BIOTRANSFORMACIN

Cambio de las propiedades fisicoqumicas de la molcula de los frmacos,

transformacin de la molcula de la droga para ionizarla, hacerla ms polar o proveerla
de carga elctrica.
El objetivo es hacerla lipoinsoluble
(lipofobica) e hidrosoluble (hidrofilica).

Por medio de enzimas

(sistemas enzimticos).
que hace que el coeficiente particin
lpido/agua sea menor por lo tanto
pierdan la capacidad de atravesar
membranas y al llegar al rin no sean
reabsorbidos y si eliminados

2
 Lugar Sitio de la Biotransformacin

A nivel macroscpico

Hgado, secundariamente, aparato digestivo, plasma,

pulmn, piel rin.

A nivel microscpico

Retculo endoplasmico liso, secundariamente en

lisosomas, mitocondrias ( Mao) y membrana nuclear.

3
 Mecanismo de la biotransformacin
SISTEMA ENZIMATICO- REL

Microsomico (SMEOH Sistema microsomico de

enzimas oxidativas hepticas o sistema de la
monooxigenasas del citocromo P450)

Nomicrosomico.- por medio del citosol. (alcohol

deshidrogenasa, xantinoxidasa)

4
 SISTEMAS ENZIMTICOS
Constituido por oxidasas, aminooxidasas,
flavoprotenas, esterasas, amidasas, sulfoquinasas,
glicilcinasa, monoaminooxidasa, acetilasa y
metiltransferasa aldehidodeshidrogenasa,
alcohol-deshidrogenasa.

Adems intervienen coenzimas, y fosfatos de alta energa,

como el ATP.

5
 DESTINO DE LAS DROGAS EN EL ORGANISMO

Las drogas en el organismo desaparecen de dos maneras:

1.- Por eliminacin qumica: Es decir por transformacin

metablica o biotransformacin .

2.- Eliminacin por los emuntorios, o sea por excrecin, es

decir el pasaje de las drogas al exterior.

6
 CONSECUENCIAS
La BT se lleva a cabo por mecanismos enzimticos
intracelulares y el resultado de estos procesos produce
metabolitos

1. Activacin, (Enalapril, sulfamidocrisoidina)

2. Inactivacin (la mayora de las drogas)

Metabolitos inactivos

3. Sustancias txicas. Talidomida, Acetofenetidina

(metahemoglobinas)m-teratgenos.

7
Los procesos de biotransformacin microsomal se lleva a
cabo por el sistema microsomico de enzimas oxidativas
hepticas (SMEOH)

Donde el sistema de monoxogenasas utilizan solo un

tomo de O2 para cada molcula del frmaco.

Slo emplean un tomo de oxigeno para la oxidacin

del sustrato y formar un grupo hidroxilo en el.

El otro tomo de oxigeno O-O se reduce para formar

agua. H20
8
 FASES

FASE 1 NO SINTTICA

Oxidacin, reduccin, hidrlisis, agregan o

quitan radicales OH,-NH2,-SH activacin o no

FASE II O SINTTICAS O DE CONJUGACIN

(Unin con un sustrato (aminocidos)inactivacin o destoxicacin

9
 ELEMENTOS QUE INTERVIENEN EN
LA FASE 1

1. NADPH (fosfato reducido de dinucleotido de

nicotinamida y adenina)

2. Citocromo p450 (CP450) es una hemoproteina

3. CP450 red es una reductasa

4.- Oxigeno molecular.

10
 CP450 CITOCROMO HUMANO
El complejo enzimtico citocromo P450
monooxigenasa presenta un grupo Hemo y
mxima absorcin de luz a los 450 nm.
TIENE 17 FAMILIAS:
CYP1

CYP2

CY3 etc.

Adems tiene subfamilias como la CYP IA etc.

Son hemoproteinas, monooxigenasas

Tienen isoformas diferentes (superfamilia gentica)

Se localizan en el hgado, intestino delgado, en el

Rel y mitocondria
11
 Participan en el metabolismo de varias
sustancias endgenas como esteroides,
eicosanoides, cidos grasos, etc.

Metabolizan ms de 250 000 productos

qumicos ambientales o xenobioticos
(frmacos, disolventes orgnicos, pesticidas,
tintes, hidrocarburos, alcoholes, antioxidantes,
sustancias carcingenas etc.)

Elcuerpo aumenta su hidrofilia y su excrecin

pero a veces produce metabolitos que tienen
mayor carcinogenicidad.
12
PRINCIPALES CYP EN
FARMACOLOGIA

13
Familia Funcin Miembros Nombres
Metabolismo drogas 3 subfamilias, 3 genes,
CYP1 esteroides (estrgenos) 1 pseudogen
CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1

CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13,

CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
Metabolismo de drogas y 13 subfamilias, 16 genes CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6,
CYP2 esteroides 16 pseudogenes CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2,
CYP2R1, CYP2S1, CYP2U1,
CYP2W1

Metabolismo de drogas y 1 subfamilia, 4 genes, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7,

CYP3 esteroides (testosterona) 2 pseudogenes CYP3A43

CYP4A11, CYP4A22, CYP4B1,

Metabolismo 6 subfamilias, 11 genes, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8,
CYP4 cido araquidnico 10 pseudogenes CYP4F11, CYP4F12, CYP4F22,
CYP4V2, CYP4X1, CYP4Z1

1 subfamilia,
CYP5 Tromboxano A2 sintetasa
1 gen
CYP5A1

Biosntesis sales biliares

2 subfamilias,
CYP7 (7-alpha hidroxilasa del 2 genes
CYP7A1, CYP7B1
ncleo esteroideo)
 CYP8A1 (prostaciclin sintetasa),
2 subfamilias,
CYP8 Variada
2 genes
CYP8B1 (biosntesis de sales
biliares)

2 subfamilias,
CYP11 Biosntesis esteroides CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2
3 genes
Biosntesis esteroides 1 subfamilia,
CYP17 17-alfa hidroxilasa 1 gen
CYP17A1

CYP19 Biosntesis de esteroides 1 subfamilia, 1 gen CYP19A1

CYP20 Desconocida 1 subfamilia, 1 gen CYP20A1

2 subfamilias, 2 genes
CYP21 Biosntesis de esteroides
1 pseudogen
CYP21A2

CYP24 Degradacin vitamina D 1 subfamilia, 1 gen CYP24A1

3 subfamilias
CYP26 Hidroxilasa cido retinico
3 genes
CYP26A1, CYP26B1, CYP26C1

CYP27A1 (biosntesis
3 subfamilias, sales biliares), CYP27B1 (vitamina
CYP27 Variada
3 genes D3 1-alfa hydroxylase), CYP27C1
(funcin desconocida)

7-alfa hidroxilacin
CYP39 24-hidroxicolesterol
1 subfamilia, 1 gen CYP39A1

CYP46 Colesterol 24-hidroxilasa 1 subfamilia, 1 gen CYP46A1

1 subfamilia, 1 gen, CYP51A1 (lanosterol

CYP51 Biosntesis colesterol
3 pseudogenes 14-alfa demetilasa)
16
CYP 3 A4 A5
SIMVASTATINA
ALPRAZOLAM
TAMOXIFENO
CLARITROMICINA
TRACOLIMUS
CLONACEPAM
METILFENIDATO
COCAINA OMEPRAZOL
CORTISOL
DAPSONA
INDUCTORES: INHIBIDORES
DIACEPAM
CARBAMECEPIM ISRS
ENALAPRIL
A NTIFUNGICOS
ERITROMICIN DEXAMETASON IMIDAZOLICOS
ESTRADIOL A CICLOSPORINA
DLUCONAZOL ETOSUXIMIDA CIMETIDINA
FLUOXETINA FENITOINA CLARITROMICINA
METILPREDNISOLONA ISONIACIDA CLOTRIMAZOL
PARACETAMOL NEVIPARINA DIALTIACEM
RITONAVIR PREDNISONA MACROLIDOS
NIFEDIPINO SERTRALINA RIFABUTINA
LORATADINA
RIFAMPICINA

17
 FASE 1 BIOTRANSFORMACIN NO
SINTETICA
*N. Oxidacin, N- hidroxilacin S- oxidacin
*(Oxidacin alifatica)Hidroxilacin alifatica, hidroxilacin aromatica
*Desalquilacin : n-desalquilacin, s-desalquilacin, o-desalquilacin
Oxidacin *Desaminacin oxidativa
*Desulfuracin
*epoxidacin
*Formacin de Sulfoxidos

Reduccin Azorreduccin
nitrorreduccin

Esteres y amidas
Hidrlisis De enlaces peptidicos
Hidratacin de epxidos
 FASE 1 NO SINTTICA

1.- OXIDACIN.- Adicin de oxgeno o prdida de hidrgeno

aumento de valencias positivas o prdida de electrones.

a) N-oxidacin (acetaminofen), S-oxidacin (cimetidina,

tioridazina).

b) Hidroxilacin aliftica (pentobarbital,

cloropromazina) hidroxilacin aromtica. (fenitoina,
anfetaminas, fenobarbital)
Aldohol------aldehido

c) Desalquilacin. N- dealquilacin (morfina, teofilina

clorpromacina imipramina) O-dealquilacin (codena)
S- dealquilacin ( sustratos tiosteres.)
. 19
 OXIDACIN

d) Desaminacin oxidativa- El O sustituye a un

grupo NH2 (Grupo amino) para dar lugar a un grupo NH3
(Anfetamina). Diacepam se transforma en
desmetildiacepam y luego en oxacepan que es un
metabolito activo.
Dopamina, adrenalina, noradrenalina, triptfano,
serotonina.

e) Desulfuracin Prdida del grupo sulfuro y

adicin de oxigeno ejemplo Tiopental.

20
2.- REDUCCIN.- Prdida de oxgeno o adiccin
de hidrgeno; aumento de valencias negativas.

Sulfamidocrisoidina prodroga inactiva, se reduce

formando sulfanilamida.
Reduccin azo, nitro (cloranfenicol,
clonacepam) carbonilo (Metadona, naloxona).

3.- HIDRLISIS.- Descomposicin sustancias por

intermedio del agua.
Esteres (succinilcolina, aspirina, metilfenidato)
Amidas (lidocaina, indometacina, glucsidos,
procana)
Se lleva a cabo por esterasas y amidasas.
21
 FASE II BIOTRANSFORMACIN (CONJUGACIN)
(BIOSINTTICAS) CITOSOL

Provocan perdida de la
actividad farmacolgica, en
algunos casos se retiene o se
intensifica y en algunos casos
raros el metabolismo se Glucoronoconjugacin
acompaa de una actividad Sulfatacin
biolgica. Conjugacin con Glutation
N- Acetilacin
Metilacin
Derivados de manera Glicocola /Glicina
endogena son: Acido
glucoronico, sulfato,
glutatin, aminocidos,
acetato, metilo:son
fuertemente polares son
inactivo y se excretan con
rapidez por orina y heces
FASE II REACCIONES DE CONJUGACIN O
SNTESIS

a) Conjugacin con glucornidos

(glucoronidacin)- Acido glucornico da
lugar a compuestos llamados glucoronidos.
(Morfina, acetaminofen, diacepam) (Sitio Rel).

b) Conjugacin con sulfatos

fosfoadenosilfosfosulfato (Sulfatos
etreos)- Acido sulfrico para dar lugar a
los llamados sulfatos etreos, ejemplos
acetaminofen, alfa metil dopa. (Citosol)

c) Conjugacin con glicocola.- Glicocola o

glicina (Acido acetil salicilico) (Sitio Citosol)
23
FASE II REACCIONES DE CONJUGACIN O SNTESIS.-

d) Conjugacin con acido actico

(Acetilacin).- Sulfanilamida, se excreta en la
orina, compuestos pesados y fcil precipitacin,
pueden formar clculos en el rin, otro
ejemplo clonacepam. (Citosol).

e) Conjugacin con metionina s-

adenosilmetionina (Metilacin).- Ejemplo:
histamina forma metilhistamina, la
adrenalina. (Citosol)

f) Conjugacin con glutation ejemplo acido

etacrinico, paracetamol. (Citosol).
24
a o
 FACTORES QUE INTERVIENEN EN LA
BIOTRANSFORMACIN

Edad, genero, las diferencias de especie, factores

genticos (polimorfismo gentico) que modifican la
biotransformacin de las drogas.(variabilidad
biolgica) IDIOSINCRASIA HIPO-HIPER-ALERGIA

Metabolizadores rapidos-lentos

26
BIOTRANSFORMACIN
DIETA Y FACTORES AMBIENTALES

Sustancias capacidad Induccin e Inhibicin enzimtica.

Alimentos: Asados Carbn Induce CYP1A
Vegetales Familia: Crucfera

Col, brocoli, repollo, coles de brcelas, nabos y rbanos

Inducen: Enzimas Citocromo P-450

Reacciones Oxidacin - Glucoronidacin

Biotransformacin
Hidrocarburos:
Carne Asada - Carbn vegetal
Capacidad Inductora: Oxidacin - Glucoronidacin

Jugo Toronja:
Inhibe CYP3A
Metabolismo de Sustratos Farmacolgicos
Coadministrados
Biotransformacin
 Biotransformacin
Fumadores

Metabolizan Mayor Rapidez: Induccin

Enzimtica

Difcil Determinar Dosis Eficaces Seguras

Frmacos
Biotransformacin
Dieta hiperprotica:
Aumenta citocromo P-450 microsomas hepticos
peso del hgado.
Incremento Metabolismo Oxidativo
Biotransformacin
Dieta hiperprotica:
Reduce flujo renal
Eliminacin frmacos por esta va.

Dieta exceso hidratos de carbono:

Reduce la actividad enzimtica microsomal.
Ayuno (reduce)
Calcio, potasio y acido ascrbico (favorece)
 BIOTRANSFORMACIN
EDAD Y SEXO

Mayor susceptibilidad actividad farmacolgica toxica:

jvenes - edad avanzada

Frmacos metabolizan menor velocidad durante:

Periodo prepuberal / Senectud

Variaciones dependientes del sexo:

Metabolismo frmacos (etanol, propanolol,

benzodiacepinas, estrgenos, salicilatos)
BIOTRANSFORMACIN
FACTORES PATOLGICOS

Acumulacin de Grasas

Hepatitis

Cirrosis

Alt sanguneas
EXCRECIN

SE DENOMINA EXCRECIN DE LOS

FARMACOS A LA SALIDA DE ESTOS Y SUS
METABOLITOS DESDE EL SISTEMA
CIRCULATORIO AL EXTERIOR DEL
ORGANISMO.

36