Pr-formulao de slidos

Newton Lindolfo Pereira

 REFLEXES
O MESMO PARA TODOS ?

POR QUANTO TEMPO ?

QUE DESCONFORTO ?
 Programa de pr-formulao
Conhecimentos prvios
Estrutura qumica do frmaco
Classe teraputica
Tempo de meia-vida biolgica

1. Descrio do frmaco 6. Parmetros que afetam a absoro

2. Pureza Coeficiente de partio
Constante de ionizao
3. Caractersticas do sistema Permeao atravs de
particulado membranas
4. Solubilidade 7. Propriedade dos cristais
(polimorfismo)
5. Dissoluo 8. Estabilidade
9. Outras propriedades
 BIOFARMCIA
Fatores farmacuticos
velocidade de liberao do frmaco da forma farmacutica
propriedades fsico-qumicas frmaco/excipiente

Fatores fisiolgicos
absoro
transporte atravs das membranas
 BIOFARMCIA
propriedades fsico-qumicas frmaco/excipiente destino do
frmaco
interaes especficas entre variveis da formulao e variveis
biolgicas

Farmacocintica: quantifica absoro/ distribuio/

metabolizao e excreo do frmaco
 Programa de pr-formulao
1. Descrio do frmaco
COR
varivel/indesejvel
dificuldade na formulao de produtos dispersos
formas farmacuticas revestidas

ODOR E SABOR
repugnante
soluo via oral
corretivo de odor e sabor
estabilidade e biodisponibilidade
uso de compostos menos solveis
biodisponibilidade
slidos
 Programa de pr-formulao
2. Pureza

IMPUREZA
pode afetar a estabilidade qumica do produto final.
potencialmente txicos.
avaliao
mtodos analticos
ponto de fuso
anlise termogravimtica
cromatografia
 Programa de pr-formulao
3. Caractersticas do sistema particulado

As caractersticas de partcula podem afetar as propriedades

fsicas, qumicas e a biodisponibilidade
Distribuio de tamanho tem papel importante na
homogeneidade final de comprimidos, pois esperado que
partculas finas se distribuam mais uniformemente
Distribuio e forma podem influenciar as propriedades de
fluxo e a eficincia de processos de mistura
 Programa de pr-formulao
3. Caractersticas do sistema particulado

Distribuio de tamanho pode afetar a estabilidade qumica. Quanto

menor o tamanho de partcula maior a rea de exposio. De maneira
geral, partculas com aproximadamente 40m de dimetro so
adequadas, as maiores que 100m necessitam de moagem
Distribuio de tamanho afeta a biodisponibilidade, principalmente
para frmacos pouco solveis, onde o passo limitante da absoro a
velocidade de dissoluo. Ex. griseofulvina e fenacetina (tamanho
rea velocidade de dissoluo)
 Programa de pr-formulao
3. Caractersticas do sistema particulado

Tcnicas para avaliao

Microscopia ptica
Microscopia eletrnica
Espalhamento de luz (light scattering)
Condutividade eltrica
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3. Caractersticas do sistema particulado

Distribuio de partculas
Faixa (m) N de partculas % em peso % em peso
cumulativa
22,5 26,5 5 0,2 100,0
18,6 22,0 54 1,7 99,8
14,0 18,6 488 8,8 98,1
11,8 14,9 2.072 18,5 89,3
9,4 11,8 5.376 24,3 70,8
7,4 9,4 9.632 21,7 46,5
5,9 7,4 12.544 13,7 24,8
4,7 5,9 12.928 7,3 11,1
3,7 4,7 13.568 3,8 3,8
 50 0 ,2 0 % H P M C

0 ,2 0 % H P C
45
0 ,1 0 % H P C

40

35

30
% r e t id a

25

20

15

10

0 100 200 300 400 500 600 700 800

T a m a n h o d a p a r t c u la ( u m )
 Distribuio ponderal percentual das fraes
tamizadas

30

20
% do total

10

0
800 700 600 500 400 300 200 100 0
Abertura da peneira ( m)

Distribuio granulomtrica diferencial de H. perforatum pulverizado. Cada ponto

representa a mdia de 7 experimentos, e as barras representam o desvio padro de cada ponto.
 Distribuio porcentual cumulativa das fraes tamizadas.

120

100
% da massa total

80

60

40

20

0
800 700 600 500 400 300 200 100 0

Abertura do tamiz m

Distribuio granulomtrica cumulativa de H. perforatum pulverizado. Cada ponto

representa a mdia de 7 experimentos, e as barras representam o desvio padro de cada
ponto.
 Programa de pr-formulao
4. Solubilidade 5. Dissoluo

Slido no TGI dissoluo droga dissolvida absoro

Frmacos com solubilidade maior 1% - no so esperados

problemas de absoro relacionados com a dissoluo, levando
em conta a dose e a estabilidade
Frmacos pouco solveis em pequenas doses podem apresentar
boa absoro
 Programa de pr-formulao
4. Solubilidade 5. Dissoluo

Frmacos instveis em meio cido e com alta solubilidade podem

ter baixa biodisponibilidade

A solubilidade um parmetro biofarmacutico muito til e deve

ser avaliado em pH de 1 a 8, pois a solubilidade de cidos e bases
so pH dependentes e podem ser alterados pela formao de sais
BH+Cl- BH+ Cl-
 Programa de pr-formulao
4. Solubilidade 5. Dissoluo

Solubilidade em gua a 25C

Composto Solubilidade g/L
Base livre 0.007-0.008
Cloridrato 0.012-0.015
DL lactato 1.8-1.9
L lactato 0.9-0.95
2 hidroximetano 1 sulfonato 0.62
Metanosulfonato 0.3
Sulfato 0.02
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4. Solubilidade 5. Dissoluo

Frmacos anfotricos - no possvel aumentar a solubilidade

com a formao de sais
Uso de polimorfos mais solveis biodisponibilidade
Complexao p. ex. riboflavina e piridoxina (xantina)
Uso de c-solvente p. ex. griseovulvina + PEG 2xs a solubilidade
quando comparada a micronizada

Escolha de processo
Conhecimento da solubilidade - planejamento do ensaio de
dissoluo in vitro
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6. Parmetros que afetam a absoro

A absoro de um frmaco consiste de, pelo menos, 2 passos

Dissoluo frmaco disponvel
Passagem de um compartimento para a corrente
circulatria (absoro)
Absoro
Frmacos com baixa solubilidade?
Frmacos altamente solveis?
 Programa de pr-formulao
6. Parmetros que afetam a absoro

A dissoluo pode ser alterada por interveno fsica

Tamanho de partcula
Forma polimrfica
A absoro dependente
do tamanho molecular
da solubilidade relativa em gua e lipdeos
presena ou no de carga inica
 Programa de pr-formulao
6. Parmetros que afetam a absoro

COEFICIENTE DE PARTIO
Membranas biolgicas tem caractersticas lipo-proticas,
portanto, para sua permeao a solubilidade do frmaco em
lipdeos um fator importante no potencial de absoro.
Tebana zero OH
Codeina 1 OH
Morfina 2 OH
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6. Parmetros que afetam a absoro

Principais solventes
n-octanol
tetracloreto de carbono
miristato de isopropila
acetato de amila
ter
clorofrrmio
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6. Parmetros que afetam a absoro
Comparao entre a absoro colnica e o coeficiente de
partio de barbituratos na forma no ionizada
Barbiturato % absorvida Coeficiente de partio
barbiturato/gua
Barbital 122 0.7
Aprobarbital 172 4.0
Fenobarbital 203 4.8
cido alquilbarbitrico 233 10.5
Butetal 243 11.7
Cyclobarbital 243 18.0
Pentobarbital 302 23.0
Secobarbital 403 50.7
Hexatal 444 100.0
 Programa de pr-formulao
6. Parmetros que afetam a absoro

CONSTANTE DE IONIZAO (pKa)

A maioria dos frmacos so cidos ou bases fracas, que se
encontram na forma ionizada ou no, dependendo do pH.
Poucos frmacos so anfotricos.
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6. Parmetros que afetam a absoro
Absoro de frmacos em solues de diferentes pHs.
% absorvida (faixas de pH da soluo
Frmaco pKa intestinal)
3.6-4.3 4.7-5.0 7.1-7.2 6.0-7.8
Bases
Anilina 4.6 407 485 585 618
Aminopireno 5.0 211 351 482 522
p-toluidina 5.3 303 423 654 644
Quinino 8.4 93 112 411 545
Saliclico 3.0 644 354 304 103
Acetilsalicilico 3.5 413 271 - -
Benzoico 4.2 624 363 354 51
p-hidroxipropiofenona 7.8 615 522 676 605
 Programa de pr-formulao
7. Polimorfismo

Propriedade de um composto (frmaco) de existir em mais de uma

forma cristalina. Estas diferentes formas so chamadas de polimorfos

Os polimorfos diferem em sua propriedades fsicas:

ponto de fuso
solubilidade
densidade
comportamento de compactao
propriedades de fluxo
estabilidade

Polimorfismo e biodisponibilidade
 Programa de pr-formulao
7. Polimorfismo

Comparao dos nveis sricos de

palmitato de cloranfenicol,
administrado na forma de
suspenso, contendo o equivalente
a 1,5 g de cloranfenicol com
diferentes porcentagens de
polimorfos A e B. Porcentagem do
polimorfo B na suspenso. M=5%;
N=25%; O=50%; P=75% e
L=100%.
 Programa de pr-formulao
7. Polimorfismo

Perfil de dissoluo de
comprimidos de cloridrato de
tetraciclina, polimorfos e
em gua a 37C.
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7. Polimorfismo

Nveis plasmticos aps

administrao intraduodenal,
em coelhos, de cloridrato de
tetraciclina, polimorfos e .
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7. Polimorfismo

Polimorfismos e estabilidade
qumica
 Programa de pr-formulao
7. Polimorfismo

POLIMORFISMO E ESTABILIDADE FSICA

Apesar das substncias poderem existir em mais de uma forma
polimrfica, somente uma termodinamicamente e estvel a
uma dada temperatura e presso
As formas polimrficas menos estveis tendem a se
transformar, com o tempo, em formas mais estveis. Quando
este tempo relativamente longo a forma polimrfica
chamada metaestvel
 Programa de pr-formulao
7. Polimorfismo

POLIMORFISMO E ESTABILIDADE FSICA

Transformaes polimrficas podem ocorrer durante as

operaes:
moagem (digoxina)
granulao (spirolactonas)
secagem (estradiol)
compresso (fenilbutazona)
estocagem (pantotenato de clcio)
 Programa de pr-formulao
8. Estabilidade

Objetivo: prever e evitar a degradao do frmaco no produto

final
estabilidade do frmaco no estado slido
estabilidade do frmaco na presena de excipientes
estabilidade do frmaco em soluo

O estudo deve iniciar pelo exame da estrutura qumica

p.ex.: steres, lactona, amidas, so estruturas mais suscetveis a
hidrlise insaturaes, regies com alta densidade eletrnica, so mais
suscetveis a oxidao fotocatalizada
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8. Estabilidade
Fatores mais comuns que alteram a estabilidade
calor
luz
oxignio
unidade
todos juntos

Avaliao da estabilidade e geralmente feito sob condies hostis

(estresse)
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8. Estabilidade

Temperatura: da energia de ativao

Teste 40, 50, 60C com umidade controlada

Controle 5C

Sem alterao aps 30 dias a 60C = timo prognstico

 Programa de pr-formulao
8. Estabilidade

Degradao do cido
ascrbico em
comprimidos
 Programa de pr-formulao
8. Estabilidade

Umidade: acelera as reaes

de hidrlise, reao com
excipiente e oxidao.
Porcentagem de
descarboxilao do cido
aminosalicilico a 70C sob
diferentes condies de
umidade. (1) 80%; (2) 60% e
(3) 53%
 Programa de pr-formulao
8. Estabilidade

Estas informaes antecipam a necessidade de

estocagem em ambiente de umidade controlada, se a
granulao aquosa deve ser evitada, necessidade de
evitar excipiente que absorva gua, maior controle da
temperatura durante o processo.
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8. Estabilidade

Estabilidade fotoltica
Usualmente e extenso da degradao pequena e limitada
a rea exposta, levando principalmente a problemas
estticos

Avaliao da compatibilidade com excipiente

 Programa de pr-formulao
9. Outras propriedades

Densidade
Critico para frmacos com baixa potncia
Propriedades de fluxo
Processos de mistura

Higroscopicidade
Propriedades de fluxo
Caractersticas de compresso
Dureza final dos grnulos e comprimidos
Cuidados
Estocagem em container selado e com dessecantes; evitar granulao
aquosa; manipular em ambiente com umidade relativa controlada
 Programa de pr-formulao
9. Outras propriedades
Propriedades de fluxo
Uma boa propriedade de fluxo essencial para assegurar
homogeneidade num processo de mistura, escoamento e uniformidade
de comprimidos
A importncia proporcional a relao droga excipiente
Avaliao das propriedade de fluxo (ngulo de repouso) ngulo menor
que 25 indicam boa fluidez
Compressibilidade
A habilidade de um p formar um compacto, sob presso, dependente
de suas caractersticas de compressibilidade
Se compactar sem soltar a capa ou lascas pode ser considerado como
compressvel por compactao direta, aps a adio de excipientes
diretamente compressvel
 Pr-formulao

Mtodo analtico primrio

Constante fsico-qumicas
Solubilidade
pKa
Coeficiente de partio
Determinao da pureza
Mtodo de controle de qualidade
Estabilidade
Soluo
Slido
 SOLUES
EMULSES SISTEMAS
SUSPENSES COMPLEXOS
CAPSULAS
COMPRIMIDOS
OPERAES
MISTURA
DISPERSO ESTRATGIA
EMULSIFICAO
REDUO DE TAMANHO

ESTRATGIA
MENOR CUSTO
REPRODUTIBILIDADE
RAPIDEZ NA OBTENO
EFEITO TERAPUTICO ADEQUADO
66/cd/2000
66/cd/5000
FATORES COMUNS
vrios fatores influenciam no processo
VISCOSIDADE
INTEGRANTES
PRODUTO FINAL
DIFERENTES FASES
DENSIDADE
INTEGRANTES
FINAL
CARACTERISTICAS DO SLIDO
DISTRIBUIO GRANULOMTRICA
GEOMETRIA DAS PARTICULAS
DUREZA
TENSO SUPERFICIAL DE CADA COMPONENTE
CONHECIMENTO QUMICO
ESTRUTURA
ATIVIDADE QUMICA
PROBABILIDADE
ACO FARMACOLGICA DE
EFEITOS TXICOS SUCESSO
LEGISLAO PERTINENTE
 DEFINIDAS AS ESTRATGIAS:
AMOSTRA INDIVIDUAL (preparada ou coletada)
Necessita a mesma concentrao do agente ativo
efeito teraputico seja previsvel
produto registrado
processo inteiramente controlado e documentado para
avaliao.

PROCESSO DE VALIDAO
DE PRODUTO