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ANTIBIOTICOTERAPI

A
Aplicacin
PK/PD
Por: David E. Guerra
M. Mdico
Farmaclogo

ESQUEMA MODELO FISIO-BIOQUIMICO-FARMACOCINTICO


Pulmn
T.
Adiposo

Tracto Gastrointestinal

T. seo

S
a
n
g
r
e

S
a
n
g
r
e

Cerebro
Corazn

V
e
n
o
s
a

T. Muscular
Piel
TGI
CL int

Hgado

A
r
t
e
r
i
a
l

Disuelto
No disuelto

Enterocito

Vena
Porta

Bazo
CL int

Riones

Adaptado de CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology

MODELO DE INVESTIGACIN Y DESARROLLO FARMACETICO


ESTUDIOS PRECLINICOS
FARMACOVIGILANCIA

ESTUDIOS CLINICOS PRE-MERCADEO

Aprender
Confirmar
Refinar

ESTUDIOS DE

Aprender
Confirmar
Refinar

Adaptado de CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology

Parametros PK de un Medicamento X
Observado vs. Predicho
Parameters

Observed

Predicted

Rat and dog IV and oral PK


parameters
Plasma clearance (ml/min/kg)

27 (R), 13 (D)

32 (R), 13 (D)

Plasma Vss (ml/min/kg)

1.6 (R), 2.4 (D)

0.7 (R), 2.3 (D)

Bioavailability (%)

61 (R), 56 (D)

49 (R), 70 (D)

Oral AUC (ng/ml h)

790 300

910 450

Oral Cmax (ng/ml)

220 110

160 60

Oral Tmax (h)

0.9 0.5

1.1 0.8

Human oral PK parameters

Simulations were performed using the SimCYP Population-Based Simulator


CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology (2013) 2, e63; doi:10.1038/psp.2013.41
2013 ASCPT

RELACIN ENTRE LOS


FACTORES
MICROORGANISMO
EP
A

CIM
CBM

HUSPED

MEDICAMENTO
ABC

BACTERIA:
* Se debe
(Cultivos)

intentar
la

Determinar
(CIM90)

su

identificacin

sensibilidad

y resistencia

interpretada

(Lectura

del Antibiograma).

HUSPED
* Caractersticas fisiolgicas.
* Caractersticas patolgicas.
* Idiosincrasia.
* Psicologa del paciente.

MEDICAMENT
* Farmacodinamia
Farmacocintica
O:
(PK)

(PD)

* Toxicidad.
Espectro.
**Concentracin
inhibitoria
mnima (CIM90)
Concentracin mnima del antibitico capaz de
inhibir el crecimiento del 90 % de
microorganismos durante 16 a 20 horas a 35 C
en un inoculo de 105 y 106
* Concentracin bactericida mnima (CBM)
Concentracin
causa

mnima

del

antibitico

que

la muerte del 99% de las bacterias del

CLASIFICACION SEGN SU
ESPECTRODE ACTIVIDAD
Amplio Espectro:
Intermedio:
Tetraciclinas
Anfenicoles

Aminopenicilinas

Cef 3, 4 y 5 G
Carbapenems

Estreptograminas

Fluorquinolonas

Rifamicinas.

Espectro
Diaminopirimidinas
Sulfonamidas

Macrlidos.

Espectro Reducido:
Penicilinas
Cefalosporinas de 1 y 2
G
Aminoglicosidos
Gluco y Lipopptidos,
Monobactmicos
Lincosamicinas.

CLASIFICACION SEGN SU
ESPECTRODE ACTIVIDAD
Para Gram positivos: Anfenicoles, Cef 1 G, Estreptograminas,
Gluco y Lipopptidos, Lincosaminas, Macrlidos, Oxazolidinonas,
Penicilinas.
Para Gram negativos: Aminoglicosidos, Monobactmicos, Cef 3
G , Polipptidos, Quinolonas 1 y 2 G.
Para Gram positivos y negativos: Carbapenems, Cef 4 y 5
G
Diaminopirimidinas + sulfas; Fluorquinolonas 3 y 4 G,
Penicilinas asociadas, Rifamicinas, Tetraciclinas.
Para anaerobios: Lincosaminas, Nitroimidazoles, Cef 2 G, Quinolonas
de 4 G.

RESISTENCIA
BACTERIANA
NATURA
L

ADQUIRID
A

* Plsmidos y transposones
* Inhibicin enzimtica.
* Bombas de flujo inverso

* Alteracin de la permeabilidad de la membrana.


* Alteracin de la enzima blanco
* Cambios en la estructura del receptor bacteriano.
* Modificacin de los precursores de la pared

RESISTENCIA BACTERIANA
NATURAL

RESISTENCIA BACTERIANA
ADQUIRIDA

Resistencia Antibitica
Perspectiva Global
Enterococcus faecium
Vancomicina
Francia 1988

Klebsiella pneumoniae
Cefotaxima
Alemania 1983
Salmonella typhi
Multiresistencia
India 1990

Neisseria meningitidis
Penicilina
Espaa 1988

Vibrio cholerae
Multiresistenci
a Ecuador 1993

Streptococcus pneumoniae
Multiresistencia
Sudfrica 1977

Shigella
dysentariae
Multiresistencia
Burundi 1992

Neisseria gonorrhoeae
Penicilina
Filipinas 1976

Streptoco
ccus
pneumon
iae
Penicilina

CAMBIO DE
PARADIGMA

MEDICAMENTO:
* Efecto post- antibitico (EPA): Cp
mx/CIM90 Evento

farmacodinmico que

consiste

en

obtener

concentraciones pico 10 a 12 veces mayores a la


CIM, lo
cual evita la recuperacin de la bacteria y no
necesita mantener concentraciones constantes y
superiores a la CIM para llevar a cabo su accin

CAMBIO DE PARADIGMA

CLASIFICACIN DE ATB SEGN SU


FARMACODINAMICA
1. ATB CON EFECTO DEPENDIENTE DE LA
CONCENTRACIN MXIMA:
PICO DEPENDIENTES
2. ATB CON EFECTO DEPENDIENTE DEL
REA BAJO LA CURVA:
TASA DEPENDIENTES
Caracterstica: persistencia alta
3. ATB CON EFECTO DEPENDIENTE DEL
TIEMPO:
TIEMPO DEPENDIENTES
Caracterstica: persistencia baja

EVIDENCIA CLNICA SOBRE


APLICACIN PK/PD
Frm aco
Betalactmic
os

Betalactmicos
Betalactmicos
Betalactmicos

Bacilos gram negativos y


S tr ep to co ccu s

Betalactmicos

M odelo
animal
M odelo
animal

Betalactmicos
Am oxicilina

Am oxicilina

Am oxicilina

Am oxicilina
Am picilina

Ratn neutropnico/S.
p n eu m o n iae
Infecciones del tracto respiratorio
rata
/S . p n eu m o n iae
Modelo PD in v itr o/S . p n eu m o n iae
(susceptibles)
/7 S . pn eu m o n iae (interm edios MIC 0.25

/S . pn eu m o n iae (cepas con MIC >


2g/ml)
Infeccin
del tracto respiratorio en
/E . co li
Cerdos
/H a em o p h ilu s pa r as u is
Modelo PD in v itr o (E
co li)

Cefalosporinas

Ratn neutropnico/K leb s iella


p n eu m o n iae

Cefazolina
Ticarcilina
Penicilina

Muslo de ratn
neutropnico
/E . co li, P .
aer u g in o s a y S .
p n eu m o n iae
Hum anos/infeccin
por
/S . au r eu s
gramnegativos

Cefepim a

Cefprozil

Muslo de ratn neutropnico/S .


p n eu m o n iae

Ceftriaxona

Modelo de ratn con meningitis/S .


p n eu m o n iae
M odelo de infeccin
conejos/Pn eu m o co c cu s Modelo de
peritonitis ratn/P n eu m o co cc u s
M odelo PD in vitro/S .
p n eu m o n iae
(cultivo sim ple o micto)

Penicilina
Penicilinas

Penicilinas

Piperacilina

ndice / B re a kp o int PK/PD

Modelo/ m icroorganism o (clase)


Sinusitis y otitis m edia
humanos
Infecciones del tracto respiratorio
humanos
Pacientes
inmunocompetentes

M odelo animal/Microorganismos
gramnegativos Modelo
animal/S tap h ilo co ccus spp.
Diferentes enferm edades infecciosas
(humanos)/ M icroorganismos sensibles

Eficacia

Referencia

T C>M IC >
40%
T C>M IC >
40%
T C>M IC 30% 40%
T C>M IC 40% 50%
T C>M IC 60% 70%
T C>M IC 90% 100%
T C>M IC 50% - 60%
T C>M IC 40% 50%

> 80% recuperacin


bacteriolgica
100% recuperacin
bacteriolgica
Recuperacin
clnica
Efcacia bacteriolgica (85%
-100%). Actividad bactericida
m xima
O rganismos sin
PAE O rganismos
con PAE
Efcacia
bacteriolgica

T C>M IC
40%
T C>M IC
80%
T C>M IC < 20%
T C>M IC > 30% 45%
T C>M IC > 50%
T C>M IC > 50%
T C>M IC > 60% y C max /MIC =
10 T C>M IC > 80%

100% de supervivencia
Efecto bactericida (reduccin 3 unidades
log)

Andes y Craig
(1998)

No hay cambio en recuento


bacteriano Mxim a recuperacin
microbiolgica

Woodnutt y Berry
(1999)

Mxim a eficacia
antibacteriana

Gustafsson y col.
(2001)

T C>M IC >
80%

Erradicacin
bacteriana

Allix y col.,
2003

AU C 0-

Resistencia y
sobrecrecim iento
Bacteriotti
co
Bactericida

W hite y col.
(1989)

24h

T C>M IC > 40%


T C>M IC 60% 70%
T C>M IC
100%
T C>M IC 55%
T C>M IC 83% 95%
C max /MIC 4.3
T C>M IC 40% 50%
T C>M IC 50%
T>MBC 95% a
100%
T C>M IC > 35%, C max /MIC 5
T C>M IC > 65%, C max /MIC
15
T C>M IC > 40% 50%
C max /MIC =10
T C>M IC > 30% - 40% / 60% 70%
T C>M IC > 20% - 30% / 40% 50%
T C>M IC = 97%
T C>M IC =
71.5%
T C>M IC = 90%

Efcacia
microbiolgica

80% a 90% de recuperacin


m icrobiolgica
Mxim a actividad
bactericida Mxim a
supervivencia
Efcacia bacteriolgica (esterilizacin
LCR)
Actividad bactericia
m xima Actividad
bactericia m xima
Erradicacin
bacteriana
Bacteriosttico/Mxim a actividad
bactericida Bacteriosttico/Mxim a
actividad bactericida
Recuperacin
clnica Fallo
tratamiento
Corte
recuperacin/fallo
tratamiento

Craig
(2001 a )
Dagan y col.
(2001)
Fantin
(2006)
Craig
(2001)
Vogelman y col.
(1988)
Jacob
(2001 b )

Craig
(1995)
Vogelman y col.
(1988)
Tam y col.
(2002)
Nicolau y col.
(2000)
Lutsar y col.
(1997)
Erlendsdottir y col.
(2001)
Kunsden y col.
(2003)
Craig (ISAP
diapo)
Sdaba y col.
(2004)

FARMACOS
PICO
DEPENDIENTES

Pico / CIM90
Cp mx / CIM90

Accin PICO
DEPENDIENTE:
PICO TERAPETICO:
Cp mx/CIM90
El EPA se obtiene con picos mayores a 10
a 12:
Aminoglucsidos
Fluorquinolonas
Nitroimidazoles
Polipptidos

TORRE DE DAVID
http://54.200.204.35/DrGuerra/inicio.aspx
CORREO: drdavidguerra@gmail.com

FARMACOS
PICO
DEPENDIENTES

FARMACOS PICO DEPENDIENTES


Caractersticas:
Eficacia correlacionada con concentraciones
sricas elevadas.
Efecto post-antibitico y bactericida marcado.
Elevado Cociente Inhibitorio = Cp mx / CIM
La tasa ABC / CIM tambin predice su
eficacia. Objetivo: Pico y tasa muy elevados.
Recomendacin: utilizar dosis altas
espaciadas
e incluso diarias (Aminoglucsidos).
Resultados: erradicacin bacteriana en
menor tiempo y bajo riesgo de mutantes
resistentes durante el tratamiento.

APLICACIN SOFTWARE TORRE DE DAVID


EN FARMACOS PICO DEPENDIENTES

COLISTINA (Polipptido):1) Intervalo c/6h vs. 2) Intervalo


Talla Peso
Peso
Creatin Albumina
Sexo
Edad Talla Peso Peso Creat Albumin TF Sexo Edad
c/12h
(aos) (cm) (kg.) Ideal ina
(aos) (cm) (kg.) Ideal inina a
G
Femenino
69,00

65,000

54,6
0

155,00

Diagnsticos

j441
C829

sri
del
0,57
4,00
ca pacien
te

100,
00

Intervalo Tiem
po de
m
g
(T)
medicin
Intravenosa

87,500

6,0000

PLICACI
N
TERAPUT
ICA PK /
PD

24,0000

54,60

69,00

0,57

4,00

100,00

ALIN
GUD
A, NONO
ESPECIFICADA
FOMA
HODGKIN FOLICULAR, SIN OTRA
ESPECIFICACION

CIM90ver puntos
de
B
ta
cer
cor
tai
Enterobacteri
0,
aceae
e5
0

155,0
0

C829

ESPECIFICACION

Ko
Infusi
n
m
g/h

sric del
a
paciente

65,0
00

Diagnstic
j44
os
ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA CON EXACERBACION
1

ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA CON EXACERBACION


A
GUDOMA
A, NONO
ESPECIFICA
LINF
HODGKINDAFOLICULAR, SIN OTRA

Dosis en
Biod
isp
on
ib
ili
d
ad

Feme
nino

TFG

Otra
Bacteria
:

Genoti
po de
Resi
carbapenemasa
stenci
a

C C C A CP AU % D
P P P U max CI t D
m m aj C /
/ / D
ax in u I CIM CI T
M
3, 0, 1, 2
59,2 72
73 00 97 9,
8
,3
6
3
4

Dosis en
Biodisponi
Interval(T)
o Tiempo
bilidadm
d
e
m
edicin
g
Intravenosa
175,000

12,0000
24,0000

CIM90ver
Ko
Bacte
Infusi puntos
ria
de corte Enterobacteri
n
0,
aceae
mg/h
5
0

Otra
Bacteria
:

Genoti
po de
Resi
carbapenemasa
stenci
a

PLICACIN
CP CP CP A CP
AU
TERAPUTICA PK mami aj U max / CI
/ PD
x n u CI CIM
/
CI
M

9,8 2,3 10 13
1 5 ,4 1,
3 16

% D
t /D
T D

26 42
2,8
2,3 3

FARMACOS
TASA Y TIEMPO DEPENDIENTES

TASA= ABC /
CIM
t / CIM

Accin TASA DEPENDIENTE:


TASA TERAPETICA:

ABC/CIM90
La inhibicin de la capacidad de generar RESISTENCIA se
obtiene con relaciones mayores a 25 en Inmunocompetentes y
mayores a 125 a 150 en Inmunocomprometidos e infecciones
severas:

Aminoglucsid
os
Carbapene
ms
Estreptogramin
as
Fluorquinolon
as
Gluco y
Lipopptidos

Macrlidos
Azalidos
Oxazolidinon
as
Rifamicin
as
Tetraciclin
as
TORRE DE DAVID
http://54.200.204.35/DrGuerra/inicio.aspx
CORREO: drdavidguerra@gmail.com

FARMACOS TASA DEPENDIENTES


Caractersticas:
Efecto ms persistente (efecto postantibitico) Administracin mas prolongada.
La actividad bactericida es mxima con Cocientes
Inhibitorios (Cp mx) / CIM = 2 a 40.
Tasa ABC / CIM elevada es el parmetro que
mejor
correlaciona su eficacia.
Objetivo: lograr t > CIM elevado prolongados lo que
determinar tambin una tasa ABC / CIM elevada.
Recomendacin: administrar dosis fraccionadas
ajustadas a la vida media del ATB.

Accin TIEMPO
DEPENDIENTE:
TIEMPO TERAPETICO:
t/CIM90
La inhibicin de la capacidad de generar RESISTENCIA se
obtiene con

relaciones mayores a 40 a 50 % del Intervalo (T):

Anfenicol
es
Carbapene
ms
Cefalosporin
as
Diaminopirimidin
as
Estreptogramin
as
Fosfomicin
as
Gluco y
Lipopptidos

Lincosamin
as
Macrlid
os
Monobactmic
os
Oxazolidinon
as
Penicilin
as
Sulfonamid
as
Tetraciclin
as TORRE DE DAVID
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FARMACOS TIEMPO DEPENDIENTES


Caractersticas:
Efecto poco persistente
Administracin frecuente o continua
Actividad bactericida mxima con Cocientes Inhibitorios
(Cp mx) / CIM = 4 y no aumenta con concentraciones
mayores
t > CIM elevado es el parmetro que mejor
correlaciona su eficacia.
Objetivo: lograr tiempos sobre la CIM elevados y
prolongados
Recomendacin: administrar dosis
fraccionadas ajustadas a la vida media del ATB.

FARMACOS
TASA Y TIEMPO
DEPENDIENTES

APLICACIN SOFTWARE TORRE DE DAVID


EN FARMACOS TIEMPO DEPENDIENTES

AMPICILINA SULBACTAM:1) Intervalo c/6h vs. 2) Intervalo


de David
Torre de
Dr. David
Dr. David
c/12hTorre
David
Guerra
Guerra
Aplicacin Clnica de Parmetros PK/PD
Parmetros PK/PD

Datos
Paciente

Creatinina
Edad (aos) Talla (cm) Peso (kg.)Albumina
Peso Ideal
srica
del
paciente

Masculi
no

42,00
0

165,0
0

60,00

0,83

63,80

105,00

Serial 44 Fecha 12/03/14 18:26


Identificacin 603141350
TF
G

Sex
o

4,00

%Fiv

62,00

j189

Peso
(kg.)

165,0
0

60,0
0

42,00
0

Peso
Ideal

Creatini
na

Albumi
na

sric
a

del
paciente

63,8
0

0,8
3

TF
G

105,0
0

4,0
0

Vd en L/Kg

100,00 0,28

t1/2 en horas Cl en L/Kg hora %UP %EU

1,30

0,10

NEUMONIA, NO
ESPECIFICADA

DATOS CINTICOS DEL


MEDICAMENTO

AMPICILINA + SULBACTAM

%Fo
L/Kg

18,00 82,00
Genotipo de
Resistencia

mg/h CIM90ver puntos de corte Bacteria

6,0000

249,99

24,0000

2,00

CP max
CP aju

APLICACIN
TERAPUTICA PK / PD

89,2
8

CP min

0,00
26,84

t1/2 en horas
L/Kg hora

Vd en

0,28
Intervalo (T) Tiempo de medicin

Cl en

0,10

Ko Infusin mg/h CIM90ver

3000,000

12,0000

24,0000

249,99

AU
CI

CP max /
CIM

AUCI /
CIM

346,0
8

44,6
4

173,0
4

77,
67

APLICACIN
TERAPUTICA PK /
PD

%E
U

18,
00

82,
00

2,00

Otra
Bacteria :

%
t/T

%U
P

Genotipo de
Resistencia

puntos de corte Bacteria

streptococ

Otra
cus
Bacteria :

(Ninguno)

%Fiv

6
2,00
100,00
Biodisponibilidad Dosis en mg

Intravenosa
(Ninguno)

1500,000

AMPICILINA + SULBACTAM

1,30

Biodisponibilidad Dosis en mg Intervalo (T) Tiempo de medicin Ko Infusin

Intravenosa

Talla
(cm)

Diagnsti
cos

NEUMONIA, NO
ESPECIFICADA

DATOS CINTICOS DEL MEDICAMENTO


%Fo

Edad
(aos)

Masculi
no

Diagnstic
os
j189

Administra
dor

Datos
Paciente

Serial 44 Fecha 12/03/14 18:26


Identificacin
Sex
o

Aplicacin Clnica de

Administra
dor

CP
max

CP
min

CP
aju

streptococc
us

AUCI CP
max /
CIM

AUCI /
CIM

178,5 0,00 26,84346,0 89,28 173,04


6
8

TORRE DE DAVID
http://54.200.204.35/DrGuerra/inicio.aspx
CORREO: drdavidguerra@gmail.com

%t/T

38,83

ELECCIN APROPIADA
Segn objetivo teraputico.
Que sea de eleccin (Escalonamiento/
Desescalonamiento).
Considerar patrones de sensibilidad LOCALES.
Que la CIM90 sea superada:

Aplicar PK/PD

Espectro apropiado.
Poco txico.
Optima actividad (Segn estado del Paciente).
Reconocida trayectoria( Eficaces y Seguros)
Tiempo de duracin adecuado

Garantizar Equivalencia Teraputica en


Competidores

http://54.200.204.35/DrGuerra/inicio.aspx

TORRE DE

CORREO: drdavidguerra@gmail.com

DURACION DE LOS
TRATAMIENTOS

* Tuberculosis

* Osteomielitis, Endocarditis

6 a 12
meses

por S.aureus, Colitis pseudo-,


Prtesis infectadas
* Endocarditis por S.viridans
resist,

Ms de 4
semanas

Prostatitis

4 semanas

* Enf de Lyme, Artritis sptica

3 semanas

* Meningitis por Haemophilus

2 a 3 Semanas

* Endocarditis por S.viridans,


inf. gonoccica diseminada,
Pielonefritis aguda,
Bacteremia No complicada
por S.aureus

2
semanas

DURACION DE LOS
TRATAMIENTOS

*NAC, Meningitis AC,

Celulitis, Epididimitis, EDA

7 a 10 das

por antibiticos

10 a 14
das.

* Sinusitis aguda
* Cistitis en mujeres, EDA
bact
* Uretritis gonoccica,
Faringitis Estreptoccica,
Lues 1

3 das

Dosis
nica

PRINCIPALES CAUSAS DE
FRACASO
Dx. incorrecto.

Tiempo insuficiente

Barreras fisiolgicas

Espectro incorrecto

Presencia de pus

Resistencia
bacteriana.

Hematomas
infectados
Cpos extraos.

Dosis/intervalo
s errneos *

CIM en sitio
de la inf. *
Defensas
* Por NO Aplicar PK/PD
Antagonismo

PROS Y CONTRAS EN
APLICACIN
PK/PD
EN ANTIBIOTICOTERAPIA
VENTAJAS
Conocimiento ms profundo del mecanismo de
eficacia.
Optimizacin de dosis evitando el riesgo de
resistencias.
Ofrece Puntos de Corte vlidos para familias de
antibiticos.
Puede sustituir estudios clsicos de titulacin de
dosis, reduciendo el nmero de muestras

PROS Y CONTRAS EN
APLICACIN
PK/PD
EN ANTIBIOTICOTERAPIA
INCONVENIENTES
1.Variabilidad de Puntos de Corte segn la publicacin
2. Los Puntos de Corte no tienen en cuenta el sistema
inmune.
3. Puntos de Corte en situaciones clnicas no
representativas.
4.Existencia de Puntos de Corte especficos e
inespecficos (bacteria, frmaco, grupo de
frmacos, etc.)
5.Representatividad de las concentraciones
plasmticas (distribucin, frmacos que no se

PROS Y CONTRAS EN
APLICACIN
PK/PD
EN ANTIBIOTICOTERAPIA
CONCLUSIONES
1. Los ndices Farmacodinmicos por s solos no son suficientes para
garantizar la cura clnica y erradicacin bacteriolgica.
2. La utilizacin del anlisis PK/PD a nivel retrospectivo no posee
suficiente valor
confirmatorio como para sustituir los estudios de eficacia clnica
clsicos.
3. Se deben establecer puntos de corte de susceptibilidad para los
principales microorganismos y frmacos en los puntos de atencin
especfica
clnica.
s.

1.
2.
3.
4.
5.

Canut, Andrs; Aguilar, Lorenzo y otros. Procedimientos en Microbiologa Clnica, EIMC 2013
Soloaga, Rolando. Bioanlisis I, Nov-Dic 2011.
Cristfol, Carles. Servie dAnalisi de Farmacs, 2009.
Soriano, Francisco. Enferm Infecc Clin, Vol 20, N 2, 2002
Jacobs, M.R. Clinical Microbiology and Infecction, Vol7,N 11, Nov 2001

4. Necesidad de realizar estudios PK/PD prospectivos en las


situaciones clnicas

TORRE DE
http://54.200.204.35/DrGuerra/inicio.aspx
DAVID
CORREO: drdavidguerra@gmail.com