LEUCEMIAS EN

PEDIATRIA.
Dr. Roberto Vsquez
Departamento de Oncologia
HNBB

DEFINICION
LEUCEMIAS:
Grupo de enfermedades malignas en las
que trastornos genticos de una
determinada clula hematopoytica dan
lugar a una proliferacin clonal no
regulada de clulas.

GENERALIDADES
Tumores malignos mas frecuentes en
la infancia.
Representan 41% de todas las
neoplasias en < de 15 aos.
LLA 77%
LMA 11%
LMC 2-3%
LMJC 1-2%

EPIDEMIOLOGIA
En E.E.U.U cada ao se dx. 4900 nios
con LLA.
Incidencia mxima 2-5 aos.
Mas frecuente en varones
Sexo masculino factor de pobre
pronstico.
Pubertad.

EPIDEMIOLOGIA
Aparicin de picos de incidencia corresponde
a los periodos de mayor industrializacin en
pases como Japn, E.E.U.U. y Gran
Bretaa.
Lo que sugiere que puede haber mayor
exposicin agentes leucemogenos.
En estudios previos se demostr que en
USA la LLA es mas comn en nios de raza
blanca que en raza negra.
Estudios recientes muestran que con los
manejos actuales los resultados se igualan.

EPIDEMIOLOGIA
En raza negra es mas probable que
presenten caractersticas desfavorables:
Conteo de cel. Blancas altas.
Alta incidencia de enfermedades con
caractersticas de cel.T
Menor incidencia de favorable hiperdiploidia
citogentica .

El perfil epidemiolgico y de distribucin

es muy similar al de nuestro pas.

GENETICA.
Anormalidades en cariotipo.
Trisomia 21 incidencia 15-20 veces mas
probabilidad de desarrollar leucemia.
Sd. Klinefelter
Sd. Beckwith-Wiedemann
Sd. Shwachmans.
Neurofibromatosis.
Sd Bloom
Sd. Fanconi.
Ataxia Telengiectasia.

GENETICA.
Estudios de sangre de cordn umbilical han
mostrado que 1:100 a 1:1000 tienen
translocaciones preleucemicas o clones
recombinantes.
No todos desarrollan clnicamente la
enfermedad.
Antecedentes familiares aumenta la
frecuencia.
La concordancia de LLA en gemelos
homocigotos es tan alta como 25%.

PATOGENESIS
FACTORES PREDISPONENTES:
Factores Ambientales
Factores Genticos
Infecciones Virales
Inmunodeficiencia

PATOGENESIS
FACTORES AMBIENTALES.
Exposicin radiacin ionizante
Txicos qumicos: benceno.
Exposicin campos electromagnticos.
(controversia)
Agentes alquilantes tienen potencial
leucemiante.
Txicos herbicidas y pesticidas.
Uso materno de alcohol, ACO.

PATOGENESIS
INFECCIONES VIRALES.
Virus Influenza, Varicela materna.
Virus Hepatitis A.
Virus Epstein Barr (Linf. Burkit y Enf.
Hodking)
Virus linfotropos humanos I y II (LLA cel T)
VIH.

PATOGENESIS
INMUNODEFICIENCIA.
Sd. Wiskott-Aldrich.
Hipogammaglobulinemia congenita.
Tratamientos con drogas
inmunosupresoras.
Ataxia Telangiectasia.

PATOBIOLOGIA
La clasificacin de la LLA depende de
observacin de clulas malignas en MO:
Morfologa.
Fenotipo.
Rasgos Moleculares.
Citogenticas.

PATOBIOLOGIA
CLASIFICACION MORFOLOGICA.
Criterios:

Tamao de clula
Relacin ncleo citoplasma.
Forma del ncleo
Numero y prominencia de nuclolos
Naturaleza e intensidad de coloracin
citoplasmtica.
Presencia de grnulos citoplasmticos y
vacuolas.
Caracterizacin de la cromatina nuclear.

PATOBIOLOGIA
Sistema propuesto por FAB.
Clasificacin FAB no se correlaciona
particularmente con inmunofenotipos,
citogentica y la clasificacin microarray.
El examen de tinciones de Giemsa Wright
y Romanovsky de MO y aplicacin de
criterios FAB es el primer paso hacia el
Dx. Y provee guas para ordenar pruebas
de lab. Adicionales.

PATOBIOLOGIA

Sistema FAB define 3 categoras de

linfoblastos:
L1: linfoblastos pequeos, escaso
citoplasma, nuclolo apenas visible.

L2 :clulas mas grandes, nuclolo

prominente,
considerable
heterogeneidad en cuanto al
tamao, abundante citoplasma.

L3: Notable basofilia citoplasmtica,

grandes, vacuolas prominentes,
morfolgicamente idnticas a cel.
Del Linf. Burkit

PATOBIOLOGIA
Aproximadamente el 85% de los nios con LLA tienen
morfologa de L1 predominantemente.
14% tienen morfologa de L2.
1% tiene morfologa de L3.
El subtipo L2 es ms comn en adultos.
Los linfoblastos del tipo L3 en su superficie
inmunoglobulinas y otras caractersticas maduras de
clulas B maduras.

PATOBIOLOGIA
Existen varas clasificaciones que han nacido
posteriormente a la clasificacin FAB
incluyendo algunas otras caractersticas
morfolgicas y citogenticas.
Pero la clasificacin FAB ha demostrado
tener valor pronstico.
Generalmente la distincin morfolgica ms
importante es la distincin entre la LLA y
LMA.

CLASIFICACIN POR
INMUNOFENOTIPO.
Muchas de las leucemias no B/T son
actualmente de linaje de cel. B inmaduras.
LLA de cel B maduras tienen peor
pronostico.
LLA de precursores de Cel. B e quienes
sus linfoblastos manifiestan el CD10
tienen pronostico mas favorable.

PRESENTACION CLINICA
L a presentacin de signos y sntomas de
un nio con LLA reflejan el grado de
infiltracin de clulas cancergenas a la
medula sea as como tambin el grado
de expansin extramedular.

PRESENTACION CLINICA
Hallazgos Tpicos:
Anemia Subclinica
Trombocitopenia.
Neutropenia.
Palidez.
Fatiga.
Dolor de huesos.
Petequias, purpura.
sangramientos
Fiebre.
Linfadenopatia, hepatomegalia y esplenomegalia son
manifestaciones frecuentes de una leucemia
extramedular.

PRESENTACION CLINICA
LEUCEMIA DE CEL. T.
15% de los casos.
Mayor frecuencia en nios mayores.
Recuento inicial de leucocitos elevados.
Masa mediastinal
Leucemia SNC 10-15%.

PRESENTACION CLINICA
MANIFESTACIONES HEMATOLOGICAS
ANORMALES.
Recuento de leucocitos elevados (arriba de
10,000).
En aproximadamente el 20% de los pacientes el
recuento inicial de leucocitos es mayor de
50,000x mm3

PRESENTACION CLINICA
La neutropenia (menor a 500 granulocitos x
mm3) es un fenmeno comn y est asociado a
un riesgo incrementado de infecciones serias.
La anemia (hemoglobina debajo de 10gxdl) est
presente en aproximadamente 80%de los
pacientes a la hora de hacer el diagnstico.
La trombocitopenia ocurre en la mayora de los
pacientes; aproximadamente el 75% tiene
menos de 100,000 plaquetas

PRESENTACION CLINICA
Raramente la LLA puede tener
manifestaciones tempranas con
pancitopenia y debe ser diferenciada de
una anemia aplsica.
Una presentacin aplsica puede
representar un estado pre-leucmico.

PRESENTACION CLINICA
Elevacin de niveles sricos de acido
rico.
Disminucin o una elevacin de los
niveles sricos del calcio.
Elevacin del potasio y fosforo.
Clculos Renales.
Aumento srico de LDH

PRESENTACION CLINICA
Cambios en el esqueleto:
Lesiones en la metafisis.
Lneas radiolucidas transversales en la
metafisis .
Elevacin del periostio con un engrosamiento
del subperiostio.
Lesiones osteoliticas .
Osteoporosis difusa.

PRESENTACION CLINICA

PATRONES DE PROPAGACION

Sistema nervioso central

Testculos
Hgado
Rion
Ndulos Linfaticos.
Bazo.

PRESENTACION CLINICA

PATRONES DE PROPAGACION
SNC
LEUCEMIA DE SNC.
Al momento del diagnostico en menos del
5%.
La enfermedad del SNC sintomtica se
observa con menos frecuencia.
El diagnostico es mas a menudo realizado
en pacientes pre sintomticos..

PRESENTACION CLINICA

PATRONES DE PROPAGACION
SNC
SINTOMAS Y SIGNOS CLINICOS:
Cefalea.
Nausea.
Vmitos.
Letrgica.
Irritabilidad.
rigidez de cuello
Papiledema.
Pares craneales 7, 3,4,6
Infiltracin del nervio ocular

PRESENTACION CLINICA

PATRONES DE PROPAGACION
LEUCEMIA TESTICULAR

Rara al momento del Dx.

Enfermedad testicular oculta puede ser
Dx. por medio de biopsia en 25%.
Clnicamente la enfermedad aparece con
un agrandamiento testicular indoloro, por
lo general unilateral.
El diagnostico por biopsia bilateral ya q la
enfermedad suele afectar el testculo
contralateral.

PRESENTACION CLINICA

PATRONES DE PROPAGACION
LEUCEMIA TESTICULAR
Recaida a nivel testicular es mas baja cuando se usan
regmenes de terapias mas agresivas (2-5%).
Factores con una mayor probabilidad de tener una
recaida testicular:

Elevado recuento inicial de leucocitos(arriba de 20,000 x mm 3)

Enfermedad de cel T,
Linfadenopatia prominente
Esplenomegalia.
Trombocitopenia significativa ( menos de 30,000 plaquetas).

El tiempo en el cual se desarrolla una recaida testicular

oscila entre 2 meses y varios aos.

FACTORES PRONOSTICOS.
Conteo Inicial de
Leucocitos.
Edad.
Sexo.
Raza.
Presencia de masa
mediastinal.
Nivel de Hb inicial
Conteo inicial de
plaquetas.
Niveles de receptor
glucocorticoide.

Morfologia
Clasificacin FAB.
Enfermedad SNC al
Dx.
Tiempo que alcanza
la remisin vrs
respuesta lenta al tto.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
CONDICIONES NO MALIGNAS.

CONDICIONES MALIGNAS.

ARJ
Mononucleosis
Infecciosa
PTI
Pertusis,
Parapertusis.
Anemia aplasica.
Linfocitosis aguda
Infecciosa

Neuroblastoma.
Retinoblastoma
Rabdomiosarcoma.
PRESENTACION INUSUAL.

Sindrome de
hipereosinofilia
Sd Lofer
Infiltrados pulmonares
Cardiomegalia
ICC

TRATAMIENTO.
Los regmenes modernos para el
tratamiento de LLA dividen la terapia en 4
elementos principales:
Induccin a la remisin.
Terapia preventiva del SNC.
Consolidacin.
Mantenimiento o terapias de continuacin.

LMA

Epidemiologia
Aprox. 10-15 % son LMA promieloctica
(20-30% hispanos).
Descrita 1957 como subtipo
independiente.
Se asociaba a mayor mortalidad al
momento de la presentacin e
induccin:
Eventos hemorragparos catastrficos (2030%mortalidad precoz)

sintomas

Hemorragia nasal
Encas sangrantes
Formacin de hematomas
Dolor y sensibilidad sea
Fatiga
Fiebre
Palidez
Inflamacin de las encas (poco comn)
Dificultad para respirar que empeora con el ejercicio
Erupcin o lesin de la piel
Prdida de peso
Perodos menstruales anormales

Complicaciones antes del

Tx.

Infecciones
Sangrados
Sndrome de lisis tumoral.
leukostasis

Clasificacin FAB

MPO:Mieloperoxidasa (positivo 3%); ANAE:alfa-naftil acetato

esterasa.
CNE:componente no eritroide; CE:componente eritroide;
Cmeg:componentemegacariopoytico;
*Positivo marcadores mieloides (CD13,CD33);

CLASIFICACIN FAB:
INMUNOFENOTIPO

Wood B. Multicolor immunophenotyping: Human immune system hematopoiesis. Methods

Cell Biol 2004; 75: 559-576.

LMA: CLASIFICACIN EGIL

Lnea mielomonoctica:

Lnea eritroide (M6):

Inmaduro: inclasificable por marcadores.

Maduro: Glicoforina A +.

Lnea megacarioctica (M7):

-MPO+, CD13+, CD33+, CD65+ y/o CD117+ (al menos dos

marcadores positivos).

CD41+ y/o CD61+ (de superficie o citoplasmticos); habitualmente

CD34+, CD33+ y/o CD13+.

Mieloide (M0):

Inmunofenotipo idntico a las de linaje mielomonoctico con citoqumica

negativa para MPO y con antgenos especficos de lnea linfoide (CD3,
CD79a, CD22) negativos.

LMA TdT+.

LMA con marcadores linfoides (Ly+LMA).

LMA: CLASIFICACIN OMS

LMA con traslocaciones citogenticas recurrentes:
- LMA t(8;21)(q22;q22) (aml-1/eto) (M2)
- LMA-Eo inv(16)(p13;q22) t(16;16)(p13;q11) (cbf/myh-11) (M4-Eo)
- LMA 11q23 (mll)
- LPA t(15;17)(q22;q11-12) y variantes (pml-rar) (M3)
LMA con displasia multilineal.
LMA secundarias a tratamiento previo.

LMA: CLASIFICACIN
OMS

LMA M0

Incidencia 2% - 7%
MPO- por citoqumica <3%

INMUNOFENOTIPO:
Bajo SSC/FSC
Marcadores mieloides positivos
MPO-/+
CD13+
CD33-/+
CD117+
Marcadores linfoides negativos

SSC/FSC

256

512

FSC -Height ->

ISIDRO C ASTELLO C LIMENT MO.115

768

1024

LMA M1
Incidencia 15% - 20%
Blastos 90% C.N.E.
MPO+ 3% por citoqumica

INMUNOFENOTIPO:
No fenotipo caracterstico
Bajo SSC/FSC
MPO+
CD13+
CD33+
CD34+
CD15-/+

LMA M2
Incidencia 30%
Blastos 30% - 89% C.N.E.
MPO+

INMUNOFENOTIPO:
CD34-/+
HLA-DR-/+
CD117-/+
CD13+
CD33+
MPO++
CD15+/++
CD11b+

LMA M3
Incidencia 5% - 15%

FSC/SSC

256

512

768

1024

FSC-Height ->
PEDRO PARRA SANJUAN MO.002

INMUNOFENOTIPO:
Alto SSC/FSC
MPO++h
CD13+
CD33+
CD117+
CD34HLA-DRCD2-/+ (M3v) AUTOFLC.

LMA M4
Incidencia 15% - 20%

INMUNOFENOTIPO:
Blastos:
Bajo SSC/FSC
CD33+
CD117+
Monocitos:
CD34CD11b+
HLA-DR+
CD64+

CD13+
CD34+
CD11c+d
CD117CD11c++
CD14++

LMA M5
Incidencia 15%

M5a

M5b

LMA M6
Incidencia 4% - 5%

INMUNOFENOTIPO:
Glicoforina A+
CD71+
CD34+
CD36+

SSC/CD45

CD71/CD45

CD34/CD45

GA/CD34

LMA M7
Muy infrecuente
Morfologa indiferenciada
MPO-

CD61/SSC

100

101

102

C D61 FITC ->

ENRIQUE MONTOLIU NAVARRO.010

103

104

Citogentica y pronstico
en la LMA

factores que afectan el

pronstico
La edad del nio al momento del diagnstico.
Nmero de glbulos blancos en la sangre en el momento del
diagnstico.
Si la LMA fue ocasionada por un tratamiento previo contra el
cncer.
El subtipo de LMA.
Si hay ciertos cambios en los cromosomas de las clulas con
leucemia.
Si el nio padece de sndrome de Down. La mayora de los
nios con LMA y sndrome de Down pueden ser curados de
leucemia.
Cun bien responde la leucemia al tratamiento inicial.
Si la LMA recin se diagnostic o recidiv despus de haber
sido tratada.
El perodo de tiempo transcurrido entre la terminacin del
tratamiento y la reaparicin de la LMA.

Complicaciones de Tx

Deplecin de clulas sanguneas

Sangrado
Infecciones
Sndrome de lisis tumoral
Sindrome de ATRA
Sindrome de ARA-C

TERAPIA DE SOPORTE

Mantener la hemoglobina por encima de 9-10gr/dl mediante

concentrados de hemates y las plaquetas por encima de 20x 109 /l
mediante concentrados de plaquetas o trombofresis de donantes.
Administrar plasma fresco congelado (PFC) o crioprecipitados para el
tratamiento de la CID.
Realizar profilaxis antiinfecciosa con quinolonas orales.
En el caso de aparicin de fiebre y tras la toma de los diversos cultivos,
administrar tratamiento antibitico emprico con asociaciones de
antibiticos de amplio espectro a dosis mximas por va endovenosa y
mantener al paciente con medidas de aislamiento.
Administrar granulocitos procedentes de afresis en sepsis
documentadas que no responden al tratamiento antibitico.
Prevenir la nefropata rica con la hiperhidratacin, alcalinizacin urinaria
y Alopurinol; las nuseas con los antiemticos actuales y realizar
proteccin gstrica.
Paliar el dolor si se presenta, con las pautas analgsicas convencionales.
Es necesario un soporte psicolgico adecuado, no slo en la crisis
emocional inicial, sino tambin a medida que las expectativas de vida se
prolongan.

Sndrome por ATRA

25% de los pacientes

Fiebre
Disnea
Dificultad respiratoria
Ganancia de peso
Infiltrados pulmonares
Derrame pleural y o pericrdico
Disfuncin renal
heptica o multirgananica
Disfuncin miocrdica o hipotensin
TX:
Dexametasona 10 mg IV cada 12 horas x 3 das.
Considerar suspensin temporal en caso de severidad

Sndrome por ARA-C

Fiebre
Dolor muscular
Dolor articular
Dolor seo
Dolor torcico
Rash
conjuntivitis

Tratamiento.
2 fases:
terapia de induccin
citarabina (Ara-C)
antraciclina (daunorubicina o idarubicina)
Otras alternativas incluyen unicamente altas
dosis de Ara-C

terapia de post-remisin (o
consolidacin)