ORGENES FETALES DE LAS

ENFERMEDADES DEL ADULTO

Dr. Pedro Huamn Rivasplata

Orgenes fetales de las

enfermedades del adulto
Introduccin

El desarrollo de la teora o hiptesis de

Barker sobre la programacin fetal
Ha abierto un extenso campo de investigacin en
el origen fetal de las enfermedades del adulto,
tambin llamadas
enfermedades crnicas no transmisibles
Barker D. The midwife, the coincidence, and the hypothesis. BMJ. 2003;20;327:1428-30.
Kanaka-Gantenbein C, Mastorakos G, Chrousos GP. Endocrine-related causes and consequences of intrauterine
growth retardation. Ann N Y Acad Sci. 2003;997:150-7.
Chatelain P. Children born with intra-uterine growth retardation (IUGR)
or small for gestational age (SGA): long term growth and metabolic consequences. Endocr Regul. 2000;34:33-6.

Orgenes fetales
de las enfermedades
del adulto
Introduccin

Enfermedades crnicas no
transmisibles
Enfermedad cardiovascular.
DM 2 (y diversas manifestaciones de
resistencia sistmica a la insulina).
HTA.
Dislipidemia.
Osteoporosis.
Cncer.

Orgenes fetales
de las enfermedades del adulto
Datos epidemiolgicos
A finales de la dcada de los 70, David Barker dibuj una serie
de mapas de enfermedad coronaria en el Reino Unido.

Destac zonas de
alto y bajo riesgo

Las zonas de HOY de

alto riesgo

Eran las zonas ms

pobres HACE 100 AOS

Barker D. The midwife, the coincidence, and the hypothesis. BMJ. 2003;20;327:1428-30.

Para comprobar
su hiptesis
necesitara

Una poblacin grande

con registros detallados
de peso, talla y
condiciones de vida de
hace 60 aos.

Registros de las enfermeras

La partera Ethel Margaret Burnside registr

cuidadosamente los nacimientos en Hertfordshire,
Inglaterra, desde 1911 a 1948.

Barker D. The midwife, the coincidence, and the hypothesis. BMJ. 2003;20;327:1428-30.

Orgenes fetales
de las enfermedades del
adulto
Datos epidemiolgicos

A partir de los datos de Hertfordshire, a principios de los

90, por el profesor David Barker, de la Universidad de
Southampton, Inglaterra, se concluye:

Existe una asociacin entre el RCIU

(que refleja un estado nutricional y
metablico anormal del feto)
y el desarrollo de las EC no transmisibles
Barker D. The midwife, the coincidence, and the hypothesis. BMJ. 2003;20;327:1428-30

Orgenes fetales
de las enfermedades del adulto
Programacin fetal
Mecanismo por el cual
Un estmulo dado, en un momento o perodo
crtico del crecimiento y desarrollo temprano,
altera de manera permanente la estructura y la
funcin tisulares
Y tiene consecuencias en el resto de la vida
del individuo
Holemans K, Aerts L, Van Assche FA. Fetal growth restriction and consequences for the offspring in
animal models. J Soc Gynecol Inves. 2003;10:392-9.

Orgenes fetales
de las enfermedades del adulto
Programacin fetal
La agresin inicial al feto en desarrollo se evidencia con:
La activacin prematura y permanente del eje GH-IGF.
La activacin del eje H-h-adrenal.
La resistencia a la insulina.
El incremento progresivo de la presin arterial.

RCIU
El incremento del riesgo cardiovascular.

Orgenes fetales de las

enfermedades del adulto
Programacin fetal
Esta concepcin se ha establecido desde la biologa del
desarrollo hace ms de 100 aos.
El trmino programacin fetal se ha acuado a partir de la
evidencia de que:
La impronta genmica en las aves tiene lugar a travs de
mecanismos ambientales que influyen en el desarrollo
embrionario.

El traslado de esta hiptesis al desarrollo de enfermedades

crnicas en los adultos se debe al profesor David Barker, de la
Universidad de Southampton, Inglaterra.

Orgenes fetales de las

enfermedades del adulto
Programacin fetal
La evidencia recogida en diferentes estudios de animales y
humanos sugiere:
Que muchas enfermedades de los adultos pueden ser
inducidas por la manipulacin del ambiente fetal.
Se han planteado 2 propuestas principales como las causas de
esta programacin:
1. La sobreexposicin fetal a glucocorticoides.
2. La desnutricin fetal.
Clark PM. Programming of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis and the fetal origins of adult disease hypothesis. Eur J
Pediatr. 1998; 157Suppl 1:S7-10.
Vonnahme KA, Hess BW, Hansen TR, McCormick RJ, Rule DC, Moss GE, et al. Maternal undernutrition from early- to midgestation leads to growth retardation, cardiac ventricular hypertrophy, and increased liver weight in the fetal sheep. Biol Reprod.
2003;69:133-40.

Orgenes fetales de las enfermedades

del adulto
Programacin fetal
La consecuencia de estos estmulos se evidencia como un
RCIU y tendra como efecto el desarrollo futuro de:
Enfermedades cardiovasculares.
Diabetes.
Hipertensin arterial.
Que en conjunto, pueden explicarse por la
resistencia tisular a la accin de la insulina.
La principal polmica sobre la programacin fetal se centra en:
Establecer si la causa de la asociacin es
gentica o ambiental.
Gurel D, Ozer E, Altunyurt S, Guclu S, Demir N. Expression of IGR-IR and VEGF and trophoblastic proliferative activity in
placentas from pregnancies complicated by IUGR. Pathol Res Pract. 2003;199:803-9.

Orgenes fetales de las enfermedades del

adulto
RCIU y la programacin fetal
El RCIU se refiere al crecimiento fetal insuficiente,
donde el feto en desarrollo o el recin nacido (RN)
tienen un peso:
Menor a -2 desviaciones estndar.
O menor al percentil 3 por debajo de la media
esperada para la edad gestacional.

Niklasson A, Ericson A, Fryer JG, Karlberg J, Lawrence C, Karlberg P. An update of the Swedish reference
standards for weight, length and head circumference at birth for given gestational age (1977-1981). Acta Paediatr
Scand. 1991;80:756-62.

Orgenes fetales de las enfermedades del

adulto
RCIU y la programacin fetal
Para otros autores la definicin de RCIU se asigna a:
Los RN con peso y longitud al nacimiento por debajo del percentil 10 para su
edad gestacional, teniendo en cuenta que, en sentido estricto:

El RCIU se manifiesta en el momento en que la clula y los

tejidos en desarrollo no pueden alcanzar el mximo
potencial de crecimiento, aunque lo posean desde la
formacin del cigoto.
Kanaka-Gantenbein C, Mastorakos G, Chrousos GP. Endocrine-related causes and consequences of intrauterine growth
retardation. Ann N Y Acad Sci. 2003;997:150-7.

Orgenes fetales de las enfermedades del

adulto
RCIU y la programacin fetal
As, los productos afectados por anomalas genticas pueden tener un peso
inferior a lo esperado para la edad gestacional, pero:

No entran en la definicin de RCIU porque

tienen un bajo potencial de crecimiento, desde la
fecundacin o desde la formacin del
blastocisto.
Rasmussen S, Irgens LM. Fetal growth and body proportion in preeclampsia. Obstet Gynecol. 2003;101:575-83.

Orgenes fetales de las enfermedades del

adulto
RCIU y la programacin fetal
La incidencia del RCIU vara entre el 2 y el 3% de nacidos vivos
(NV).
La importancia de su diagnstico radica en que tienen:
Una tasa de mortalidad 7 veces mayor.
Un riesgo de hipoxia intraparto 8 veces mayor que los RN
normales.
Riesgo metablico mayor asociado a:
Hipoglucemia.
Hipocalcemia.
Policitemia.
Ghezzi F, Tibiletti MG, Raio L, Di Naro E, Lischetti B, Taborelli M, et al. Idiopathic fetal intrauterine growth restriction: a possible
inheritance pattern. Prenat Diagn. 2003;23:259-64.
Gilbert WM, Danielsen B. Pregnancy outcomes associated with intrauterine growth restriction. Am J Obstet Gynecol.
2003;188:1596-9.

Orgenes fetales de las enfermedades del

adulto
RCIU y la programacin fetal
Las complicaciones principales de RCIU:
Antes del parto:
La muerte fetal, generalmente despus de la
semana 35.
Oligohidramnios.

Intraparto:
Sufrimiento fetal.
Botero LF. Teora y normas para el manejo de entidades Gineco-obsttricas. Tomo 1. Bogot: CEJA; 1995.
Yu CK, Papageorghiou AT, Boli A, Cacho AM, Nicolaides KH. Screening for pre-eclampsia and fetal growth restriction in twin
pregnancies at 23 weeks of gestation by transvaginal uterine artery Doppler. Ultrasound Obstet Gynecol. 2002;20:535-40.

Orgenes fetales de las enfermedades del

adulto
RCIU y la programacin fetal
Las complicaciones principales de RCIU:
Complicaciones neonatales:

Broncoaspiracin.
Circulacin fetal persistente.
Encefalopata hipxica.
Hipoglicemia.
Hipocalcemia.
Hipotermia.

Yunis KA, Beydoun H, Tamim H, National Collaborative Perinatal Neonatal Network. Maternal predictors of small-forgestational age in uncomplicated births. Int J Gynaecol Obstet. 2002;79:33-5.

Orgenes fetales de las enfermedades del

adulto
RCIU y la programacin fetal
Las complicaciones principales de RCIU:
Consecuencias a largo plazo:
Talla baja.
Desarrollo psicomotor anmalo.
Posible desarrollo de trastornos endocrinolgicos en la edad
adulta:
Comprendidos en la hiptesis del origen fetal de las
enfermedades del adulto.
Chatelain P. Children born with intra-uterine growth retardation (IUGR) or small for gestational age (SGA): long term
growth and metabolic consequences.Endocr Regul. 2000;34:33-6.
Lucas A, Fewtrell MS, Cole TJ. Fetal origins of adult disease-the hypothesis revisited. BMJ. 1999; 24;319:245-9.

Orgenes fetales
de las enfermedades del adulto
Causas relacionadas con el RCIU

Maternas

Placentarias

Fetales

Preeclampsia.
Hipertensin crnica.
Enfermedad renal crnica.
Colagenosis.
Diabetes con afeccin
vascular.
Anemia grave.
Enfermedades cardacas.
Desnutricin grave.
Tabaquismo.
Alcoholismo.
Drogadiccin.
Medicamentos: propranolol,
cumarnicos.

Infeccin fetal (TORCH)

Placenta previa.
Infecciones por el VIH.
Rotura de placenta.
Embarazos mltiples.
Infarto placentario.
Placenta circunvalata.
Placenta pequea en mujer
hipertensa.
Hemangiomas placentarios.
Corioangiosis.
Endovasculitis
hemorrgica.

Las causas del RCIU varan segn la fisiopatologa de la causa: materna, fetal o placentaria.

Determinantes
del crecimiento fetal
El crecimiento y el desarrollo del feto estn
determinados por tres factores
El estado nutricional de la embarazada.
La funcin placentaria.
La capacidad del feto para utilizar los
nutrientes.

Determinantes
del crecimiento fetal
Estado nutricional de la embarazada
La variabilidad individual en la respuesta a la restriccin
energtica y proteica es grande.
La malnutricin durante la gestacin puede producir defectos
persistentes:
Reduccin del nmero de clulas de los tejidos.
Modificacin estructural de los rganos.
Seleccin de ciertos clones de clulas.
Modificacin en el ajuste de ejes hormonales clave.

Ceesay SM, Prentice AM, Cole TJ, Foord F, Weaver LT, Postkitt EME, Whitehead RG. Effects on birth weight and perinatal
mortality of maternal dietary supplements in rural Gambia: 5 year randomized controlled trial. BMJ 1997; 315: 786-790.

Becerra Fernndez A. Malnutricin fetal y enfermedad metablica en la vida adulta. Nutricin y Obesidad 1999; 5: 243-251.

Determinantes
del crecimiento fetal
Estado nutricional de la embarazada
El impacto a largo plazo depender:
Estadio en el que se produzca la malnutricin.
Duracin.
Intensidad.
Cada rgano y tejido tiene un periodo crtico o
sensible, de mayor replicacin celular, durante el cual
se ver ms afectado.

Determinantes
del crecimiento fetal
Estado nutricional de la embarazada

Al inicio de la
gestacin:
La hiperglicemia y
la hipoglicemia en
la embriognesis
precoz pueden
asociarse a un bajo
peso al nacer.

Determinantes
del crecimiento fetal
Estado nutricional de la embarazada

A la mitad de la gestacin:
La deficiencia de nutrientes, sobretodo si es
moderada, afecta al feto pero no a la
placenta.
La hipertrofia placentaria es un mecanismo
de adaptacin para mantener el aporte de
nutrientes.

Determinantes
del crecimiento fetal
Estado nutricional de la
embarazada

Al final de la gestacin, el efecto de la

malnutricin materna es inmediato:
Se retrasa el crecimiento fetal.
Se altera la relacin entre el feto y la placenta.

Determinantes del crecimiento fetal

Funcin placentaria
La falta o el inadecuado
desarrollo del lecho vascular
produce una merma en la
circulacin placentaria.
Que origina fenmenos de
trombosis e infartos.

Placenta percreta

Placenta circunvalata

Que condicionan una

reduccin en la masa de
tejido placentario funcionante.
Consecuencia: aporte
disminuido de oxgeno y
nutrientes al feto y un RCIU.
Infarto masivo de la placenta

Determinantes
del crecimiento fetal
Funcin placentaria
Otros autores sealan que en situaciones de dficit de
aporte nutritivo a la madre, se encuentran placentas
incrementadas de tamao:
Madres anmicas durante el embarazo.
Aumento de ejercicio.
Las que viven a grandes altitudes.

Clapp JF III, Rizk KH. Effect of recreational exercise on midtrimester placental growth. Am J Obstet Gynecol 1992;
167: 1.518-1.521.
Mayhew TM, Jackson MR, Haas JD. Oxygen diffusive conductances of human placentae from term pregnancies at
low and high altitudes. Placenta 1990; 11: 493-503.
Goldberg GR, Prentice AM. Maternal and fetal determinants of adult disease. Nutr Reviews 1994; 52: 191-200.

Determinantes
del crecimiento
fetal

Capacidad del feto para utilizar

los nutrientes

Existen situaciones en las que, a pesar de la buena

nutricin de la madre y de la adecuada funcin
placentaria, se produce un crecimiento intrauterino pobre.
En:
Cromosomopatas.
Malformaciones uterinas o fetales.
Infecciones intrauterinas.

Origen fetal de la
hipertensin arterial

Origen fetal de la
hipertensin
arterial

La enzima 11 hidroxiesteroide
dehidrogenasa tipo 2 (11HSD2)
y la presin arterial en el RN de
bajo peso, son marcadores
precoces de las enfermedades
crnicas del adulto.

Origen fetal de la
hipertensin arterial
Diversos autores sugirieron que:
Las condiciones intrauterinas adversas
podran llevar a un aumento en la PA
fetal para mantener la perfusin
placentaria.
Persistiendo esta elevacin tras el
nacimiento.

Barker DJP, Bull AR, Osmond C y cols. Fetal and placental size and risk of hypertension in adult
life. BMJ 1990; 301: 259-263.

Origen fetal de la
hipertensin arterial
Posteriormente:
Se analizaron los datos con ms detalle.
Se valoraron:
Los pesos al nacimiento del nio y la placenta .
Y otras medidas antropomtricas.

Observaron:
Que la presin arterial ms elevada se
presentaba en las personas que haban sido
RN pequeos con placentas grandes.

Origen fetal de la
hipertensin arterial
Otros grupos en riesgo de HTA:
RN de peso normal pero de longitud ms corta.
Peso placentario ms bajo con bajo ndice ponderal (peso
dividido entre el cubo de la longitud).
Peso placentario mayor con un mayor ratio permetro
ceflico/longitud.
Las diferencias en la PA asociadas con el peso al nacimiento
son pequeas en la infancia pero se magnifican a lo largo de la vida

Folkow B. Cardiovascular structural adaptation: its role in the initiation and maintenance of primary hypertension.
Clin Sci 1978; 55 (Supl): 3-22.
Law CM, De Swiet M, Osmond C, Fayers PM, Barber DJP, Cruddas AM. Initiation of hypertension in utero and its
amplification throughout life. BMJ 1993; 306: 24-27.

Origen fetal de la
hipertensin arterial
Relacin entre crecimiento intrauterino e HTA
India-2001:Primer Congreso Mundial dedicado a
los orgenes fetales de la enfermedad del adulto

4 fenotipos se relacionaron con enfermedad:

1.
2.
3.
4.

RN delgados : resistentes a la insulina.

RN de menor longitud en relacin con el PC y con una
circ.abdominal menor: cLDL y fibringeno
RN de talla baja y peso elevado: deficientes en insulina y
presentan DM 2.
RN con placentas grandes en relacin al peso fetal: HTA.

First World Congress Fetal Origins of Adult disease. Pediatr Res 2001; 50: 1A-66A.

Origen fetal de la
hipertensin arterial
Aunque no se sabe qu inicia la HTA en la
vida intrauterina, el cortisol parece
desempear un papel crucial.
El RN con RCIU tiene una concentracin de
cortisol plasmtico elevada.
Que podra inducir una HTA en la vida adulta.
Quizs al mejorar la sensibilidad vascular a la
angiotensina II.

Tangalakis K, Lumbers ER, Moritz KM, Towtoless MK, Wintour EM. Effect of cortisol on blood
pressure and vascular reactivity in the ovine fetus. Exp Physiol 1992; 77: 709-717.

Origen fetal de la obesidad

Riesgos de la
obesidad central

Estos cambios adaptativos durante el

crecimiento fetal, la infancia y la niez temprana
predisponen a ciertas patologas vasculares,
endocrinas o metablicas
Rol de la obesidad central.
Grundy SM et al. Circulation. 2005; 112: 2735-52

Riesgos de la obesidad
central
La obesidad central
Es generalmente el primer factor de riesgo en el
Sndrome Metablico (SM)

Riesgos de la
obesidad central
Los adipocitos
de predominio central intra
abdominal y metablicamente ms
activos en el SM
Son insulino resistentes
lo que eleva los cidos grasos libres
(AGL)
que a su vez bloquean al
receptor de insulina de las celulas
(lipotoxicidad).

Adems los AGL

llevan a una respuesta inflamatoria
y disminuyen la reactividad vascular.
Martnez G et al. Rev Med Chile 2009; 137: 685-94.

Este fenotipo alterado

explica el desarrollo de
los diferentes
componentes del
Sindrome Metablico

Origen temprano de la obesidad

Muchos estudios documentan la asociacin inversa del
peso al nacer (PN) con las enfermedades
cardiovasculares y la diabetes:
A menor peso al nacer
mayor riesgo de estas y otras enfermedades,
que son las que causan ms mortalidad y carga de enfermedad.
Sin embargo,
la macrosoma al nacer
es la que muestra asociacin positiva con la obesidad
definida por el IMC.

Origen temprano de la obesidad

Factores perinatales que tuvieron
una relacin inversa con la obesidad:
Edad gestacional (EG):
Recin Nacidos (RN) a Trmino (38-42 semanas)
tienen riesgo reducido de obesidad comparados
con los RN Pre-trmino ( 37 semanas).

Talla baja:
El riesgo de obesidad a los 6-8 aos de edad est inversamente
correlacionado con la talla de nacimiento

Mardones F et al. Int J Epidemiol. 2008; 37:90210.

Origen temprano de la obesidad

Lactancia materna (LM)
LM crecimiento ms lento

que nios alimentados con

frmula menor riesgo de
obesidad
Asociacin negativa entre la
duracin de la lactancia
materna y la prevalencia de
obesidad

Mardones F, Velasco N, Rozowski J, editores. Obesidad qu podemos hacer? Ediciones

Universidad Catlica. Salesianos Impresores: Santiago, 2009; 159-194.

Origen temprano del

Sndrome Metablico (SM)

Nios con RCIU:

Rpido aumento de peso en los primeros aos
de vida (dietas hipercalricas) Incrementa el
riesgo de presentar los componentes del SM.

Barker DJP. Cambridge: Cambridge University Press; 2006: 481-495

Origen fetal de la pubertad precoz

Origen temprano de la pubertad

precoz
Nutricin restrictiva en la niez retrasa la pubertad
Desnutricin en la gestacin adelanta la pubertad.
El efecto del BPN, llegando a alrededor de 2 meses de

adelanto de la pubertad comparado con el efecto de la

buena nutricin en la niez que puede causar un
adelanto de un ao en la pubertad.

Gluckman P, Hanson M. Mismatch. Why our world no longer fits our bodies. Oxford: Oxford University
Press; 2006

Origen temprano de la pubertad

precoz
Feto con restriccin nutricional predice que el futuro

va a ser malo estrategia de sobrevivencia: acelerar la

maduracin sexual para asegurar la transmisin de los
genes a la generacin prxima.
Periodo postnatal buena nutricin para poder acelerar
la maduracin y, al menos en el caso de la nia, lograr
soportar un embarazo la manifestacin fenotpica
depender del medio ambiente postnatal.

Gluckman P, Hanson M. Mismatch. Why our world no longer fits our bodies. Oxford: Oxford University
Press; 2006.

Med. PEDRO HUAMN RIVASPLATA M. Sc.

Magister en Medicina
Especialista en Ciruga General y Ciruga Laparoscpica
Hospital II Luis Heysen Inchaustegui