TROMBOFILIA

MANEJO POR LABORATORIO

CLINICO

M. en C. Antonio Rascn Careaga

LCP

PK
HMWK

MECANISMOS

C1-inh

XIIa

XII

HMWK
XI

Ca+2
VIIa FT

XIa

Ca+2

VII

FT

FT

VII

IX
Ca+2

VIII

IXa

VIIIa

Ca+2

ATIII

TFPI-Xa

Ca+2 VIIa

FT
TFPI

PC

Va

Ca+2

Xa

HCII
II

V PS
APC

IIa-TROMBINA

COAGULACIN

TM-IIa
XIII
Fibringeno

Fibrina soluble

Ca+2

XIIIa
FIBRINA ESTABLE

t-PA
scu-PA

PAI
Plasmingeno

Luca C. Kordich. F. Cs. Exactas y Naturales. UBA

2-APL
PLASMINA

FIBRINOLISIS

Cascada de la coagulacin
Coagulacin
Va
Intrnseca

FXIa
FIX

Anticoagulacin

FVIIa, FT

Va
Extrnseca

FIXa FIX
FVIIIa

FVIII

C4bp

FVIIIi
FVIIa, FT

Trombina

FX

FXa
FVa

Protrombina

Fibringeno

FX

Trombina
Protena S

FVi
FV

APC

Protena C

Trombina

Fibrina

Protena S
inactiva

Protena S

IIa
TM

IIa
TM

IIa
TM

Endotelio

ATIII
(Dahlback B, 1995, Jacques MJ, 1998)

DEFINICIN
TROMBOSIS
Significa que existe la oclusin de un vaso sanguneo
por la presencia de un cogulo o trombo y esto afecta la
circulacin sangunea.

TROMBOFILIA
Es un trmino para definir situaciones
hipercoagulabilidad o estados pretrombticos

de

INCIDENCIA

Causa de ms del 50% de fallecimientos en

sociedades desarrolladas
En Estados Unidos de Amrica (EUA): Es la causa ms
frecuente de muerte (dos millones de muertes por ao).
Trombosis Venosa Profunda: 159 casos/100,000
habitantes =398,000 por ao.
Embolismo Pulmonar: 139/100,000 = 347, 000 casos
por ao
Trombosis coronaria: 1,500,000 individuos afectados
por ao
Enfermedad vascular cerebral
Trombosis y Embarazo
Trombosis y Ciruga

INCIDENCIA
Mxico

Secretaria de Salud: 67,000 muertes anuales por

causas asociadas a trombosis arteriales coronarias y
cerebrales, y no se disponen de cifras sobre la
magnitud del problema de tromboembolismo venoso.

Primer Consenso Nacional de Tromboembolismo Venoso en Mxico. Avndaro, Valle de Bravo. Comit
Mexicano de Hemostasia y Trombosis. 2001.

INCIDENCIA
Mxico
Realmente no contamos con estadsticas precisas
que nos permitan evaluar la magnitud del problema,
sin embargo, consideramos que las cifras que se
presentan
en
otras
sociedades
pueden
ser
representativas de este grave problema.

Primer Consenso Nacional de Tromboembolismo Venoso en Mxico. Avndaro, Valle de Bravo. Comit
Mexicano de Hemostasia y Trombosis. 2001.

CAUSAS Y CONDICIONES

Virchow

Triada de Virchow estipula que predisponan a las trombosis

venosas:
Lesin vascular
stasis venosa e
Hipercoagulabilidad

CAUSAS Y CONDICIONES
Balance entre mecanismos procoagulantes y anticoagulantes
Plaquetas
Factores plasmticos

Coagulacin

Inhibidores:
AT III
PC/PS
HC II (cof. Hep. II)

Activadores del
plasmingeno
(u-PA, t-PA, FXII, fibrina)

Fibrinolisis

Inhibidores:
PAI
-2AP

CAUSAS Y CONDICIONES
ADQUIRIDAS
Anormalidad

Mecanismo

Ciruga o traumatismo:

Varios factores

Cncer:

Inhibicin de fibrinlisis

Padecimientos hematolgicos
malignos
Leucemia promieloctica
Policitemia vera
HPN
Sndrome de acs anti-fosfolipido

Liberacin de tromboplastina por los

grnulos
Hiperviscocidad, trombocitosis
Trombocitopata
Interfiere con la unin a los
fosfolpidos de membranas

CAUSAS Y CONDICIONES
HEREDITARIAS
Anormalidad

Mecanismo

RPCa

Falla en inhibicin del FVa

Deficiencia de PC PS

Falla en inhibicin de FVIIa y Va

Deficiencia de AT-III

Neutralizacin inadecuada de protesas

(trombina, FIXa, Fxa)

Hiperhomocistinemia

Dao endotelial

Disfibrinogenemias

Neutralizacin inadecuada de trombina

Displasminogenemias

Insuficiente produccin de trombina

Mutacin del alelo A 20210 del gen de la protrombina.

Elevacin en la concentracin del FvW
Deficiencia de trombomodulina
Deficiencia del inhibidor de la va del factor tisular.
Incremento del F.VIII:C
Deficiencia de la B2 glucoprotena I

FRECUENCIAS
Frecuencia de las deficiencias hereditarias de la coagulacin que ocasionan
trombosis en pacientes con historia trombosis y en poblacin en general.
DEFICIENCIA

INCIDENCIA EN
TROMBOSIS (%)

PREVALENCIA EN
LA POBLACION EN
GENERAL (%)

Antitrombina III

0.5 - 4.9 (1.1)

0.02 - 0.17

1:1000-1:5000 hasta
1:600

Protena C

1.4 - 8.6 (3.2)

0.14 - 0.5

1:500-1:700 hasta 1:200

Protena S

1.4 - 7.5 (2.2)

----

10 64 (21)

3.6-6

----

----

10 - 15%

----

----

7.1%

1.8

----

RPCa
HIPERHOMOCISTINEMIA
PC, PS, AT-III
Mutacin del alelo A 20210G
del gen de la protrombina

INCIDENCIA X 1000
HABITANTES

1:33000 (aprox)

1:200,000-1.335,000

Primer Consenso Nacional de Tromboembolismo Venoso en Mxico. Avndaro, Valle de Bravo. Comit
Mexicano de Hemostasia y Trombosis. 2001.

FACTORES DE RIESGO
1. Trombosis espontneas en ausencia de causas obvias.
2. Pacientes con TVP espontnea antes de los 45 aos de edad
o en los primeros 6 meses de embarazo.
3. Historia Familiar de trombosis.
4. Trombosis recurrentes.
5. Trombosis en sitios infrecuentes (cerebro, hgado o venas
mesentricas).

CONDICIN

RIESGO RELATIVO DE
TROMBOSIS VENOSA

Normal

Anticonceptivos orales

F V Leiden heterocigoto

5-7

F V Leiden heterocigoto combinado con

anticonceptivos orales
F V Leiden homocigoto
FV Leiden homocigoto combinado con
anticonceptivos orales

30-35
80
???? >100

Protrombina 20210 heterocigoto

Protrombina 20210 heterocigoto +

anticonceptivos orales

16

Deficiencia de PC, PS ATIII heterocigoto

Deficiencia de PC , PS ATIII homocigoto

Trombosis severa al nacer o antes

Hiperhomocisteinemia

2-4

Hiperhomocisteinemia + F V Leiden hetero

20

DIAGNSTICO
EL ESTUDIO DE TODO PACIENTE CON TROMBOFILIA DEBE INCLUIR:

Determinacin de Fibringeno y Tiempo de Trombina

Anticuerpos antifosfolpidos
Investigacin del fenotipo y del genotipo de la RPCa.
Investigacin de mutacin G20210A del gen de la protrombina
Actividad antignica y procoagulantes de protena C,
Actividad antignica y procoagulantes de protena S y
Actividad antignica y procoagulantes antitrombina III
Determinar niveles de Homocistena
Esclarecen la causa de la trombofilia familiar en 60-70% de los casos.

Datos de RPCa en Mxico

En la poblacin mexicana no se conoce la prevalencia de la mutacin tipo Leiden
del gen del factor V.
102 sujetos con
trombofilia

39% con RPCa

4 con mutacin Leiden

2 con deficiencia de PC
1 con deficiencia de PS
(Ruiz-Argelles GJ, 1999).

La mutacin Leiden se encuentra ausente en ciertas poblaciones

indgenas (Cesarman et al., 1996)

MECANISMOS
Protena C activada y Factor V

Protena C activada

Arg 306
FVa

Arg 506

Arg 679

FV inactivo

(Mesters, 1993) y (Kalafatis, 1993).

Resistencia a la Protena C activada

Mutacin Leiden (R506Q):

1691
Guanina

ADN

506

1691
Adenina

Arginina

Factor V

ADN

506
Glutamina

Factor V

(Bertina et al, 1994).

MECANISMOS
RESISTENCIA A LA PROTENA C ACTIVADA (RPCa)

Fenotipo RPCa:

TTPa + PCa

> 2.3: normal

TTPa sin PCa

Coagulometra

MECANISMOS
RESISTENCIA A LA PROTENA C ACTIVADA (RPCa)
GENOTIPO

1.
2.
3.
4.
5.

Marcador de tamao (pUC18/HpaII)

Control positivo
Control negativo
Muestra sin digerir con Mnl
514 pacientes

DETERMINACIONES
ACTIVIDAD ANTIGNICA Y PROCOAGULANTES DE
PROTENA C, S Y AT-III

Actividad funcional o procoagulante: coagulometra,

nefelometra, cromognica, ELISA, etc.

Actividad antignica: electroinmunodifucin (rocket de

Laurell).

DETERMINACIONES
MUTACIN G20210A DEL GEN DE LA PROTROMBINA

FXIa
FIX
FVIII

FX

FVIIa, FT
FIXa FIX
FVIIIa
FXa

FX

FVa

Protrombina

Trombina

Fibringeno

Fibrina

DETERMINACIONES
MUTACIN G20210A DEL GEN DE LA PROTROMBINA
Condiciona elevacin de protrombina
Prevalencia alta en mestizos mexicanos (16 %) *

M: marcador
1.- Producto sin digerir (HindIII)
2.- Normal
3.- Heterocigoto
4.- Homocigoto

Ruiz-Argelles GJ. PRIMARY THROMBOPHILIA IN MXICO. Am J Hematol. 2001.66: 28-31

DETERMINACIONES
HIPERHOMOCISTEINEMIA
5,10-metilentetrahidrofolato
reductasa

5-metilentetrahidrofolato
reductasa

Metilcobalamina

cobalamina

Homocistena

Metionina
Metionina sintasa

Recuperacin de metionina por la va de remetila

DETERMINACIONES
HIPERHOMOCISTEINEMIA

Genera radicales libres que daan el epitelio

Cambia los niveles de factores de coagulacin elevando su actividad
Causa precipitacin de lipoprotenas
Agregacin plaquetaria

DETERMINACIONES
HIPERHOMOCISTEINEMIA
Patogenia
1.

De origen gentico.*
a) Deficiencia de la metil tetrahidrofolato-reductasa
b) Deficiencia de la cistationina beta-sintetasa*.
c) Disminucin de la actividad de la metionin-sintasa
d) Errores del metabolismo de la vitamina B12

2. Por deficiencias nutricionales.

a) Deficiencia de folato.
b) Deficiencia de la Vitamina B12.
c) Deficiencia de la Vitamina B6
3. Otras causas.

DETERMINACIONES
HIPERHOMOCISTEINEMIA

Cuantificar por:
HPLC
FPIA
ELISA
Determinar si la causa es gentica:
Mutacin C6777T de la MTHFR (PCR-RFLP)

DETERMINACIONES
HIPERHOMOCISTEINEMIA

Mutacin C6777T

M: marcador
1.- Heterocigoto
2.- Normal

TRATAMIENTO

Heparinas
Inhibidores directos de la trombina
Fibrinolticos
Antiplaquetarios
Anticoagulantes orales
Determinar TP con INR:
TP PACIENTE
TP CONTROL

ISI

EL LABORATORIO

Materiales y equipos para un laboratorio de trombosis

Coagulmetro (mecnico u ptico)

Lector microelisa
Equipo para electroforesis
Equipo para PCR

Durante el siglo XX los investigadores hemos

aprendido ms de medicina que en los dos
milenios anteriores, incluyendo uno de los
descubrimientos ms importantes para garantizar
mayores avances en el futuro inmediato; que es
la apreciacin de nuestra ignorancia.
Ruy Perez Tamayo

Por mi parte, siempre he estimado como una

inmensa felicidad el poder dedicarme
ntegramente a una actividad que nos apasiona,
y, todava, conseguir que nos paguen por ello.
Bernardo A. Houssay