretrovrico.
En vista del costo, la incomodidad y los efectos adversos
cutneos de este frmaco, la enfuvirtida en general se
reserva para los pacientes en quienes han fracasado los
dems antirretrovricos.
El maraviroc es un antagonista de receptor quimocinico que se fija
al receptor CCR5 de la clula del hospedador, para bloquear la unin
con gp120 del virus. El ultimo frmaco, tal como se le conoce, es el
nico antirretroviral aprobado que acta en una protena del
hospedador. El vicriviroc, otro antagonista del receptor CCR5, esta
en estudio clnico en fase avanzada.
Inhibidores de la penetracin: Antagonista de correceptor

Maraviroc
INHIBIDORES DE LA INTEGRASA: Raltegravir (2007)

Aspectos qumicos y mecanismos de accin. El raltegravir bloquea la


actividad cataltica de la integrasa codificada en VIH y as impide la integracin
de DNA viral en el cromosoma del hospedador (fig. 59-8). El raltegravir tiene
potente actividad contra VIH-1 y VIH-2 e in vitro, su IC95 varia de 6 a 30 nM
(Hicks y Gulick, 2009). El frmaco conserva su actividad contra virus que se han
tornado resistentes a los antirretrovirales de otras clases, porque tiene un
mecanismo peculiar y propio de accin.

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