UNIVERSIDAD NACIONAL DEL LITORAL

FACULTAD DE BIOQUÍMICA Y CIENCIAS BIOLÓGICAS

CÁTEDRA DE FISIOLOGIA HUMANA

REACCIONES
REACCIONES DEL
DEL ORGANISMO
ORGANISMO
A
A LA
LA AGRESIÓN
AGRESIÓN
 TIPOS DE REACCIÓN

1 REACCIÓN INESPECÍFICA:

• Celular: - ADAPTACIONES CELULARES

• Tisular: - INFLAMACIÓN

• General: - REACCIÓN GENERAL DE ADAPTACIÓN (ESTRÉS)

- RESPUESTA FEBRIL
- RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA
(“ REACCIÓN DE FASE AGUDA”)

2 REACCIÓN ESPECÍFICA: - RESPUESTA INMUNE

 ESTRÉS

 “SÍNDROME GENERAL DE SELYE” (1936): CONJUNTO DE CAMBIOS

ORIGINADOS COMO RESPUESTA DEL ORGANISMO ANTE UNA
VARIEDAD DE ESTÍMULOS NOCIVOS

 “RESPUESTA INESPECÍFICA DEL ORGANISMO ANTE CUALQUIER

DEMANDA (NOXA) A LA QUE SE LO SOMETE”

 AGENTE NOCIVO: ESTRESANTE O ESTRESOR

 “LOS FACTORES PRODUCTORES DE ESTRÉS SON DIFERENTES,

PERO TODOS ELLOS PRODUCEN ESENCIALMENTE LA MISMA
RESPUESTA DE ESTRÉS BIOLÓGICO”
 REACCIÓN (ESTRÉS)

Síndrome general de adaptación al estrés: ALERTA GENERAL

La respuesta de estrés incluye una serie de cambios fisiológicos y

de comportamientos que aumentan la probabilidad de
supervivencia del individuo cuando debe hacer frente a una
amenaza a su homeostasis

Privilegia sistemas de supervivencia

A veces es perjudicial:
- puede favorecer enfermedades muy comunes

Respuesta psico-neuro-inmuno-endocrina
 FACTORES ESTRESANTES

ESTÍMULOS AMBIENTALES CUYA

PERCEPCIÓN POR EL SN NO COINCIDE
CON LA REPRESENTACIÓN NEURAL DE
EXPERIENCIAS PREVIAS Y ANTE LAS
CUALES UN CAMBIO DE ESTRATEGIA NO
TIENE ÉXITO.
SECUENCIA DE FENÓMENOS FRENTE
A UNA SITUACIÓN NUEVA
ESTRÉS COMO SINÓNIMO DE AGRESIÓN

Cualquier estímulo agresivo: - biológico

- físico
- químico
- psicosocial

Que amenace alterar el equilibrio fisiológico

Conceptos de: - homeostasis (Cannon)

- alostasis (Mc Ewen)
 ALOSTASIS
Respuestas ante situaciones de agresión
que llevan a alterar el equilibrio homeostático
para responder a la demanda externa.
Comprende mecanismos para desencadenar
la respuesta de defensa con activación de
una compleja vía adaptativa así como para
detener la respuesta cuando la amenaza
desaparece.
El tipo de respuesta varía entre individuos.
Procesos que conducen a la adaptación o a
la patologia.
REACCIONES BIOLÓGICAS ANTE LA AGRESIÓN

• AGRESIÓN
AGRESIÓN 
 AMENAZA
AMENAZA


 ESTÍMULO
ESTÍMULO REAL
REAL


• REACCIÓN
REACCIÓN  ESTRÉS
 ESTRÉS


 ADAPTACIÓN
ADAPTACIÓN ((ALOSTASIS
ALOSTASIS):
): respuesta
respuesta
fisiológica
fisiológica adaptativa
adaptativa


 DISTRÉS
DISTRÉS ((CARGA
CARGA ALOSTÁTICA
ALOSTÁTICA): ): efectos
efectos
desfavorables
desfavorables debidos
debidos aa la
la persistencia
persistencia
inadecuada
inadecuada de
de la
la respuesta
respuesta inicial
inicial intensa
intensa
 CARGA ALOSTÁTICA
 “Precio que paga el organismo” por
estar forzado a adaptarse a situaciones
psicosociales o físicas adversas.

 “Costo” de la acomodación.

 Desgaste acumulativo que resulta de la

hiperactividad crónica para adaptarse a
las demandas constantes.
ESTRÉS, ADAPTACIÓN Y CARGA ALOSTÁTICA

Estresores ambientales Acontecimientos Trauma, abuso

(trabajo, hogar, vecindario) importantes de la vida

Estrés percibido
(Amenaza,
desamparo,
vigilancia) Respuestas
Diferencias conductuales
individuales
(lucha o huída;
(genes, género, conducta personal- dieta,
experiencia) fumar, beber, ejercicio)

Respuestas
fisiológicas

Alostasis Adaptación

Carga alostática
 RESPUESTA CORPORAL AL ESTRÉS
PONER EN MARCHA UNA RESPUESTA ADAPTATIVA
(ALOSTÁTICA)

PONER FIN A ESTA RESPUESTA CUANDO LA

AMENAZA HA PASADO
 RESPUESTAS BIOLÓGICAS AL
ESTRÉS
RESPUESTAS DEL SISTEMA NEUROPSÍQUICO
 SNC
 SNA
 CONDUCTUALES

RESPUESTAS NEUROENDOCRINAS

RESPUESTAS INMUNITARIAS
 La Respuesta al Estrés está mediada por el
Hipotálamo y el Sistema Nervioso Autónomo
 HIPOTÁLAMO
Contiene programas complejos de
reacciones homeostáticas con sus
componentes autonómicos,
neuroendócrinos y conductuales
Funciones neuroendócrinas
Regulación autonómica
Regulación de conductas
Control de ritmos biológicos
 CONDUCTAS HIPOTALÁMICAS

 Conducta defensa
 Conducta nutritiva
 Conducta termorreguladora
 Conducta sexual

TODAS IMPLICAN MECANISMOS

NEUROVEGETATIVOS,
NEUROENDOCRINOS, SOMÁTICOS Y
MOTIVACIONALES
 CONDUCTA DE DEFENSA

Neurona comando en la reacción de

defensa: componente parvicelular (CRH)
del NPV
Proyecta:
Eminencia Media. (Respuesta Endocrina)
NTS, NA, Columna intermedio-lateral de
médula espinal (Respuesta Vegetativa)
Áreas límbicas (Respuesta Conductual)
REGIONES DEL CEREBRO INVOLUCRADAS EN LA
PERCEPCION Y RESPUESTA AL ESTRÉS
 RESPUESTA
ENDOCRINA AL
ESTRÉS

EJE HIPOTALAMO -
HIPÓFISIS - ADRENAL
PÉPTIDO CORTICOLIBERINA (CRH) Y SUS
RECEPTORES

CRH: amplia expresión en SNC y algunos tejidos

periféricos

CRH - R1: altos niveles de expresión en cerebro y

en hipófisis anterior. Principal mediador de propiedades NE
de CRH

CRH - R2: altos niveles de expresión en tejidos periféricos,

disminuye los niveles de ACTH. Participa en la conducta
alimentaria

CRH liga con mayor afinidad a CRHR1

 EFECTOS FUNCIONALES DE CRH
Neuronas del NPV se proyectan a:

 Eminencia Media: secretan CRH en circulación portal

con activación eje HHA

 Tronco Encefálico : control de las respuestas

autonómicas

 Amígdala: estimula conductas relacionadas con

miedo

 Corteza prefrontal: reduce expectativas de

recompensa
 EFECTOS FUNCIONALES DEL CRH

 CRH-R1: promoverían respuestas de ansiedad y estarían

vinculados a la fase de la respuesta aguda al estrés
 CRH-R2: promoverían respuestas ansiolíticas y estarían
vinculados a la etapa final de recuperación

Estrés intenso en primeras etapas de la vida produciría 

persistente de actividad CRH cerebral
- intensa contribución a carga alostática psicobiológica
- resistencia psicobiológica se relacionaría con la
capacidad de contener la respuesta temprana de CRH al
estrés intenso
Neuronas CRH del NPV controlan las distintas
manifestaciones de la conducta de defensa
RESPUESTA AL ESTRÉS
Alerta Palidez
Metabolismo. Midriasis Sudoración
Glucogenolisis
Lipolisis Broncodilatación
Frec. Resp

Cierre Taquicardia
esfínteres Aumento GC y PA

Aumento flujo
Motilidad y muscular
secreción gástrica.
Flujo sanguíneo
Flujo
esplácnico urinario
 VASOPRESINA (AVP) Y SUS RECEPTORES

 Alta expresión en núcleos PV, SO y SQ del hipotálamo.

 Neuronas magnocelulares de NPV y NSO se proyectan al
lóbulo posterior, sintetizan y liberan AVP: regulan
homeostasis osmótica.
 Neuronas parvocelulares del NPV sintetizan y liberan AVP
en la circulación portal hipotálamo-hipófisis
- potencia los efectos de CRH sobre la liberación de ACTH
- efecto mediado por receptores V1b en células corticotropas
hipofisarias
Expresión de AVP en neuronas parvocelulares y la
densidad de receptores V1b en células corticotropas
hipofisarias  significativamente en el estrés crónico
 PATOGENIA DE LA REACCIÓN AL ESTRÉS
Neurotransmisores

HIPOTÁLAMO (NPV)

 CRH
HIPÓFISIS  Proopiomelanocortina
 AVP -  ACTH  esteroides
-  endorfina
- melanocortinas
 GH y PRL

TRONCO ENCEFÁLICO: núcleos del SNA

catecolaminas
 ACTH Y CORTISOL
 ACTH: induce esteroidogénesis
- activa receptores MC2-R en células parenquimatosas
de zona fasciculada de corteza adrenal.
 CORTISOL: regula procesos metabólicos, CV, inmunes y
conductuales.
-  activación, vigilancia, focalización de atención,
configuración de memoria relacionada con emociones
- efectos reguladores sobre hipocampo, amígdala y corteza
prefrontal
 RECEPTOR GLUCOCORTICOIDE (GR): proteína citosólica /
nuclear de amplia distribución en cerebro y tejidos periféricos

Fundamental que el  de cortisol inducido por el

estrés se controle por un sistema de
autorregulación negativo
 REACCIÓN
REACCIÓN
“NORMAL”
“NORMAL” AL
AL
ESTRÉS
ESTRÉS

Mc
Mc Ewen
Ewen
(1998)
(1998)
 REGULACIÓN ENDOCRINA DEL HHA
Papel prominente de glucocorticoides (GC): dos
mecanismos

1) Sistema lento que incluye modificaciones

genómicas
- regulado por GRs localizados en regiones
cerebrales que responden al estrés: neuronas
hipofisotropas del NPV y del hipocampo

2) Sistema rápido (no genómico)

Regulación independiente de GC: proteínas ligantes

de CRH (en hipófisis y circulación sistémica) que
modulan efectos NE de CRH
FUNCIÓN NORMAL DEL EJE HHA
Feedback normal
Hipotálamo
—
CRH
+

—
Hipófisis
ACTH
+

Suprarrenal

Cortisol

Unión del cortisol a
globulina transportadora

Acción normal en los tejidos
 FUNCIÓN DEL EJE HHA EN SITUACIONES DE
ESTRÉS PERSISTENTE
Estrés Feedback reducido
Citocinas
+ Hipotálamo
—
CRH
++

—
Hipófisis
ACTH
++

Suprarrenal

cortisol libre circulante

Citocinas, activación local de
corticosteroides + 
Acción aumentada en los tejidos
 REGULACIÓN NEURAL DEL HHA
SISTEMAS AMINERGICOS DEL TRONCO
ENCEFÁLICO
 REGULACIÓN NEURAL DEL HHA
Neuronas hipofisotropas del NPV (CRH – AVP) reciben
aferencias de 4 regiones cerebrales:

1) Centros del tallo cerebral (locus coeruleus-NA): papel

importante en control excitatorio del eje HHA; induce expresión
CRH.
2) Lámina terminalis: neuronas osmorreceptoras →
sinapsis → neuronas secretoras de Angiotensina →
promueven síntesis y secreción de CRH.
3) Hipotálamo: neuronas GABA son activadas por estresores
4) Sistema límbico:
hipocampo, corteza prefrontal y amígdala

sustrato anatómico para formación de la memoria y respuestas

emocionales
 SISTEMA LÍMBICO
Constituye un poderoso inhibidor de los deseos y
necesidades relacionados con la supervivencia del
individuo, en función de las condiciones del medio
interno y del mundo exterior, y por lo tanto es el
principal regulador de las respuestas alostáticas.
Es fundamental en la emocionalidad, la
motivación, el aprendizaje y la memoria (que
implica una alto contenido afectivo).
Realiza la evaluación de la información sensorial
en el contexto afectivo.
Conexiones entre los elementos básicos del
SISTEMA LÍMBICO
CONEXIONES DELCOMPLEJO AMIGDALINO

Ganglios Corteza
basales asociación

Hipocampo Amígdala Tálamo

Hipotálamo Tronco Bulbo

encefálico olfatorio

Hipófisis
 AMIGDALA
 Nucleo Corticomedial:
Corticomedial vinculado a la regulación
del hipotálamo
 Núcleo Central:
Central se proyecta sobre tronco
encefálico y modula respuestas autónomas y
somáticas
 Núcleo Basolateral:
Basolateral conexiones con corteza de
asociación y participación en procesos de
asociación sensorial y conductual

Participa en el proceso de aprendizaje cuando

se trata de la asociación de un estímulo con una
respuesta afectiva
 CONEXIONES DE LA AMÍGDALA

Proyecciones Efecto
•Hipotálamo Lateral Actividad SNS

•NDV y NA Actividad SNPS

•Núcleos Tronco Encefálico Hipertonía, hiperreflexia

•NPV Liberación de CRH

•Motoneuronas facial y Cambios en la expresión

trigémino facial
 MEMORIA

Implica registro, fijación y consolidación de

conductas aprendidas.

La memoria es el resultado del aprendizaje.

Memoria declarativa implica mecanismos

cognitivos por los cuales se recuerda un
acontecimiento pasado.
 Circuitos Cognitivos y Emocionales

Cognitivos basados Memoria Memoria

en el hipocampo declarativa emocional
comprenden la
“memoria” Hipocampo Amígdala

Emocionales
(basados en la
amígdala) implican
Memoria declarativa Memoria emocional
conductas instintivas
aprendidas o
congénitas que
protegen la vida
Expresión cognitiva Emoción
El circuito emocional se desencadena antes
del circuito cognitivo
 Tálamo auditivo Tálamo
somatosensorial

Corteza
Corteza auditiva Amígdala somatosensorial

Miedo P. Sanguínea Hormonas

 REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA
POR EL SISTEMA LÍMBICO

• HIPOCAMPO: importante rol en finalizar a respuesta al estrés

- estimulación:  actividad neuronal de NPV e inhibe secreción de GC
 efecto mediado por proyecciones GABA

• CORTEZA PREFRONTAL: efectos inhibitorios sobre eje HHA

- estresores activan neuronas que atenúan liberación ACTH y GC

• AMÍGDALA: activa al eje HHA

- estimulación:  síntesis y liberación de GC
- GC  expresión CRH en núcleos amigdalinos y potencian respuesta a
estresores
- núcleos medial (AMe) y central (ACe): rol clave en actividad HHA
 responden a modalidades de estrés diferentes:
. Neuronas AMe activadas por estresores emocionales
. Neuronas ACe activadas por estresores fisiológicos
 REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA
POR EL SISTEMA LOCUS COERULEUS - NA

 Activado por estresores externos e internos

 Estimula al eje HHA y al SNS
 Inhibe SNPS y funciones vegetativas
 Proyecta al hipocampo, corteza prefrontal y amígdala
 Comparte efectos estimulantes (sobre eje HHA y SNS)
e inhibitorios (sobre corteza prefrontal) con amígdala
- posibilita codificación de recuerdos cargados de
emociones negativas
- si no es controlado favorece ansiedad crónica,
miedo, recuerdos desagradables y enfermedades CV
 REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA
(NEUROPÉPTIDOS)

• Neuropéptido Y, Galanina:
- efectos contrarreguladores sobre sistemas CRH y
locus coeruleus - NA
(galanina se relaciona más con sistema locus
coeruleus - NA)
- efectos ansiolíticos: afectan memoria del miedo

Respuesta conductual final a la hiperactividad NA

causada por el estrés dependería del equilibrio entre
neurotransmisión NA  neuropéptido Y/galanina
Balance entre la liberación de sustancias
ansiogénicas y ansiolíticas endógenas a
nivel de amígdala

CRH
CR
H
NPY
 REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA
(DOPAMINA, SEROTONINA)
• DOPAMINA: estrés persistente activa liberación DA en corteza
prefrontal y la inhibe a nivel subcortical (n. accumbens)
- niveles altos de DA cortical prefrontal y bajos subcorticales
favorecen disfunción cognitiva y depresión
- niveles bajos de DA cortical prefrontal favorecen ansiedad y
miedo

• SEROTONINA: estrés intenso produce  metabolismo y efectos

mixtos
- estimulación de receptores 5-HT2A es ansiógena
- estimulación de receptores 5-HT1A es ansiolítica
- la expresión de los receptores 5-HT1A puede ser inhibida por
GC

Estrés temprano  niveles CRH/cortisol y 

receptores 5-HT1A favoreciendo ansiedad y depresión
Perfiles neuroendócrinos de la conducta de defensa
 Normal

DIFERENTES
DIFERENTES

Respuesta Fisiológica
Estrés

TIPOS
TIPOS DE
DE
CARGA
CARGA
ALOSTÁTICA
ALOSTÁTICA Actividad Recuperación

Tiempo
Carga alostática

“Golpes” repetidos Falta de adaptación

Respuesta Fisiológica
Respuesta Fisiológica

Respuesta normal repetida en tiempo Adaptación normal

Tiempo Tiempo

Respuesta prolongada Respuesta inadecuada

Respuesta Fisiológica
Respuesta Fisiológica

Mc
Mc Ewen,
Ewen, (1998)
(1998)
No recuperación

Tiempo Tiempo
Consecuencias de carga alostática por
distintas situaciones de estrés
 FISIOPATOLOGÍA DE LA RESPUESTA AL
ESTRÉS
 CAMBIOS CONDUCTUALES
- Ansiedad, alerta ( tono simpático)
- Aumenta capacidad cognitiva
- Euforia
- Analgesia ( opioides endógenos)
- Depresión ( serotonina)

 INHIBICIÓN FUNCIONES VEGETATIVAS: alimentación,

reproducción, crecimiento, inmunidad
-  conductas alimentaria y sexual: anorexia, fiebre,
cambios en el patrón de sueño

 CAMBIOS CARDIOVASCULARES
- Respuesta autónoma simpático- adrenérgica
-  FC, GC, RP, PA. Vasodilatación muscular
-  F Respiratoria y metabolismo intermediario
 FISIOPATOLOGÍA DE LA RESPUESTA AL
ESTRÉS
 CAMBIOS METABÓLICOS Y HORMONALES
- Aumento de hormonas contrainsulares
-  GC: • asegura provisión de glucosa al SNC y al
músculo
• actividad anti-inflamatoria
- Depresión gonadotropa
-  ADH (Sindrome SIADH)
- Activación SRAA

 ACTIVACIÓN DE SISTEMAS BIOLÓGICOS EN CASCADA

- Complemento, coagulación, fibrinólisis, citocinas

 EFECTOS PERJUDICIALES DEL ESTRÉS

• ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES
- Hipertensión arterial, infarto de miocardio

• ENFERMEDADES DIGESTIVAS

- Dispepsias funcionales, úlcera gastroduodenal

- Colon irritable, colitis ulcerosa

• ENFERMEDADES INFECCIOSAS
- Reactivación de infecciones

• ENFERMEDADES NEUROPSIQUIÁTRICAS
- Ansiedad, angustia, depresión
- Adicciones
- Síndrome de estrés postraumático
EFECTOS DEL ESTRÉS PROLONGADO SOBRE
EL CEREBRO

 LAS HORMONAS DE ESTRÉS INDUCEN CAMBIOS

ESTRUCTURALES Y FUNCIONALES EN LAS NEURONAS
 APARICIÓN DE MARCADORES BIOLÓGICOS DE
ENVEJECIMIENTO
- Pérdida de neuronas piramidales
- Pérdida de excitabilidad de neuronas piramidales

Mecanismos calcio-dependientes mediados por GC y

AAE: los iones de calcio juegan un rol clave tanto en
los procesos plásticos como en los destructivos de las
neuronas hipocámpicas
 EFECTOS DEL ESTRÉS REITERADO
SOBRE EL HIPOCAMPO

 CAMBIOS ADAPTATIVOS EN RESPUESTA AL ESTRÉS

REEMPLAZO DE NEURONAS (NEUROGÉNESIS)

- favorecido por: ejercicio, estradiol, IGF-1, anti-

depresivos, aprendizaje
- muchos estresores crónicos pueden suprimirla

REMODELACIÓN DE DENDRITAS
- mediada por esteroides adrenales y AAE
 NEUROGÉNESIS EN EL CEREBRO

 En el SNC de los mamíferos, la neurogénesis

no termina después del nacimiento como se
creía hasta hace poco tiempo

 Existen células progenitoras neurales, tanto en

el SNC en desarrollo como en el SNC adulto, de
todos los mamíferos, incluyendo a los humanos
 EN EL CEREBRO ADULTO LAS
NEURONAS NUEVAS SE GENERAN
PRIMARIAMENTE EN DOS REGIONES:

 Zona subventricular

 Zona subgranular del gyrus dentado del

hipocampo
 EFECTOS DEL ESTRÉS REITERADO SOBRE
EL HIPOCAMPO
• AFECTA FUNCIÓN Y MORFOLOGÍA DEL HIPOCAMPO
- La neurogénesis está afectada por la exposición crónica al
cortisol.
- Produce alteraciones en la memoria episódica, declarativa y
espacial
- La disfunción hipocámpica exacerba el estrés al prevenir el
acceso de información.
• MECANISMOS
- Alta concentración de receptores de cortisol
-  Cortisol suprime mecanismos del hipocampo y lóbulo
temporal que contribuyen a memoria de corto plazo
- Atrofia de dendritas de células piramidales mediada por
GC y AAE
- Efectos reversibles si el estrés es breve. Pueden causar
muerte neuronal y atrofia del hipocampo si el estrés se
prolonga durante meses
EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL HIPOCAMPO

 CONDICIONADOS POR - GRADO DE ESTRÉS

- DURACIÓN DEL ESTRÉS

 NIVELES PROGRESIVOS DESDE LO FISIOLÓGICO A LO

PATOLÓGICO:
- Motivación, Vigilia, Emoción
- LTP, Modificaciones plásticas
- Cambios morfológicos reversibles
- Neurotoxicidad, Bloqueo de neurogénesis
 EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL CEREBRO

ESTRÉS
 Cortisol

 Tono Excitatorio  Factores de  Factores de

Crecimiento Transcripción
__________________________________________________

 Radicales Libres  Neurogénesis

Toxicidad del Ca Gyrus Dentado
Disfunción Mitocondrial

Placas seniles, Atrofia, Apoptosis
 PATOGENIA DE LA REACCIÓN AL ESTRÉS:
EFECTOS SOBRE SISTEMA INMUNE

 LOS CAMBIOS HORMONALES PRINCIPALES

(corticoesteroides, catecolaminas, opiodes) TIENEN
EFECTO INMUNODEPRESOR

 LAS CITOCINAS LIBERADAS CUANDO HAY

ACTIVACION DE LAS RESPUESTAS INFLAMATORIA E
INMUNE (IL-1, IL-6, TNF-) ACTIVAN LA LIBERACIÓN
HIPOTALÁMICA DE CRH Y LA SECRECIÓN DE ACTH
 PSICONEUROINMUNOLOGÍA

 El SN inerva órganos linfoides

 Citocinas liberadas por células inmunes tienen

acciones sobre el SN

 Células inmunes producen péptidos neuroendocrinos

 Hormonas del eje HHA pueden regular proliferación y

actividad de células inmunes
Comunicación entre el Sistema
Neuroendócrino y el Inmunitario
 …mientras que las conductas “R”: resentimiento, rabia, rencor,
reproche, resistencias, represión, facilitan la secreción de coRtisol,
una hormona coRRosiva para las células, que acelera el
envejecimiento.
Las conductas “S”: serenidad, silencio, sabiduría, sabor, sexo, sueño, sonrisa,
promueven secreción de Serotonina,