Tinjauan

Pustaka

Penatalaksanaan
Extended Spectrum
-lactamases
(ESBL)
Gupita Dharma, dr Agus Somia, SpPD-KPTI
Divisi Tropik dan Penyakit Infeksi
Fakultas Kedokteran Universitas Udayana

PENDAHULUAN
Awal th 1980: makin organisme penghasil lactamase yg mampu menghidrolisis Ampicillin
dikembangkan Cephalosporin generasi ketiga
Th 1983: ditemukan Klebsiella pneumoniae di
Jerman yang menghasilkan enzim yang mampu
menghidrolisis Cephalosporin generasi ketiga
dikenal sebagai Extended-Spectrum lactamase (ESBL).

http://www.nanoscopy.net/en/gallery.shtm

Apa itu -lactam?

Apa itu -lactamase?
Apa fungsi -lactamase?
Mengapa bakteri penghasil ESBL bisa
resisten terhadap antibiotik Penicillin,
Cephalosporin, dan Aztreonam?

DEFINISI
Antibiotik golongan beta lactam (memiliki cincin laktam) dapat dihidrolisis oleh enzim -laktam
Struktur
Contoh antimikroba
lactamase.
Penicillin

Penicillin G
Penicillinase-resisten penicillin: Methicillin, Nafcillin,
Oxacillin, Cloxacillin
Aminopenicillin: Ampicillin, Amoxicillin
Carboxypenicillin: Carbenicillin, Ticarcillin
Ureidopenicillin: Mezlocillin, Piperacillin

Cephalosporin

1st generation: Cefazolin, Cephalothin, Cephalexin,

Cefadroxyl
2nd generation: Cefuroxime, Cefaclor, Cefamandole,
Cephamycins (Cefotetan, Cefoxitin)
3rd generation: Cefotaxime, Ceftriaxone, Cefpodoxime,
Ceftizoxime, Cefoperazone, Ceftazidime
4th generation: Cefepime, Cefpirome

Monobactams

Aztreonam

Carbapenem

Meropenem, Ertapenem, Imipenem

Samaha-Kfoury JN, Araj GF. Recent developments in -lactamases and extended spectrum -lactamases. BMJ 2003; 327: 1209-13.

Bacterial cell
survival
Porin mutation
No transport across
outer membrane

antibiotik
-lactam
Environment

Membran
luar bakteri

Bacterial
cell survival
-lactamase
(ESBL, AmpC,dll)
Antibiotic
hydrolized

Ruang
Periplasma

Antibiot
ik

Bacterial
cell death

PBPs

Binds PBPs

(sintesis prekursor dinding sel

peptidoglikan

-lactamase
(ESBL, AmpC,
dll)

Mutants
PBPs

Mekanisme Kerja dan Resistensi

-lactam oleh Bakteri Gram Negative

Fails
to bind

Cell
survival

Bacterial
Bacterial
cell
cellsurvival
death
-lactamase
inhibitor

antibiotik
-lactam
Environment

Membran
luar bakteri
Antibiot
ik

ESBL
Antibiotic
hydrolized

Penicillin
Cephalosporin,
kecuali Cephamycin
Aztreonam

Ruang
Binds PBPs
PBPs
Periplasma (sintesis prekursor dinding sel
peptidoglikan

Bacterial
cell death
-lactamase
(ESBL)

Mekanisme Resistensi -lactam

oleh Bakteri Gram Negative

Organisme penghasil ESBL:

ENTEROBACTERIACEAE
Escherichia coli
Klebsiella spp.
Proteus mirabilis
Salmonella spp.
Shigella spp.
Enterobacter spp.
Serratia spp.
Citrobacter freundii
Morganella morganii
Providencia spp.
Hafnia alvei

BAKTERI GRAM
NEGATIF

NON ENTEROBACTERIACEAE
Acinetobacter baumanii
Pseudomonas aeruginosa

EUCAST guidelines for detection of resistance mechanisms and specific resistances of

clinical and/or epidemiological importance. 2013: 1-39.

Hasil pewarnaan Gram

bakteri gram negatif
(pembesaran 1000x)

Extended-spectrum
-lactamases
Dihasilkan oleh

-lactamases
tipe AmpC

Bakteri Gram negatif

Extended-spectrum cephalosporin

Resisten

-lactamases inhibitor atau

Cephamycin

Mampu dihambat

Tidak mampu

Dikode oleh

Plasmid

Kromosom

PLASMID
DNA ekstrakromosomal, melingkar, terdapat pada beberapa bakteri
Mengandung gen spesial yg tidak bhubungan dengan fungsi hidup
dasar bakteri (misal: resistensi antibiotik)
Dapat ditransfer dari 1 bakteri ke bakteri lain
DNA KROMOSOM
-lactamases
tipe AmpC

PLASMID
Extendedspectrum
-lactamases

Rupp ME, Fey PD. Extended Spectrum -Lactamase (ESBL)-Producing Enterobacteriaceae Considerations for Diagnosis,
Prevention and Drug Treatment. Drugs 2003; 63: 353-65.

PREVALENSI

Indonesia

?
Frekuensi isolat Escherichia coli dan Klebsiella pneumoniae dari
survei TEST (2004-2006) di berbagai area
Bochicchio GV, Baquero F, Hsueh PR, Paterson DL, Rossi F, Snyder TA, et al. In vitro susceptibilities of Escherichia coli isolated from patients with intra-abdominal infections worldwide in 2002-2004: results

PREVALENSI ORGANISME PENGHASIL

ESBL DI RS SANGLAH
PERIODE JULI-DESEMBER 2013

Bagian/SMF Mikrobiologi Klinik FK Unud/RSUP Sanglah. Pola Bakteri dan Kepekaan Bakteri Terhadap Antibiotika
di RSUP Sanglah Periode Juli-Desember 2013. 2014: 58-61

SIGNIFIKANSI KLINIS
BAKTERI
GRAM
NEGATIF
Infeksi Saluran
Kencing

Enterobacteria
ceae

Pneumonia
SEPSIS

Infeksi Intra
Abdomen

Faktor risiko mendapat Enterobacteriaceae

yang memproduksi ESBL
Tingkat keparahan penyakit

Hemodialisis

Lama rawat di RS

Ulkus dekubitus

Lama rawat di ICU

Status nutrisi yang buruk

Prosedur invasif

BB lahir rendah

Alat medis intravascular

Penggunaan antibiotik yang tidak bijaksana:

Cephalosporin generasi ketiga (Cefotaxime,
Ceftriazone, Ceftazidime)
Aztreonam
Fluoroquinolones
Cotrimoxazole
(trimethoprim/sulfamethoxazole)
Aminoglikosida
Metronidazole

Pemberian nutrisi parenteral

total
Alat bantu nafas mekanik
Penggunaan kateter urine
Gastrotomi, jejunostomi,
atau penggunaan NGT
Usia

Rupp ME, Fey PD. Extended Spectrum -Lactamase (ESBL)-Producing Enterobacteriaceae Considerations for Diagnosis,
Prevention and Drug Treatment. Drugs 2003; 63: 353-65.

METODE DETEKSI
the combination
disk test (CDT)
the broth
microdilutional test
the E-test ESBL
Aztreonam

the double-disk
synergy test (DDST)
Automatic
(Vitex)

Amoxicillin
clavulanic
Cefotaxim
e

Ceftazidim
e

DDST

Samaha-Kfoury JN, Araj GF. Recent developments in -lactamases and extended spectrum -lactamases. BMJ 2003; 327: 1209-13

Sumber: www.economist.com/node/18483671

Faktor yg menentukan
pemilihan antibiotik:
Lokasi infeksi

Beratnya infeksi

Keberadaan alat bantu buatan:

prosthetic device, implant
Parameter metabolik:
fungsi liver, fungsi ginjal
Faktor terkait pasien:
Umur, kehamilan, laktasi
Rawat D, Nair D. Extended-spectrum -lactamases in Gram Negative Bacteria. J Glob Infect Dis 2010; 2: 263-74.

CEPHALOSPORIN

ES
B

Generasi 1 : Cefazolin, Cephalothin, Cephalexin,

Cefadroxyl
Generasi 2 : Cefuroxime, Cefaclor, Cefamandole,
Cephamycins (Cefotetan, Cefoxitin)
Generasi 3 : Cefotaxime, Ceftriaxone, Cefpodoxime,
Ceftizoxime, Cefoperazone, Ceftazidime
Generasi 4 : Cefepime, Cefpirome

Samaha-Kfoury JN, Araj GF. Recent developments in -lactamases and extended spectrum -lactamases. BMJ 2003; 327: 1209-13.

CEPHALOSPORIN
(lanjutan)

Cephalosporin tidak direkomendasikan sebagai

terapi ESBL walaupun sensitif secara in vitro
keberhasilan terapi ditentukan oleh jumlah
organisme penghasil ESBL (inoculum).

Rawat D, Nair D. Extended-spectrum -lactamases in Gram Negative Bacteria. J Glob Infect Dis 2010; 2: 263-74.

CEPHALOSPORIN
(lanjutan)

Banyak laporan ESBL masih peka Cephamycin

secara in vitro struktur kimia berbeda dengan
Cephalosporin lain.
Kegagalan terapi secara klinis terjadi karena:
jumlah porin yang dimiliki organisme tersebut berkurang
Cephamycin tidak bisa masuk menembus dinding sel luar
bakteri.
Beberapa organisme penghasil ESBL juga memiliki
kemampuan untuk mengekspresikan banyak -lactamase
termasuk enzim tipe AmpC memerantarai resistensi
terhadap Cephamycin.
Rawat D, Nair D. Extended-spectrum -lactamases in Gram Negative Bacteria. J Glob Infect Dis 2010; 2: 263-74.

CEPHALOSPORIN
(lanjutan)

Penggunaan Cefepime masih kontroversi. Walaupun

uji in vitro menunjukkan kepekaan, terdapat laporan
mengenai kegagalan terapi dengan penggunaan
antimikroba ini secara klinis.
Kepekaan menurun apabila jumlah organisme yang
diuji (incoculum) meningkat.
Tidak direkomendasikan sebagai terapi lini pertama.

Rawat D, Nair D. Extended-spectrum -lactamases in Gram Negative Bacteria. J Glob Infect Dis 2010; 2: 263-74.

-lactam/-lactamase inhibitor
Amoxicillin/Asam klavulanat
Ampicillin/Sulbactam
Cefoperazone/Sulbactam
Piperacillin/Tazobactam

Rawat D, Nair D. Extended-spectrum -lactamases in Gram Negative Bacteria. J Glob Infect Dis 2010; 2: 263-74.

-lactam/-lactamase inhibitor
(lanjutan)

Efektivitas klinis masih kontroversial.

Beberapa organisme penghasil ESBL memproduksi
lebih dari satu jenis -lactamase dalam jumlah yang
berbeda-beda, termasuk -lactamase tipe AmpC.
Hiperproduksi -lactamase yang bukan ESBL ini
ATAU kombinasi produksi -lactamase + gangguan
porin mengurangi aktivitas -lactamase inhibitor.

Rawat D, Nair D. Extended-spectrum -lactamases in Gram Negative Bacteria. J Glob Infect Dis 2010; 2: 263-74.

-lactam/-lactamase inhibitor
(lanjutan)

Peningkatan MIC ketika jumlah organisme

(inoculum) ditingkatkan.
Infeksi dengan tingkat organisme yang banyak
(abses intra abdomen, sepsis) peningkatan
produksi -lactamase yang cukup melawan efek lactamase inhibitor.
Untuk infeksi yang lebih ringan:
ISK simpleks & tidak bakterimia.
ISK pasien rawat jalan.
Rawat D, Nair D. Extended-spectrum -lactamases in Gram Negative Bacteria. J Glob Infect Dis 2010; 2: 263-74.

AMINOGLIKOSIDA
Gentamycin
Tobramycin
Amikacin

Rawat D, Nair D. Extended-spectrum -lactamases in Gram Negative Bacteria. J Glob Infect Dis 2010; 2: 263-74.

AMINOGLIKOSIDA
(lanjutan)

ESBL tidak memiliki

efek intrinsik terhadap
aminoglikosida.
Resistensi melalui
pertukaran plasmid
yang mengandung gen
penghasil ESBL.
Hubungan ekspresi
ESBL & multi drug
resistant sangat
kompleks dan
dipengaruhi oleh lokasi
gen resisten.

Resisten
Resisten
trimethoprim
trimethoprim

Gen untuk
membantu
penyebaran
plasmid

Resisten
Resisten
kloramphenikol
kloramphenikol
Resisten
Resisten
penicillin
penicillin

Resisten
desinfektan

Resisten
Resisten
cephalosporin
cephalosporin
Resisten
Resisten
aztreonam
aztreonam

Resisten
sulphonamide

Resisten
aminoglikosida

Rawat D, Nair D. Extended-spectrum -lactamases in Gram Negative Bacteria. J Glob Infect Dis 2010; 2: 263-74.

AMINOGLIKOSIDA
(lanjutan)

Aminoglikosida sering kurang tepat untuk terapi

infeksi serius oleh organisme penghasil ESBL.

Rawat D, Nair D. Extended-spectrum -lactamases in Gram Negative Bacteria. J Glob Infect Dis 2010; 2: 263-74.

FLUOROQUINOLONE
Ciprofloxacin
Levofloxacin
Gatifloxacin
Nadifloxacin

Rawat D, Nair D. Extended-spectrum -lactamases in Gram Negative Bacteria. J Glob Infect Dis 2010; 2: 263-74.

FLUOROQUINOLONE
(lanjutan)

Laporan resistensi Fluoroquinolone (diperantarai

plasmid) berkaitan erat dengan resistensi
antibiotika Cephalosporin yang diperantarai
plasmid.
Resisten
Resisten
trimethoprim
trimethoprim

Gen untuk
membantu
penyebaran
plasmid

Resisten
Resisten
kloramphenikol
kloramphenikol
Resisten
Resisten
penicillin
penicillin

Resisten
desinfektan

Resisten
Resisten
cephalosporin
cephalosporin
Resisten
Resisten
aztreonam
aztreonam

Resisten
sulphonamide

Resisten
aminoglikosida

Rawat D, Nair D. Extended-spectrum -lactamases in Gram Negative Bacteria. J Glob Infect Dis 2010; 2: 263-74.

FLUOROQUINOLONE
(lanjutan)

Terapi ISK simpleks jika organisme masih

peka terhadap quinolone.
Untuk terapi infeksi serius:
Carbapenem lebih superior dibanding
Fluroroquinolone.

Rawat D, Nair D. Extended-spectrum -lactamases in Gram Negative Bacteria. J Glob Infect Dis 2010; 2: 263-74.

CARBAPENEM
Imipenem
Meropenem
Ertapenem

Rawat D, Nair D. Extended-spectrum -lactamases in Gram Negative Bacteria. J Glob Infect Dis 2010; 2: 263-74.

CARBAPENEM
(lanjutan)

Terapi pilihan utama untuk infeksi serius.

Tidak mampu diinaktivasi oleh enzim ESBL secara
in vitro secara klinis efektivitas baik untuk terapi
penyakit infeksi berat akibat bakteri Gram negatif di
berbagai organ tubuh.
Pada kasus meningitis dan abses otak karena
bakteri ESBL terapi dengan agen yang penetrasi
LCS baik: Meropenem (Imipenem walaupun manjur
namun lebih baik dihindari karena bersifat lebih
epileptogenik).
Rawat D, Nair D. Extended-spectrum -lactamases in Gram Negative Bacteria. J Glob Infect Dis 2010; 2: 263-74.

CARBAPENEM
(lanjutan)

Terdapat kekhawatiran bahwa penyalahgunaan

Carbapenem pada kasus simpleks akan berakibat
pada resistensi terhadap Carbapenem.
Peningkatan penggunaan Carbapenem sebagai
terapi terhadap organisme yang memproduksi
ESBL juga berhubungan dengan peningkatan
organisme yang resisten Carbapenem, seperti
Acinetobacter spp., Stenotrophomonas maltophilia,
atau Pseudomonas spp.

Rawat D, Nair D. Extended-spectrum -lactamases in Gram Negative Bacteria. J Glob Infect Dis 2010; 2: 263-74.

FOSFOMYCIN
Aktivitas antimikroba yang baik terhadap
Enterobacteriaceae sp yang memproduksi ESBL,
terutama pada infeksi saluran kencing .
Rasio resistensi pada isolate urine tetap rendah.
Sama efektifnya dengan Nitrofurantoin.

Rawat D, Nair D. Extended-spectrum -lactamases in Gram Negative Bacteria. J Glob Infect Dis 2010; 2: 263-74.

Terapi ESBL
Infeksi tanpa bakterimia,
misal ISK:

Terapi ESBL yang resisten

terhadap Carbapenem:

Trimethoprim oral

Colistin/Polymixin E

Nitrofurantoin oral

Polymyxin B IV

Fosfomycin oral

Tigecycline

Amoxicillin/asam klavulanat oral

Termocillin

Mecillinam oral
Aminoglikosida IV (Gentamicin, Amikacin)

Infeksi berat (sepsis): Carbapenem

Rawat D, Nair D. Extended-spectrum -lactamases in Gram Negative Bacteria. J Glob Infect Dis 2010; 2: 263-74.

Kepekaan Bakteri ESBL

di RS Sanglah Juli-Des 2013

Bagian/SMF Mikrobiologi Klinik FK Unud/RSUP Sanglah. Pola Bakteri dan Kepekaan Bakteri Terhadap Antibiotika di RSUP Sanglah
Periode Juli-Desember 2013. 2014: 58-61

N
IA

L
A
D
N
I
E
S
K
G
E
N
F
E
P
IN

PENGENDALIAN INFEKSI
Reservoir bakteri ESBL: saluran pencernaan,
orofaring, luka terkolonisasi, urine.
Faktor penyebaran: tangan & stetoskop
petugas kesehatan yang terkolonisasi.

Rawat D, Nair D. Extended-spectrum -lactamases in Gram Negative Bacteria. J Glob Infect Dis 2010; 2: 263-74.

Penggunaan antibiotika (terutama agen antibiotik spektrum

luas seperti Cephalosporin generasi ketiga dan keempat
serta Fluroroquinolone) secara rasional dan bijak.
Isolasi pasien
terkolonisasi atau
terinfeksi bakteri ESBL
Teknik cuci tangan

Contact
precautions

Survei klinis, bakteriologi, dan

penggunaan antibiotika terkait
Menghindari penggunaan alat invasif
yang tidak perlu seperti kateter urine
permanen atau IV line

PENGENDALIAN
INFEKSI

Mencegah penyebaran bakteri penghasil ESBL

bertukar plasmid.
Rawat D, Nair D. Extended-spectrum -lactamases in Gram Negative Bacteria. J Glob Infect Dis 2010; 2: 263-74.

KESIMPULAN
Peningkatan jumlah organisme multi resistent
perlu pendekatan multi faktor:
penelitian dan pengembangan antibiotik
baru,
penggunaan antibiotik spektrum luas
secara bijaksana,
serta peningkatan efektifitas pengendalian
penyebaran penyakit infeksi.

Rawat D, Nair D. Extended-spectrum -lactamases in Gram Negative Bacteria. J Glob Infect Dis 2010; 2: 263-74.

THANK YOU

Apa saja tipe-tipe

beta lactamase?

ESBL

Apakah transfer plasmid hrs spesies yang sama

(sesama E. coli) ato bisa beda spesies (Klebsiella
pneumoniae dan Escherichia coli)?