Microbiota/Microbioma y Transplante Fecal

Intestinal en Sndrome de Intestino Irritable y

Otros Trastornos Gastrointestinales
Dr. Max Schmulson, MD, RFF
Profesor Titular de Medicina
Laboratorio de Hgado, Pncreas y Motilidad (HIPAM)
Unidad de Investigacin en Medicina Experimental-Facultad de Medicina
Universidad Nacional Autnoma de Mxico (UNAM)
Hospital General de Mxico

SII PI

Relacin de la microbiota con la fisiologa intestinal

Estrs
Eje
CerebroIntestino

Eje
CerebroIntestino

Homeostasis
alterada

Homeostasis

Fisiologa
intestinal
normal

Composicin
bacteriana
estable

Inflamacin
fisiolgica o controlada

Fisiologa
intestinal
anormal

Alteracin en
composicin
bacteriana

Incremento en la inflamacin
fisiolgica sin dao tisular

Adaptado de Collins S. y Bercik P. Gastroenterology 2009;136:2003-14.

Sndrome de Intestino Irritable (SII)

Trastorno Funcional Intestinal: Ausencia de alteraciones bioqumicas o estructurales

con los mtodos disponibles en la actualidad
Prevalencia: 10-20% a nivel global, 16% en Mxico
Ausencia de Marcadores Biolgicos
Diagnstico basado en sntomas-Criterios de Roma III
Clasificacin en Subtipos: SII con Diarrea (SII-D), Estreimiento (SII-E), Mixto (SII-M) y
No Clasificable (SII-NC)
Etiologa multifactorial:

Psicolgicas
Alteraciones de la motilidad
Alteraciones en sensibilidad visceral
Alteraciones en eje cerebro-intestino
ltimamente se han propuesto alteraciones inmunolgicas, inflamacin de bajo grado, sobrepoblacin
bacteriana del intestino delgado (SIBO)
SII Post Infeccioso (SII-PI): Posterior a enteritis bacteriana, viral, parasitaria
Disbiosis: Alteraciones en la microbiota

MS 2015

La microbiota en la patognesis del SII

Acidos biliares
deconjugados
SCFA
Gases
Contenido luminal:
Alimentos
Acidos biliares

Microbiota

Patgenos
entricos
Antibiticos

Incremento en
la permeabilidad
de la barrera epitelial

INTESTINO

Linfocitos

SCFA: Acidos Grasos de Cadena Corta

C. Cebadas

Neuronas
aferentes

Shanahan F, Quigley EMM. Gastroenterology 2014;146:1554-63.

Microbiota fecal post-gastroenteritis y en SII-PI

DNA microbiano fecal
analizado con HITChip

Roma II

Control
(N: 11)

Anlisis filogentico
de microarreglos
6 meses post C. jejuni (cultivo +)

No AIF-PI
(N: 12)

AIF-PI
(N: 11)

SII-PI
(N: 11)

SII-D
(N: 12)

Indice de Disbiosis Microbiana

Se identific un perfil microbiano de 27 taxas*

Control
(N: 11)

No AIF-PI
(N: 12)

AIF-PI
(N: 11)

SII-PI
(N: 11)

SII-D
(N: 12)

15 taxas discriminaron los grupos de

pacientes

Bacteroidetes (6.0 1.4 veces)

Clostridiales No cultivados (16.8 16.5 veces)
veces)
Primers analizados:
(Archaea, Bacteroides-PrevotellaPorphyromonas,
Ruminococcus torques,
Collinsella aerofaciens)

Correlacionaron con:
Dolor abdominal
Frecuencia de evacuaciones
Evacuaciones sueltas
Sntomas somticos (PHQ-12)
No con Ansiedad/Depresin

qPCR
33%

25%

9%

17%

8%

Metangenos (p<0.05)
42%

Frecuencia de evacuaciones sueltas

85%

67%

R. torques like (p<0.05)

AIF: Alteraciones Intestinales Funcionales
*Explic 13% de variabilidad en la microbiota

Abundancia correlacion
inversamente con:

Aumento en sensacin de dolor

Mastocitos
Genes de IL-6 y TNF (PBMC)

Jalanka-Tuovinen J et al. Gut 2013; 101136/gutjnl-2013-305994

Alteraciones encontradas en la microbiota en SII

Referencias

Mtodo utilizado

Balsari 1982 (SII:20, C:20), Si

2004 (SII:25, C:25), Matto 2005
(SII:26, C:26), Carroll 2010 (SIID:10, C:10)

Cultivos

Matto 2005 (SII:26, C:26),

Malinen 2005 (SII:27, C:22)

PCR-DGGE/qPCR (Amplificacin

Kerckhoffs 2009 (SII:41, C:26)

FISH (Hibridacin in situ con

Cambio encontrado
Bifidobacterias (Filotipo
Actinobacterias), Lactobacilos
(Firmicutes), Anaerobios
Enterobacterias, Aerobios

por Reaccin en Cadena de la

Polimerasa-Electroforesis en Gel con
Gradiente Desnaturalizante)

Fluorescencia) Visualizacin directa de

la localizacin espacial de secuencias
especficas

Rajilic-Stojanoovic 2011
(SII:62, C:42), Saulnier 2011
(SII-Nios:22, C:22)

Microarreglos

Krogius-Kurikka 2009 (SIID:10, C:23), Rajilic-Stojanoovic

2011 (SII:62, C:42), Saulnier
2011 (SII-Nios:22, C:22,
Jeffery 2012 (SII:37, C:20)

Pirosecuenciacin 16S

Material biolgico y sinttico. Se puede

analizar la presencia y/o expresin de
un gran nmero de genes de manera
simultnea
(Secuenciacin Masiva no
Fluorescente) En presencia de varias
especies, por anlisis bioinformtico se
puede identificar diferentes especies
bacterianas

Anaerobios, Lactobacilos en SII-D

Aerobios
Bifidobacterias
Firmicutes
Bacteroidetes (Filotipo
Bacteroides), Bifidobacterias
Firmicutes
Bacteroidetes, Bifidobacterias,
Actinobacterias
Firmicutes, Proteobacterias

Modificado de Mayer EA y cols. Gastroenterology. 2014;146:1500-12.

Revisin basada en evidencias

La composicin de la microbiota en SII es diferente que la de sujetos normales.

La disbiosis- ocurre tanto en adultos como en nios con SII.
Debido a la heterogeneidad del SII y al empleo de diferentes mtodos para el
estudio de la microbiota intestinal, no es posible establecer una composicin
microbiana propia del SII.
Nivel 3, Recomendacin de Grado B

Estrategias disponibles actualmente para modificar

la microbiota: Reporte de la Fundacin de Roma
Menos efectivo

Ms efectivo

Mas invasivo y/o

menos seguro
Antibiticos
Luminales

Loperamida
Prebiticos*
Dieta Exclusin
Sistemtica
Menos invasivo
y/o seguro

Probiticos

Dieta Baja FODMAPs

Suspender IBPs

*Farmabiticos; 'FODMAPs: Oligo, Di, Monosacrdios y Polioles Fermentables

MS 2014

Simrn M y cols. Gut. 2013;62:159-76.

Incremento en la incidencia de SIBO durante el

tratamiento con IBPs
p<0.001

p<0.001

p<0.001

p<0.005

Lombardo L et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010;103:504-8.

IBPs y sntomas intestinales en 1851 pacientes que

consultaron al Gastroenterlogo en Mxico
Frecuencia de Sntomas

Respuesta Satisfactoria segn

Tratamiento
p<0.001

(82% Rifaximina)

Schmulson M, Frati A. Rev Gastroenterol Mx. 2014; 79(Supl. 2):36.

Tiempo de tratamiento con IBPs de acuerdo con la

indicacin

56.9%

Pacientes
(N=694)

20.6%
3.7%

6.9%

11.9%

La dieta baja en carbohidratos fermentables, reduce

las Bifidobacterias en heces de pacientes con SII
Los fructo-oligosacridos y los galacto-oligosacridos tiene un efecto prebitico que estimula la
proliferacin de Bifidobacterias, pero se desconoce el efecto de una dieta baja en FODMAPs.
Estudio de 4 semanas de CHO de cadena corta fermentables, sobre la microbiota de pacientes
con SII

Hibridacin in situ con fluorescencia (FISH) en materia fecal fresca

Staudacher HM y cols. J Nutr. 2012;142:1510-8.

Eficacia de prebiticos, probiticos y simbiticos en

el SII
RR: 0.79 (IC95% 0.70, 0.89)
Heterogeneidad (I2=72% p<0.001)

Sntomas

Probiticos vs
Placebo
SMD; (IC95%)
Heterogeneidad

Probitico

Sntomas
globales/
Dolor
abdominal

-0.25 (-0.36, -0.14)

I2=27%, p=0.11

Tendencia con
Bifidobacterium

Distensin
subjetiva

-0.15 (-0.27, -0.03)

I2=16%, p=0.26

Bifidobacterium

Flatulencia

-0.23 (-0.38, -0.07)

I2=0%, p=0.63

Combinaciones,
Lactobacilllus

Urgencia

-0.10 (-0.30, 0.10)

I2=20%, p=0.28

SMD: Diferencia Media Estandarizada

No se encontraron estudios con Prebiticos y los

Simbiticos no ofrecen ningn beneficio
Ford A y cols. Am J Gastroenterol. 2014;109:1350-65.

El Bifidobacterium infantis 35624 normaliza la

respuesta proinflamatoria Th1
300

p=0.001

Relacin IL-10:IL-12
Pre-Tratamiento
Post-Tratamiento

250
200
150
100
50

B. Infantis 35624

L. salivarius 4331

Placebo

Controles sanos

El B. infantis 35624 mejor significativamente el dolor abdominal, la sensacin

subjetiva de distensin abdominal y la dificultad en el paso de las evacuaciones
OMahony L y cols. Gastroenterology 2005;128:541-51.

El uso de una combinacin de probiticos modula la

actividad cerebral
Disbiosis en roedores:
Altera mecanismos de sealizacin
Induce conductas emocionales
Reflejos viscero-nociceptivos
Estudio en mujeres sanas:
Probiticos x 4 semanas
Bifidobacterium animalis/lactis
Streptococcus thermophiles
Lactobacillus bulgaricus
Lactococcus lactis/lactis
Prueba de Atencin a Caras con
Emociones
Conectividad intrnseca del cerebro x
RMF: Red funcional afectiva,
viscerosensorial y somatosensorial

MS 2014

Tillisch K y cols. Gastroenterology. 2013;144:1394-1401.

Eficacia de la Rifaximina en pacientes con SII:

Metaanlisis
Revisin sistemtica MEDLINE, EMBASE, PubMed, CINAHL, WOS
Estudios aleatorizados, controlados con placebo en SII:
3403 citas, 18 relevantes/5 cumplieron criterios de inclusin: 1803 pacientes (96% SII-No E)

Variables

Estudios
(N)

Tasa de Respuesta (%)

RM

IC95%

Rifaximina

Placebo

Mejora
Global

42

32

1.57

(1.29, 1.91)

0.0038

Distensin
Subjetiva

42

32

1.55

(1.27, 1.89)

<0.0001

Mejora del Dolor Abdominal (N=4) y Consistencia de Evacuaciones (N=3)

EA (10%), Rifaximina=Pb: Cefalea, infeccin respiratoria alta, urinaria, nauseas, vmito, diarrea.
EAS (<2%), Rifaximina=Pb
No C. difficile
Menees SB y cols. Am J Gastroenterol . 2012;107:28-35.

Antibiticos o bacterioterapia para el SII-Post Giardiasis

Epidemia de Giardiasis, Bergen-Noruega, Otoo 2004.
1500 pacientes tratados con Metronidazol, 10% persistieron con sntomas: SII-PI

Parsitos/quistes
erradicados:
84(68%)

Pacientes
hospitalizados
N: 124

Controles, N: 16
SCFA Fecales, N: 9
Grasa Fecal , N: 7

2 Estudios pilotos
Rifaximina
(200mg TID x 8 d) +
Metronidazol
(400mg BID x 10 d)
N: 18

Transplante de
cultivo fecal vivo*
intraduodenal por
endoscopa
N: 10

Nauseas, Dolor
abdominal,
diarrea,
estreimiento,
anorexia.
LBT

*1997: Heces de
mujeres
escandinavas
sanas,
Edad media,
Dieta occidental

SCFA
Grasa
Fecal

H+ espirado redujo ligeramente con antibiticos pero no con bacterioterapia. SCFA no cambiaron.
Morken MH et al. Scand J Gastroenterol. 2009;44:1296-303.

Transplante fecal en SII refractario a tratamiento

N: 13 (Mujeres 54%); Edad: 45 (23-75)
Historia de SII: 73 meses (12-180); SII-D: 9, SII-E: 3, SII-M: 1
Transplante intraduodenal por endoscopa

Donadores
Conyugues: 38%
Familiares primer grado: 31%
No relacionados: 31%

Seguimiento
11 (9-19)
meses

Bienestar General (Bueno=1, Aceptable=2, Pobre=3), Antes vs Despus (N)

Bueno: 0 vs 3, Aceptable: 4 vs 6, Pobre: 9 vs 4
MS 2014

Pinn D y cols. Am J Gastroenterol. 2013;108(Suppl.1):S563.

Carcinognesis del colon inducida por disbiosis

Factores ambientales

CCR:
-Mutaciones
Genes supresores
y Oncogenes
- Bacteroides
Fusobacteriu
Coriobacteridae
Streptococcaceae
-Productoras de
Butirato

Alta en carnes y grasas:

Generan AB, substratos
para bacterias
7-dehidroxilantes:
AB Primarios
Secundarios
(Litoclico, Deoxiclico)

Disbiosis

MAMPs
ROS/RNS

Dao del DNA

Toxinas Bacterianas

Alta en fibra:
Fermentacin de CHO
Produccin de SCFA
(Acetato, Propionato,
Butirato) antitumoral

Myd88

Va
NFkB/Wnt

Va
NFkB/Wnt

Citocinas
proinflamatorias
Acumulacin Mutaciones

MAMPs: Patrones Moleculares Asociados a Microbios

Myd88: Adaptador que traduce seales de TLR

Genes de proliferacin celular

Inflamacin

Cncer de Colon
Modificado de Abreu MT, Peek RM. Gastroenterology. 2014;146: 1536-46.

Factores de riesgo:
RGE, Barrett
Disminucin de riesgo:
H. pylori
Suprime secrecin cida por
atrofia gstrica y disminuye RGE
Erradicacin del H. pylori:
Alteraciones en el
microbioma gstrico
Pueden contribuir al RGE,
Barrett y Adeno CA
Inflamacin y metaplasia del
esfago distal:
Alteran la microbiota de esta zona

Esfago Normal

RGE

(Gram+ > Gram-)

(Gram- > Gram+)

Cambio
en la

H pylori+

microbiota

H pylori-

16S rRNA

Microbioma Tipo I

Microbioma Tipo II
LPS

iNOS

Disminuye el tono EEI

Retarda vaciamiento gstrico

Microbiota y Cncer (CA) de Esfago

TLR4
NF-kB
IL-1, IL-6, IL-8 TNF

Modificado de Abreu MT, Peek RM. Gastroenterology. 2014;146: 153646.

Conclusiones
Se ha reconocido que la microbiota intestinal es diferente en pacientes con
SII que en sujetos sanos, pero no se ha podido establecer una microbiota
caracterstica de este trastorno.
Los IBPs, cambios en la dieta, probiticos, prebiticos y antibiticos
luminales, pueden modificar la microbiota en SII.
El H. pylori se ha asociado con CA gstrico. Sin embargo, su erradicacin
permite el florecimiento de un microbioma que puede asociarse con Adeno
CA del esfago.
La interaccin dieta alta en grasa/cidos biliares/microbiota, puede estar
relacionada con el CCR, mientras que las bacterias productoras de butirato,
parecen ser protectoras.
El transplante de microbiota fecal es una opcin teraputica potencial para
el SII y otras patologas gastrointestinales.
MS 2014

Rodrguez-Fandio O, Hernndez-Ruiz J, Schmulson M.

J Neurogastroenterol Motil. 2010;16:363-73.