Hipotermia en

Encefalopata Hipxico-
Isqumica

Cecilia Herbozo Nory

Febrero 2016
Objetivos

Conocer el diagnstico de asfixia

perinatal
Revisar la epidemiologia,

fisiopatologa, clnica y diagnstico

de la encefalopata hipxico
isqumica
Conocer el manejo de la EHI con

hipotermia
Temas a desarrollar
Asfixia perinatal
Encefalopata hipxico-isqumica
Estados
Fisiopatologa
Exmenes complementarios
Outcome
Hipotermia:
Fisiopatologa
Seguridad
Estudios
Manejo: Medidas generales
Conclusiones
 Introduccin

Causa importante de lesin neurolgica

aguda al nacer
EHI afecta 1-3 por 1000 RN vivos
Outcome de RN con EHI sigue siendo pobre
 Epidemiologa

Estados Unidos (2010): 1.5 x 1000 nacidos vivos

Espaa: EHI mod y grave (2011): 0.49 x 1000 nv
Per (2012): 3.8 x 1000 nv

Kurinczuk JJ, White-Koning M, Badawi Epidemiology of neonatal encephalopathy and hypoxic-

ischaemic encephalopathy. N. Early Hum Dev. 2010 Jun;86(6):329-38. Epub 2010 Jun
Neuroproteccin con hipotermia en el recin nacido con encefalopata hipxico-isqumica.
Gua de estndares para su aplicacin clnica. D. Blanco, Comisin de Estndares de la
Sociedad Espaola de Neonatologa (SEN) 2011
Calculando

Per (INEI):
En el ao 2012 se inscribieron 698 954
nacimientos
2656 pacientes con EHI en el 2012!
Asfixia Perinatal
Falta de oxgeno o de perfusin en los tejidos del feto
Signos Neonatales:
Apgar < 5 a los 5 min

pH art umbil: < 7.00 o EB >-12 mmol/L

Neuroimagen

Encefalopata

Presencia de falla multisistmica

Signos de temporalidad intraparto:

Evento centinela

Latidos cardiacos fetales

Neonatal Encephalopathy and Neurologic Outcome, Second Edition Report of the American College of
Obstetricians and Gynecologists Task Force on Neonatal Encephalopathy. Pediatrics 2014; 133: e1482-e1488
 Encefalopata Hipxico-
Isqumica
Sntomas/signos neurolgicos
inmediatamente despus del parto
Escala de Sarnat
Escala de Amiel-Tison

Amiel-Tison C. Update of the Amiel-Tison neurological assessment for the term neonate or at
40 weeks corrected age. Pediatr Neurol 2002;27:196-212.
Encefalopata Hipxico-Isqumica: Escala
de Sarnat
 EHI: Fisiopatologa
Fase inicial:
Reduccin en flujo cerebral y distribucin de
oxgeno
Metabolismo anaerbico

Disfuncin de la membrana celular: edema

citotxico
Liberacin de neurotransmisores excitatorios

Radicales libres

Muerte celular

Perlman JM. Pediatrics 2006;117;

S28-S33
 EHI: Fisiopatologa
Fase latente:
Reperfusin cerebral
Ventana teraputica

Fase de fallo energtico secundario:

Reacciones extendidas del insulto primario

EHI no es un evento nico sino un proceso

continuo que lleva a la muerte celular
retardada
Perlman JM. Pediatrics 2006;117; S28-S33
Davidson JO, et al. Front Neurol 2015; 6: 198.
 EHI: Estudios
Complementarios
Neurofisiologa - aEEG (CFM):
Disponible a pie de cama
Actividad de fondo: mejor valor
pronstico
Convulsiones: menor valor
pronstico

Holmes GL, Lombroso CT. J Clin Neurophysiol 1993; 10: 323-52.

Toet MC, van Rooij LGM, deVries LS. Clin Perinatol 2008; 35: 665-
678.
Selton D, Andr M. Neuropediatrics 1997; 28: 276-80.
Mariani E, et al. Pediatr Neurol 2008; 39: 317-324.
Van Rooij LGM, Toet MC, et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed
EHI: Estudios
Complementarios: aEEG
Ccad
Continuo con ciclos vigilia-sueo

Continuo, sin ciclos vigilia-sueo

Moderadamente anormal: Patrn dis

EHI: Estudios
Complementarios: aEEG
Trazado inactivo o plano

Brote-supresin

Convulsiones
 EHI: Estudios
Complementarios: aEEG

Valverde E, Garca-Alix A, Blanco D. Monitorizacin continua de la funcin cerebral mediante

electroencefalografa integrada de amplitud. An Pediatr Contin 2008; 6(3): 169-173
 EHI: Estudios
Complementarios
Neuroimagen Ecografa transfontanelar:
til para excluir otras causas
Inicialmente: Edema cerebral
til para seguimiento de lesiones
Eco Doppler del flujo sanguneo cerebral

Lin H-C, Shue T-C. Pediatrics 2008; 121:906-14.

Cowan F, Azzopardi D. Paediatr Child Health 2007; 17:47-55.
EHI: Estudios
Complementarios: Eco TF

Cowan F, Azzopardi D. Paediatr Child Health 2007; 17:47-55.

 EHI: Estudios
Complementarios: RMN
Neuroimagen RMN:
Localizacin precisa y extensin de lesiones
Compromiso
Cortical o sustancia blanca: posibles dficits motores
y cognitivos
Moderado ganglios basales y tlamos: parlisis
cerebral atetoide
Severo de ganglios basales y tlamos: cuadraplejia
espstica
Rama posterior de la cpsula interna: dficits
motores

Okereafor A, Allsop J, et al. Pediatrics 2008; 121: 906-914.

Rutherford M, Ward P et al. Semin Fetal Neonatal Med 2007; 12: 398-407.
EHI: Estudios Complementarios:
RMN

Cowan F, Azzopardi D. Paediatr Child Health 2007; 17:47-55.

EHI: Estudios
Complementarios: RMN
EHI: Outcome

Leve: 98% buen outcome

Moderada: 10% mortalidad
25-30% secuelas neurolgicas
Severa: 60-76% mortalidad
El resto secuelas neurolgicas

Allan WC. NeoReviews 2002; 3: e 108-e115.

Shankaran S, Woldt et al. Early Hum Dev 1991; 25:
135-48.
Levene MI, et al. Lancet 1986; 1: 67-69
Encefalopata Hipxico-
Isqumica

AAP: La EHI es una de las frustraciones

clnicas no resueltas en la medicina
neonatal contempornea
 Hipotermia
Estudios en animales han demostrado su
efectividad
Disminuye los procesos que llevan al
dao cerebral

Roelfsema V, Bennet L, et al. J Cereb Blood Flow Metab 2004; 24: 877-86.
Gunn AJ, Bennet L. NeoReviews 2002; 3: e116-e122.
Azzopardi D, Edwards AD. Semin Fetal Neonatal Med 2007; 12: 303-310.
 Hipotermia
Tiempo: Primeras 6 horas de vida
Estudios en fetos de ovejas:
Hipotermia entre 90min-3h: mejora importante
5.5h: slo mejora parcial
8.5h: no mejora

Thoresen: si hipotermia se inicia

antes de las 3 h mejores outcomes
motores que 3-6h

Gunn AJ, Gunn TR, et al. Pediatrics 1998; 102: 1098-106.

Roelfsema V, Bennet L, et al. J Cereb Blood Flow Metab 2004; 24: 877-86.
Thoresen M, et al. Neonatology 2013; 104: 228-33.
 Hipotermia
Temperatura: 33-34C
Estudios en cerdos: 3.5 de reduccin
Ovejas: neuroproteccin con 34, sin
mejora con temperaturas menores
Duracin: 72 h
Estudios en ovejas mostraron que extender
tx a 5 das no hubo mejora

Gunn AJ, Gunn TR, et al. J Clin Invest 1997; 99: 248-56.
Thoresen M, et al. Pediatr Res 1995; 37:667-70.
Hipotermia
Mtodos:
Hipotermia cerebral selectiva (Cool Cap)
con hipotermia sistmica leve (34-35C)
Hipotermia
Mtodos:
Hipotermia corporal total (Blanketroll,
Tecotherm, CritiCool)
 Hipotermia: Seguridad
Seguridad: Cochrane Review 2013
No hay diferencia significativa en:
Arritmias RR 0.55 (0.12-2.56)
Hipotensin que requiera inotropos RR 1.09 (0.96-1.24)
Anemia con necesidad de transfusin RR 1.01 (0.71-
1.43)
Coagulopata RR 1.10 (0.93-1.29)
Fallo renal RR 0.87 (0.74-1.02)
Sepsis RR 0.87 (0.60-1.26)
Hipertensin pulmonar RR 1.36 (0.94-1.97)
Disfuncin heptica RR 0.84 (0.74-1.05)

Jacobs SE, Berg M, Hunt R, et al. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 1. Art. No.: CD003311. DOI:
 Hipotermia: Seguridad
Seguridad: Cochrane Review 2013
S hay diferencia significativa en:
Bradicardiasinusal RR 11.6 (4.9-27.17)
Trombocitopenia RR 1.21 (1.05-1.40)

Jacobs SE, Berg M, Hunt R, et al. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 1. Art. No.: CD003311. DOI:
 Hipotermia: Cool Cap Trial
RCT multicntrico: 234 px
Muerte o discapacidad severa: 66% control vs.
55% hipotermia OR 061(034109)
Ajustado segn severidad de aEEG OR 057 (032
10)
Conclusin: podra mejorar sobrevida sin
discapacidad severa en los RN con cambios menos
severos en aEEG

Gluckman PD, Wyatt JS, et al. Selective head cooling with mild systemic hypothermia after
neonatal encephalopathy: multicentre randomised trial. Lancet 2005; 365: 663-70.
 Hipotermia: Corporal total

RCT: 239 px
Muerte o discapacidad severa: 44%
hipotermia vs 62% control RR 0.72
(0.54-0.95)
NNT 6
Conclusin: Hipotermia corporal total
reduce el riesgo de muerte o
disabilidad en RN con EHI moderada o
severa

Shankaran S, Laptook AR,et al.Whole-body hypothermia for neonates with hypoxic-

ischemic encephalopathy.
N Engl J Med 2005; 353: 1574-84.
Hipotermia: TOBY
RCT multicntrico Reino Unido: 325 px
Conclusiones:
TOBY no mostr una reduccin significativa en
muerte y discapacidad severa (combinados) RR
0.86 (0.68-1.07)
Mostr una mejora significativa en parlisis
cerebral en los supervivientes RR 0.67 (0.47-
0.96)

Azzopardi D, Strohm B, et al for the TOBY study group. Moderate hypothermia to treat
perinatal asphyxia encephalopathy. N Engl J Med 2009; 361: 1349-58.
 Hipotermia:
Neo.nEURO.Network
RCT multicntrico: 239 px
Muerte o discapacidad severa: 51% en
hipotermia vs 83% en normotermia OR 0.21
(0.09-0.54)
NNT 4
Conclusin: Hipotermia corporal total mostr un
efecto neuroprotector efectivo en EHI severa

Simbruner G, Mittal Ra, Rohlmann F, Muche R and neo.nEURO.network Trial

participantsSystemic Hypothermia After Neonatal Encephalopathy: Outcomes of
neo.nEURO.network RCT. Pediatrics 2010;126: e771-e778
 Hipotermia: ICE
RCT multicntrico: 221 px
Muerte o discapacidad severa: 51% en hipotermia vs
66% en normotermia RR 0.77 (0.62-0.98)
Conclusin: Hipotermia corporal total pasiva reduce
el riesgo de muerte o disabilidad en RN con EHI y
podra ser utilizada bajo un protocolo estricto en
centros no terciarios y para transporte

Jacobs SE, Morley CJ, Inder TE, Stewart MJ, Smith KR, McNamara PJ, et al. Whole-body
hypothermia for term and near-term newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy: a RCT.
 Hipotermia: Cochrane
11 estudios :1505 pacientes
Hipotermia: cerebral selectiva y corporal
total
Conclusin: Hipotermia reduce la muerte
y discapacidad neurolgica en EHI
Recomiendan ms estudios para
comparar los mtodos de hipotermia y la
duracin ideal

Jacobs SE, Berg M, Hunt R, et al. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 1. Art. No.: CD003311. DOI:
 Analysis 1.1. Comparison 1 Therapeutic hypothermia versus standard care: subgroup analysis by method of
cooling, Outcome 1 Death or major disability in survivors assessed, by method of cooling.

Review: Coolingfor newbornswith hypoxic ischaemic encephalopathy

Comparison: 1 Therapeutic hypothermiaversus standard care: subgroup analysis by method of cooling

Outcome: 1 Death or major disabilityin survivors assessed, bymethod of cooling

Studyor subgroup Hypothermia Standard care Risk Ratio Weight Risk Ratio
n/N n/N M-H,Fixed,95%CI M-H,Fixed,95%CI

1 Selective head coolingwith mild systemic hypothermia

Gunn 1998 7/18 4/13 1.1 % 1.26 [ 0.46, 3.44 ]

Cool Cap Study2005 59/108 73/110 17.6 % 0.82 [ 0.66, 1.02 ]

Zhou 2010 31/100 46/94 11.5 % 0.63 [ 0.44, 0.91 ]

Subtotal (95% CI) 226 217 30.3 % 0.77[ 0.64, 0.92 ]

Total events: 97 (Hypothermia), 123 (Standard care)
Heterogeneity:Chi2 = 2.46, df = 2 (P =0.29); I2 =19%
Test for overall efect: Z =2.78 (P = 0.0054)
2 Whole bodycooling
Eicher 2005 14/27 21/25 5.3 % (. .[.0.41,
0.62 0.92 ])
Continued
Studyor subgroup Hypothermia Standard care Risk Ratio Weight Risk Ratio
NICHD Study 2005 45/102 64/103 15.5 % 0.71 [ 0.54, 0.93 ]
n/N n/N M-H,Fixed,95%CI M-H,Fixed,95%CI
TOBY Study2009 74/163 86/162 21.0 % 0.86 [ 0.68, 1.07 ]
0.2 0.5 1 2 5
neo.nEURO Study2010 27/53 48/58 Favours hypothermia Favours standard care 11.2 % 0.62 [ 0.46, 0.82 ]
(Continued . . . )
ICE Study2011 55/107 67/101 16.8 % 0.77 [ 0.62, 0.98 ]

Subtota
Cooling l (95%
for CI)with hypoxic ischaemic
newborns 452 encephalopathy 449(Review) 69.7 % 0.75 [ 0.66, 0.84 ]63
Total events:2013
Copyright 215 (Hypothermia),
The Cochrane 286 (Standard care) Published by John Wiley & Sons, Ltd.
Collaboration.
Heterogeneity:Chi2 = 4.25, df = 4 (P =0.37); I2 =6%
Test for overall efect: Z =4.80 (P < 0.00001)
Total (95% CI) 678 666 100.0 % 0.75 [ 0.68, 0.83 ]
Total events: 312 (Hypothermia), 409 (Standard care)
Heterogeneity:Chi2 = 6.89, df = 7 (P =0.44); I2 =0.0%
Test for overall efect: Z =5.53 (P < 0.00001)
Test for subgroup diferences: Chi2 =0.06, df =1 (P = 0.81), I2 =0.0%

0.2 0.5 1 2 5
Favours hypothermia Favours standard care

Jacobs SE, Berg M, Hunt R, et al. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic
encephalopathy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 1. Art. No.:
Hipotermia a largo plazo
TOBY: seguimiento a 6-7 aos
Sobrevida sin anormalidades neurolgicas:
45% vs 28% (RR 1.60, CI 1.15-2.22)
Parlisis cerebral: 21% vs 36% p=0.03

Estudio NICHD a 6-7 aos

Menor mortalidad en grupo de hipotermia
No diferencias en discapacidad ni outcomes
cognitivos
 Hipotermia: Quin?

RN 35-36 sem con al menos una de las

sgtes:
Apgar 5 a los 5 min
Necesidad de reanimacin (ventilacin
asistida) por ms de 10 min
Acidosis en la 1 h de vida (pH<7.00 o EB >-
16)
Encefalopata moderada o severa
Hipotermia:
Contraindicaciones
RN < 35 sem
Restriccin severa de crecimiento (P
<1800g)
Anomalas congnitas/cromosmicas
mayores
Trauma craneal con hemorragia intracraneal
severa
RN en estado crtico en quien no se
progresar con tratamiento agresivo
(limitacin de medidas de soporte vital)
 Hipotermia:
Recalentamiento
Velocidad de 0,2-0,5 C por hora (6-12h)
Aumento del metabolismo: riesgo de
convulsiones

Neuroproteccin con hipotermia en el recin nacido con encefalopata hipxico-isqumica.

Gua de estndares para su aplicacin clnica. D. Blanco, Comisin de Estndares de la
 EHI: Manejo Inicial

Neuroproteccin con hipotermia en el recin nacido con encefalopata hipxico-isqumica.

Gua de estndares para su aplicacin clnica. D. Blanco, Comisin de Estndares de la
 EHI: Manejo
Normoventilacin: Recordar corregir pCO2
para la temperatura actual (real)
Evitar hipoxia e hiperoxia
Presin arterial media en el rango normal
Euglicmico, corregir trastornos
metablicos
Restriccin hdrica: 40-50 cc/kg/dia
Tratar crisis convulsivas
Sedoanalgesia
Evitar hipertermia
Neuroproteccin con hipotermia en el recin nacido con encefalopata hipxico-isqumica.
Gua de estndares para su aplicacin clnica. D. Blanco, Comisin de Estndares de la
Futuro
Eritropoyetina:
Expresin de genes antiapoptticos,
atenuar radicales libres
2 RCTs en curso
Melatonina:
Disminuye peroxidacin lipdica, muerte
neuronal en ovejas
til en cerdos (administrada 10 min luego
del insulto)
Futuro
Clulas madre:
12 estudios en curso
Xenn:
Reduce muerte por apoptosis y mejora
funcin motora en cerdos y ratas
2 trials: TOBYXe y Cool Xenon
Anticonvulsivantes?
 Conclusiones
Es importante identificar los RN con EHI
tempranamente para iniciar el tratamiento
cuanto antes
Hipotermia reduce muerte y discapacidad
neurolgica a los 18 meses y mejora outcomes a
largo plazo (6-7a)
Se necesitan ms estudios para determinar cul
es el mejor mtodo para hipotermia