Estereoqumica y

Actividad Farmacolgica

 QUIRALIDAD
ENANTIMERO
DIASTEREMERO

 QUIRALIDAD
La quiralidad es la propiedad de un objeto de no ser superponible con su imagen
especular. Como ejemplo sencillo, la mano izquierda humana no es superponible
con su imagen especular (la mano derecha).

Enantimeros son imgenes no superponibles causadas

porque

el

carbono

esta

unido

cuatro

grupos

diferentes.
Los enantimeros tienen todas sus propiedades fsicas y
qumicas iguales.
Solo difieren en su comportamiento frente a la luz
polarizada. Los enantiomeros son pticamente activos y
uno de ellos desva el plano de polarizacin hacia la
derecha (+) (D)

y el otro la misma magnitud hacia la

izquierda (-) (L).

Enantimeros R y S (el ordenamiento en 3 D de los grupos alrededor del
centro quiral o asimtrico.

RACEMATO: Un racmico o racemato es una mezcla al 50% de cada

enantimero.
Un racmico es pticamente inactivo. ( )
RESOLUCIN: Separacin de los enantiomeros
EXCESO ENANTIMERICO (ee): Mide la pureza de un enantimero
frente a otro
EUTMERO: Ismero mas activo
DISTMERO: Ismero menos activo
Actividad
RELACIN EUDISMICA:
(RE) o (ER):
Eutmero
Actividad
Distmero
ER =

ASPECTOS
ESTEREOQUMICOS
EN LA ACCIN DE
LOS FRMACOS

DIFERENCIAS EN ACTIVIDADES DE FRMACOS

ENANTIOMRICOS

OONH
N O
O

OONH
N O
O

Efectos txicos o efectos secundarios indeseables o

estereoselectivos

Talidomida

Activo

Ismero R

Talidomida

Ismero S

Teratgeno

Aos 50-60: sedante para los efectos molestos del

embarazo

ANOMALIAS CAUSADAS POR TALIDOMIDA

En diciembre 1998 Celgene autoriz

la molcula del thalidomida y lo
comercializ como Thalomid

(RS)-2-(2-clorofenyl)-2(metilamino)ciclohexan-1-ona

Diferencias entre una pareja de enantimeros

Distinta afinidad frente a receptores diferentes

ESTEREOSELECTIVIDAD: actividad reservada, aunque no exclusiva

de un solo ismero.

ESTEREOESPECIFICIDAD: actividad caracterstica de uno solo de

los estereoismeros.
Capacidad de activar o de bloquear un receptor por parte de un frmaco.
Los enlaces que pueda formar el frmaco con el receptor estn situados a
los ngulos y las distancias convenientes.
MOLCULAS FLEXIBLES: conformacin que adopte el frmaco en su
unin con el receptor
COMPUESTOS QUIRALES: configuracin de los centros estereognicos

CONFIGURACIN Y ACTIVIDAD
- Isomera ptica
- Isomera geomtrica
ISOMERA PTICA
Frmacos interaccionan con macromolculas biolgicas pticamente activas que actan
como receptores
compuestos pticamente activos muestren especificidad estereoqumica

diferencia de accin entre los ismeros de un mismo compuesto

Orientacin tridimensional de los grupos funcionales

fundamental para una correcta adaptacin al receptor
Ejemplos
-

Catecolaminas

Adrenalina, noradrenalina, isoprenalina (agonistas de los receptores

adrenrgicos:
broncodilatadores)
-

Alcaloide Efedrina

Aislado de varias especies de Ephedra (broncodilatador y

descongestionante nasal)

Adrenalina o epinefrina

Explicacin de la diferente actividad de los enantimeros

Hiptesis de Easson-Stedman
Se considera que en la adaptacin del centro estereognico al receptor se requiere al menos la
interaccin de tres puntos, tan slo uno de los enantimeros podr establecer simultneamente
dichas interacciones

ESTEREOSELECTIVIDAD EN LA ACCIN BIOLGICA DE LOS ISMEROS PTICOS

Actan estructuralmente segn procesos fisicoqumicos por la

razones siguientes:

Diferencias en la unin de cada uno de los enantimeros con el receptor (Fase

farmacodinmica.

Pueden producirse procesos estereoselectivos a distintos niveles.

3. METABOLISMO : Mediado por enzimas se conoce como Procesos

metablicos selectivos-

Estereoselectividad Respecto del sustrato: prilocana

(anestsico local)

Los frmacos se han comercializado hasta hace

poco como mezclas racmicas

La actividad biolgica y toxicidad puede

variar drsticamente de un enantimero a otro

PROCEDIMIENTOS BIOCATALTICOS
para su sntesis enantiopura

RECONOCIMIENTO DE LA IMPORTANCIA A NIVEL PRCTICO DE LA

CATLISIS ASIMTRICA.

PREMIOS NOBEL DE QUMICA 2001

WILLIAM S. KNOWLES, 1917

RYOJI NOYORI, 1938

K. BARRY SHARPLESS, 1941

MONSANTO (RETIRADO 1986)

1972 Prof. NAGOYA

1990 Prof. SCRIPPS INSTITUTE, USA

HIDROGENACIN DE ALQUENOS
EL SUEO:
Catalizadores con estereoselectividad igual al de las enzimas
LA REALIDAD:
La sntesis de la Levodopa, producida por Monsanto desde 1974
EL CONTEXTO:
Desarrollo de catalizadores homgeneos para hidrogenacin,
modificables en el ligandos

William S. Knowles
Premio Nobel 2001

Sntesis de fosfinas homoquirales

Necesidad de producir frmacos homoquirales

H
C

H H
C

COOH
H2 (3 bar)
DIPAMP
50oC

NHAc

AcO

OMe

OMe
DIPAMP

AcO

COOH

NHAc

HBr

90%
ee= 95%

H
C

COOH

NH2

HO
OMe

MeO

H H

OH

L-DOPA

HIDROGENACIN ASIMTRICA. CATALIZADORES DE Ru

CATALIZADORES:
Ar

Ar
Ar O

O
Ru

P
Ar

Ar O

[Ru(AcO)2(binap)]

Ar
Ru

Cl
Cl

P
Ar
Ar

[Ru(Cl)(areno)(binap)]Cl

Ryoji Noyori
Premio Nobel 2001

Knowles y Noyori -mediante hidrogenizacin- y Sharpless -mediante oxidacin consiguieron

hace dos dcadas desarrollar catalizadores que hacen posible la produccin de millones de
copias de una molcula, pero slo con la orientacin deseada.
La Fundacin Nobel considera que los galardonados han abierto un campo de investigacin
completamente nuevo cuyos resultados han permitido ya a la industria farmacutica
sintetizar nuevos antibiticos, antiinflamatorios y cardiotnicos. Adems, destaca cmo los
trabajos de Knowles se tradujeron rpidamente en el desarrollo del L-Dopa, un frmaco para
el tratamiento del Parkinson.
Las investigaciones de Noyori, Knowles y Sharpless han servido, por otra parte, para que la
industria de la alimentacin haya creado nuevos edulcorantes que el cuerpo no puede
metabolizar y que, por lo tanto, no engordan.

El enantimero bueno, el feo y el malo

El enantimero bueno

Esta es la historia del enantimero L de la 3,4-dihidroxifenilalanina (tambin

conocido como levodopa), el medicamento aislado mas eficaz contra el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Mientras que el enntiomero L (el
bueno) es activo, el correpondiente enntiomero denominado D es
biolgicamente inactivo. La enfermedad de Parkinson se debe a un dficit de
dopamina en ciertas reas del cerebro. Adems de temblores en las
extremidades, los pacientes de Parkinson sufren rigidez muscular que
dificulta la marcha, la escritura y el habla. Los sntomas de la enfermedad
de Parkinson se alivian con la levodopa debido a que estimula el aumento de
la produccin de dopamina. La razn de que no se administre directamente
dopamina es que es incapaz de pasar del torrente sanguneo al cerebro,
mientras que la levodopa, que es un precursor de la dopamina, si es capaz de

El enantimero feo

Todos hemos utilizado el cido 2-(4-isobutilfenil)propinico alguna vez para el dolor

de cabeza, quiz no con ese nombre pero seguro que como Ibuprofeno resulta ms
familiar. De las dos formas enantimeras del Ibuprofeno, slo la denominada S es la
que tiene actividad farmacolgica mientras que el enantimero R-Ibuprofeno no
tiene actividad antiinflamatoria en absoluto. El pobre R-Ibuprofeno es el
enantimero feo, hasta tal punto que el propio cuerpo humano prefiere hacerle la
ciruga esttica. Mediante transformaciones enzimticas el organismo es capaz de
transformar hasta un 60% del enantimero R en el enantimero S activo. La tpica
dosis del Ibuprofeno son 400 mg, como mezcla de sus dos enantimeros o mecla
racmica, 200 mg del enantimero S, 200 mg del enantimero R. Sin embargo tu
cuerpo se encarga de convertir el enantimero feo en el activo por lo que en
realidad la carga efectiva es de 320 mg de enantimero S-Ibuprofeno.

El enantimero malo

Este es el ejemplo de un autntico malo de pelcula, despiadado y sin

conciencia. A principios de 1960 la produccin de medicamentos se vio
duramente afectada por la tragedia de la talidomida (imida del cido Nftalilglutmico). La talidomida fue administrada como mezcla racmica
para tratar las nauseas durante los primeros meses del embarazo. Slo el
R-enantimero es activo; mientras que el S-enntiomero (he aqu el
enantimero malo) produce serias malformaciones en bebes recin
nacidos. En estudios posteriores se ha demostrado que el propio cuerpo
humano es capaz de transformar el enantimero activo en el
enantimero malo. Se estima que la talidomida pudo afectar a cerca de
10.000 nios.