TATALAKSANA VARISELA

PADA PENDERITA
LEUKEMIA AKUT
tinjauan kepustakaan

WIYARNI
wiyarni-10/6/04

SINGKATAN

wiyarni-10/6/04

VZV
ALL
CMI
NKc
IFN
CTLs
ACV
VCV
FCV
G-CSF
KIPI
ANC
IVIG
VZIG

Varicella-Zoster Virus
Acute Lymphoblastic Leukemia
Cell-Mediated Immunity
Natural Killer cell
Interferon
Cytotoxic T Lymphocytes
Acyclovir
Valacyclovir
Famcyclovir
Granulocyte Colony Stimulating Factor
Kejadian Ikutan Paska Imunisasi
Absolute Neutrophil Count
Intravenous Immunoglobulin
Varicelkla Zoster Immunoglobulin

PENDAHULUAN
VARISELA
Varisela

VZV

airborne

Herpes Zoster

wiyarni-10/6/04

90% anak < 15 th terinfeksi VZV (US, 1995)

RSDS (1999-2003) : 7-12 kasus MRS/th
(5-9 th)
3

Pendahuluan

LEUKEMIA
Penyakit keganasan sel darah
proliferasi berlebihan sel darah putih
& penyebaran ke organ lain
Insiden : 30-35% onkologi anak
RSDS (1999-2003) : 59% leukemia
97% leukemia akut 83% ALL (2-5 th)
wiyarni-10/6/04

Pendahuluan

Anak normal 0.1-0.4%

VARISELA
Leukemia 7-10%

wiyarni-10/6/04

Kegagalan pengobatan :
Kondisi awal penderita kurang baik
Prosedur penanganan infeksi pada
penderita imunokompromais belum
dipahami
5

Pendahuluan

TUJUAN
Mempelajari respon imun penderita
leukemia terhadap infeksi VZV
Memahami penatalaksanaan varisela
pada penderita leukemia akut

wiyarni-10/6/04

VARISELA
ETIOLOGI
PATOGENESIS
RESPON IMUN
DIAGNOSIS

wiyarni-10/6/04

Varisela

ETIOLOGI

Struktur virion VZV

Varisela-Zoster Virus (VZV)

Human herpesvirus , 140-200 nm
Sangat labil : pH 6.2-7.8, suhu < 60C
wiyarni-10/6/04

Varisela

PATOGENESIS
PENULARAN VARISELA
Aerogen inhalasi sekret pernafasan
Kontak fisik dengan vesikel
Transmisi vertikal selama kehamilan

PERJALANAN PENYAKIT
Masa inkubasi
7-21 hari

Gejala prodromal

wiyarni-10/6/04

1-2 hari

Stadium erupsi

Varisela

Patogenesis infeksi VZV

wiyarni-10/6/04

Viremia terjadi lebih hebat pada individu

imunokompromais (Asano dkk, 1990)
10

Varisela

RESPON IMUN
RESPON IMUN NON SPESIFIK
Mekanisme pertahanan awal : integritas
permukaan tubuh
Sel yang terinfeksi virus memproduksi IFN
menghambat replikasi virus, merangsang
pelepasan sitokin, mekanisme antiviral state,
imunomodulasi MHC I & II, mengaktifkan NK
cell & makrofag

wiyarni-10/6/04

11

Varisela
RESPON IMUN SPESIFIK
Virus intrasel epitop yg bersifat antigenik
berikatan dg MHC I ditangkap reseptor
antigen spesifik Tc CD8 dihancurkan CMI
Virus difagosit oleh makrofag epitop yg
bersifat antigenik berikatan dg MHC II
ditangkap reseptor antigen spesifik Th CD4
dihasilkan limfokin : IL-2 untuk sel T,
IL-4-5 untuk sel B
Sel B sel plasma produksi antibodi
IgM (hari ke-5 gejala klinis ) IgG
menetralkan virus

wiyarni-10/6/04

12

Varisela

Imunitas seluler vs VZV

Imunitas non spesifik vs VZV

wiyarni-10/6/04

Imunitas spesifik vs VZV

13

Varisela

RESPON IMUN vs VZV

Immediate

Early

Late

(0-4 hours)

(4-96 hours)

(>96 hours)

NK cell

IFN

CTLs

wiyarni-10/6/04

14

Varisela

Respon imun pada infeksi VZV

wiyarni-10/6/04

15

Varisela

DIAGNOSIS
GEJALA KLINIS
Masa inkubasi
Gejala prodromal
Stadium erupsi
Fase penyembuhan

Perjalanan penyakit varisela

wiyarni-10/6/04

16

Varisela

GAMBARAN KHAS
Masa prodromal singkat & ringan
Lesi dew drops on rose petal
Distribusi utama di daerah sentral tbh
Evolusi cepat dari bentuk makula
papula vesikel pustula krusta
Terdapat berbagai tingkat eksantema
pada saat yang sama di satu area
Erupsi juga tjd di kulit kepala & selaput
mukosa
Skema ruam varisela

wiyarni-10/6/04

17

Varisela

PENYULIT
Infeksi bakteri sekunder (Stafilokokus,
Streptokokus) limfadenopati, pioderma,
impetigo, selulitis, gangren
Px imunokompromais pneumonia, otitis
media, stomatitis, konjungtivits, purpura,
hepatitis, ensefalitis, sepsis
Zoster reaktifasi VZV (fase laten), sering pd
px depresi sistem imun

wiyarni-10/6/04

Reaktifasi VZV

Herpes zoster

18

Varisela

LABORATORIUM
Tzanck smear
Sitologi : strain typing
Imunofluoresensi : FAMA
Molekuler : PCR VZV
Isolasi virus : PRT
Serologi : CFT, RIA, EIA

VZV pd pengecatan Giemsa

VZV pd mikroskop elektron

wiyarni-10/6/04

VZV pd mikroskop fluoresens

19

VARISELA
PADA LEUKEMIA AKUT
STATUS IMUNOLOGI PENDERITA
LEUKEMIA AKUT
MANIFESTASI VARISELA PADA
LEUKEMIA AKUT

wiyarni-10/6/04

20

Varisela pada Penderita Leukemia Akut

STATUS IMUNOLOGI
PENDERITA LEUKEMIA AKUT
DISFUNGSI SISTEM IMUN

wiyarni-10/6/04

Defisiensi imun pada leukemia :

penyakit primer : keganasan
efek pengobatan : sitostatika, kortikosteroid,
tindakan invasif
anergi : malnutrisi
Leukemia gangguan perkembangan fungsi
sel induk limfoid limfosit T dan B tidak
imunokompeten
21

Varisela pada Penderita Leukemia Akut

wiyarni-10/6/04

Fenotipe leukemia

22

wiyarni-10/6/04

23

Varisela pada Penderita Leukemia Akut

wiyarni-10/6/04

Deplesi sel T disfungsi

sistem imun seluler (CMI)
supresi CD4/CD8
24

Varisela pada Penderita Leukemia Akut

DISFUNGSI SISTEM IMUN

Sitostatika fungsi pertahanan mukosa

mielotoksis agranulositosis
Granulositopenia respon kemotaksis,
fagositosis, kemampuan melawan m.o. patogen
predisposisi infeksi oportunistik (Rubin dkk, 1991)
Kemoterapi agresif induksi deplesi sel limfosit
CD4 < 200/mm kepekaan terhadap infeksi
(Brunvand dkk, 1991)

Resiko infeksi ~ derajat & lama granulositopenia

(ANC < 500/mm)
wiyarni-10/6/04

25

Varisela pada Penderita Leukemia Akut

DISFUNGSI SISTEM IMUN

Kortikosteroid hambat pelepasan enzim
lisosom PMN, memblokir reaksi limfosit &
monosit, hambat migrasi sel T ke antigen,
mengganggu lisis sel oleh CTLs, (Cupps dkk, 1992)
Kortikosteroid merusak netrofil secara
fungsional, limfosit, monosit, eosinofil,
basofil, menekan fungsi fagosit (Winkelstein, 1994)
Faktor lain : ulserasi mukosa ok perubahan
fungsi epitel & tindakan invasif
wiyarni-10/6/04

26

Varisela pada Penderita Leukemia Akut

MANIFESTASI VARISELA PADA

LEUKEMIA AKUT

wiyarni-10/6/04

Infeksi varisela pada host normal dan imunokompromais

27

Varisela pada Penderita Leukemia Akut

Replikasi virus persisten : manifestasi

lebih berat, sembuh lebih lama
Ruam >>, prominen di ekstremitas atau
atipikal : tanpa ruam sama sekali
Varisela hemoragika : gx epistaksis,
melena, hematuria varisela fulminan,
purpura maligna + DIC

wiyarni-10/6/04

Manifestasi varisela pada leukemia

28

Varisela pada Penderita Leukemia Akut

Streptokokus toxic shock syndrome,

faskulitis nekrotikans, bakteremia,
osteomielitis, meningitis, abses subgaleal,
varisela gangrenosa (Gershon dkk, 1996)
Stafilokokus selulitis, impetigo,
perikarditis, staphylococcal scalded skin
syndrome (Shaphiro dkk, 1998)
Varisela gangrenosa

wiyarni-10/6/04

Varisela hemoragika

Selulitis

29

Varisela pada Penderita Leukemia Akut

Penderita leukemia sangat rentan penyulit :

pneumonitis berat, hepatitis, ensefalitis, purpura
fulminan morbiditas 7-14% (Feldman dkk, 1975)

Tanpa antiviral 30% kasus varisela dg pneumonia

pd px leukemia, mortalitas 50% (Kurtland dkk, 1978)
Pneumonitis pada varisela

wiyarni-10/6/04

30

Varisela pada Penderita Leukemia Akut

Penyulit neurologis (meningoensefalitis, ataksia

serebral, GBS) & resiko herpes zoster >> (Guess
dkk, 1986)

Varisela stl remisi : tdk ada penyulit fatal

wiyarni-10/6/04

Varisela fulminan pd penderita leukemia akut

31

TATALAKSANA VARISELA
PADA LEUKEMIA AKUT
TERAPI - Antiviral
- Suportif
- Kortikosteroid
- Antibiotika

PENCEGAHAN - Imunisasi aktif

- Imunisasi pasif
- Isolasi

wiyarni-10/6/04

32

Tatalaksana Varisela pada Penderita Leukemia Akut

TERAPI
ANTIVIRAL

wiyarni-10/6/04

Agen antiviral analog & non analog nukleotida

33

Tatalaksana Varisela pada Penderita Leukemia Akut

ASIKLOVIR

wiyarni-10/6/04

ACV fosforilasi ACV-trifosfat

mengganggu sintesa DNA menghambat
replikasi VZV
Dosis : 40-80 mg/kgBB/hr po qid 5 hari
px leukemia 1500 g/m/hr iv tid 7-10 hari
Paling efektif < 48 jam pertama (Reuserr, 2002)
34

Tatalaksana Varisela pada Penderita Leukemia Akut

wiyarni-10/6/04

Mekanisme kerja ACV pada sel yang terinfeksi VZV

35

Tatalaksana Varisela pada Penderita Leukemia Akut

ASIKLOVIR
ACV pd imunokompromais : profilaksis & kuratif
ACV segera pd varisela dg penyulit pneumonitis
atau infeksi sistemik (Prober dkk, 1982)
ACV dalam 24-72 jam insiden pneumonia &
infeksi sistemik berat << (Nyeger dkk, 1988)
ACV lesi & lama demam <<, tanpa efek samping
serius (Balfour, 1990 & Dubkle, 1991)
Sbg profilaksis tdp 16% gx klinik, 85% bukti
serologis (Asano, 1993)
wiyarni-10/6/04

36

Tatalaksana Varisela pada Penderita Leukemia Akut

ASIKLOVIR
Absorpsi ACV oral << (Grose dkk, 1994)
Kombinasi preparat ACV oral setelah 48 jam
antiviral iv (Novelli dkk, 1994)
Efek antiviral ACV oral cukup baik untuk
varisela tanpa komplikasi pd ALL (Kabra dkk, 2000)
ACV meringankan derajat keparahan varisela
pertimbangkan resistensi (Suga dkk, 1993)

wiyarni-10/6/04

37

Tatalaksana Varisela pada Penderita Leukemia Akut

VALASIKLOVIR
Bioavailibilitas lebih baik dibanding ACV
VCV mempersingkat pemberian ACV
FAMSIKLOVIR
Prodrug pensiklovir mutagenik, karsinogenik
Lama penyembuhan lesi antara tx FCV & ACV sama (Feldman dkk, 1987)
VCV & FCV : tidak direkomendasikan untuk anak

wiyarni-10/6/04

38

Tatalaksana Varisela pada Penderita Leukemia Akut

GANSIKLOVIR

Analog de-oksiguanin
Dosis : 5 mg/kgBB/hr iv bid 2-4 minggu
Cukup aktif melawan VZV
Toksik hanya untuk varisela berat + infeksi
CMV aktif
wiyarni-10/6/04

39

Tatalaksana Varisela pada Penderita Leukemia Akut

VIDARABIN
Dosis : 10 mg/kgBB/hr tid 5 hari
Toksik tidak digunakan lagi
Efek ACV lbh cepat dibanding vidarabin (Shepp
dkk, 1993)

BRIVUDIN
Analog nukeosida, 125 mg/hari po qd 7 hari
Lebih poten dibandingkan ACV & sama efektif
dibanding FCV (Sawko dkk, 2003)
wiyarni-10/6/04

40

Tatalaksana Varisela pada Penderita Leukemia Akut

FOSCARNET
Cara kerja : inhibisi DNA polimerasi VZV
bermanfaat pd resistensi ok mutasi gen VZV
Rekomendasi FDA untuk resistensi antiviral
Dosis : 120-180 mg/kgBB/hr tid 5 hari
Nefrotoksik harus dillindungi dg hidrasi

IMUNO-MODULATOR

wiyarni-10/6/04

G-CSF 10 g/kgBB/hari sc tidak mempersingkat

episode demam, tetapi memperpanjang periode
bebas infeksi (Bayet dkk, 1987)
IFN memiliki efek antiviral mencegah gejala
klinis fatal (Arvin dkk, 1982)

41

Tatalaksana Varisela pada Penderita Leukemia Akut

TERAPI SUPORTIF
Diet lunak ~ kebutuhan & kemampuan px
Higiene ~ mandi, baju bersih, kuku dipotong
Antipiretik analgesik
Antipruritus antihistamin - sedatif

KORTIKOSTEROID

wiyarni-10/6/04

Steroid mempersingkat inkubasi (Dowell, 1993)

Beklometason inhalasi memperburuk kondisi
varisela (Abzug dkk, 1993)
Prednisolon mempercepat penyembuhan,
mengurangi gejala sistemik, memperbaiki
kulaitas hidup px (Whitney dkk, 1996)

42

Tatalaksana Varisela pada Penderita Leukemia Akut

ANTIBIOTIKA
Indikasi : profilaksis & mengatasi komplikasi
Febrile neutropenia t > 38C
ANC < 500/mm
SMX-TMP 5-10mg/kgBB/hr po bid 3x/minggu
Ceftazidim 100-150 mg/kgBB/hr tid
Amikasin 15 mg/kgBB/hr bid
Vankomisin 40 mg/kgBB/hr qid
Saat terjangkit varisela, semua sitostatika
harus segera dihentikan
wiyarni-10/6/04

43

Tatalaksana Varisela pada Penderita Leukemia Akut

PENCEGAHAN
IMUNISASI AKTIF
Vaksin varisela ~ live attenuated vaccine
Indikasi : (AAP, 1997 & Satgas Imunisasi IDAI, 2000)
bayi 12-18 bln
0,5 ml sc dosis tunggal
anak 1-12 th
anak > 13 th, beresiko
px imunokompromais

0,5 ml sc 2x/4-8 minggu

wiyarni-10/6/04

44

Tatalaksana Varisela pada Penderita Leukemia Akut

IMUNISASI AKTIF
Vaksinasi varisela : (Vessey dkk, 2001)
mengubah epidemiologi & variasi musiman
menurunkan insiden varisela
mengurangi angka kejadian penyulit
Pada anak sehat cukup aman & imunogenik
(Krausse dkk, 1995)

Angka serokonversi 97-99% proteksi 70-80%

Antibodi optimal 3-6 hari post vaksinasi
Lama proteksi 7 th (Watson dkk, 2000)
Antibodi spesifik s/d 20 th (Asano dkk, 1995)
wiyarni-10/6/04

45

Tatalaksana Varisela pada Penderita Leukemia Akut

IMUNISASI AKTIF
Kontraindikasi : (AAP, 1997 & Satgas Imun IDAI, 2000)
demam tinggi, ANC < 1200/mm
px leukemia fase induksi
tx kortikosteroid dosis tinggi 2 mg/kgBB/hr
> 7 hari atau 1 mg/kgBB/hr > 1 bulan
Defisiensi imun seluler virus bereplikasi
hebat reaksi fatal
KIPI : reaksi ringan, ruam (5-10%), demam (1%)
wiyarni-10/6/04

46

Tatalaksana Varisela pada Penderita Leukemia Akut

VAKSINASI PADA LEUKEMIA

Vaksinasi diberikan pada penderita leukemia
akut status remisi > 1 th
Antibodi tidak terdeteksi s/d minggu ke-3,
tetapi CMI mulai aktif hari ke-4
Respon terhadap vaksin tidak berbeda antar
kelompok fase pengobatan sitostatika pada
leukemia akut (Arbeter dkk, 1990)
Lebih aman setelah remisi, hindari pada fase
induksi (Gershon dkk, 1989)
wiyarni-10/6/04

47

Tatalaksana Varisela pada Penderita Leukemia Akut

VAKSINASI PADA LEUKEMIA

Serokonversi :
px leukemia : anak sehat ~ 92,1% : 98,7%
(Takahashi dkk, 1990)

paska vaksinasi I : II ~ 89% : 92%

(Gershon dkk, 1989)

setelah 5 th 70%, kasus varisela 8%

(Hardy dkk, 1991)

Tx sitostatika dihentikan 1 minggu sebelum s/d

1 minggu sesudah vaksinasi
wiyarni-10/6/04

48

Tatalaksana Varisela pada Penderita Leukemia Akut

KIPI PADA LEUKEMIA

19% nyeri lokal, 14% demam, 3.8% gejala klinis
varisela (Weibel dkk, 1994)
4-8 minggu post vaksinasi 40% demam, 4%
terjangkit varisela berat (Lydick dkk, 1989)
7-21 hari post vaksinasi 4-10% ruam < 100
(Hardy dkk, 1989)

Varisela post vaksinasi px leukemia dg

kemoterapi : tanpa pengobatan ~ 6% : 42%
(Gershon dkk, 1989)

wiyarni-10/6/04

49

Tatalaksana Varisela pada Penderita Leukemia Akut

IMUNISASI PASIF
Pemberian antibodi sebelum/sesudah pajanan
mencegah infeksi
mencegah gejala klinik/penyulit yang berat
Human normal immune globulin (HNIG) 0.5-1
ml/kgBB im
Intravenous immunoglobulin (IVIG) 400
mg/kgBB iv (4-10 hari paska pajanan)
IVIG memberi efek proteksi selama 3 minggu
(Ogilvie, 1998)
wiyarni-10/6/04

50

Tatalaksana Varisela pada Penderita Leukemia Akut

IMUNISASI PASIF
Varicella-Zoster Immunoglobulin (VZIG) 125
U/10 kgBB im (3-5 hari paska pajanan)
VZIG dalam 72 jam paska pajanan menurunkan
insiden pneumonia & ensefalitis (Krausse, 1995)
Penderita leukemia masih mendapat proteksi
VZIG dalam 96 jam paska pajanan (Reusser, 2002)
Perlindungan berakhir setelah 3-4 minggu
pertimbangkan dosis ulangan selama terjadi
pajanan
wiyarni-10/6/04

51

Tatalaksana Varisela pada Penderita Leukemia Akut

ISOLASI

wiyarni-10/6/04

Pengendalian infeksi : standard precaution &

transmission based precautions (AAP, 1997)
Tindakan memutus rantai penularan :
source isolation
protective isolation
Semua kasus varisela pada penderita leukemia
harus rawat inap & diberlakukan isolasi ketat
ruang perawatan khusus
cuci tangan, sarung tangan, masker, jubah
desinfeksi & sterilisasi alat-alat
tindakan invasif
52

RINGKASAN
Varisela pada penderita leukemia,
dapat menjadi infeksi yang berat
karena kondisi imunokompromais
Telah dilaporkan penyulit : pneumonia,
hepatitis, ensefalitis, varisela
hemoragika, purpura maligna
Metode diagnostik cepat & akurat,
penatalaksanaan yang tepat & adekuat
akan memperbaiki prognosis
wiyarni-10/6/04

53

Ringkasan

Terapi antiviral telah dikembangkan &

diteliti penggunaannya
Terapi kortikosteroid masih kontroversi
Terapi antibiotika ditujukan untuk
mengatasi komplikasi dan sebagai
profilaksis infeksi oportunis pada
leukemia
Upaya pencegahan dilakukan secara
aktif & pasif dengan pemberian
vaksinasi maupun imunoglobulin
wiyarni-10/6/04

54

wiyarni-10/6/04

55

Tatalaksana Varisela pada Penderita Leukemia Akut

wiyarni-10/6/04

56

wiyarni-10/6/04

57

Varisela

wiyarni-10/6/04

58

wiyarni-10/6/04

59

wiyarni-10/6/04

60