Facultad de ciencias qumicas

6B QFB
BIOQUMICA III
M en C. Nlida Araceli Medina Pineda
Irving Medina Acosta
Presenta:

Biosntesis de colesterol y papel biolgico

Coquimatln, Colima a 27 de Marzo de 2014

Contenido
1.

Introduccin colesterol.

2.

Sntesis de colesterol.

3.

Regulacin

4.

Transporte y excrecin

5.

Casos clnicos

Introduccin

El colesterol es un compuesto alicclico cuya estructura comprende:

-Ncleo ciclopentanoperhidrofenantreno, 4 anillos fusionados (A.B,C y D)

-Un solo OH en C-3.

-Un doble enlace entre C-5 y C-6.

Cadena hidrocarbonada ramificada de 8C unida al anillo D en C-17.

Grupos metilo C-10 y C-13.

Poco soluble.

Su concentracin plasmtica en individuos sanos : 150-200 mg/ 100 mL.

Su solubilidad en sangre se debe a lipoprotenas plasmticas.

LDL y VLDL. Que fijan y solubilizan grandes cantidades ce colesterol.

70% steres de colesterol. Por su OH en el C-3 con un cido graso

generalmente cido linoleico.

El colesterol es un constituyente vital de las membranas celulares.

Es precursor de las hormonas esteroides, cidos biliares, vitamina D.

Esencial para la vida.

En un organismo saludable se establece un equilibrio intrincado entre

Biosntesis

Utilizacin

Transporte

Que mantiene su acumulacin perjudicial al mnimo.

El depsito de colesterol en la pared arterial es responsable de la formacin

de placas de ateroma.

Es evidente la necesidad de regulacin cuidadosa que garantice todos los

destinos metablicos del colesterol sin generar patologa.

Sntesis de colesterol

Todas las clulas del cuerpo pueden sintetizar algo de colesterol. Casi todo el
colesterol endgeno que circula unido a lipoprotenas se forma en Hgado.

Todos los tomos de carbono del colesterol derivan del acetato, en forma de:

Proveniente de:

-oxidacin de cidos grasos

Oxidacin de aacetognicos (Ej. Leucina e isoleucina)

Reaccin de piruvato deshidrogenasa

Activacin del acetato libre con ATP con la acetoquinasa

Condiciones

Es necesario poder reductor proveniente de NADPH.

Proveniente de la va colateral de las pentosas.

Ocurre en el citoplasma.

Es impulsado por la energa de hidrlisis de enlaces tioster de alta energa

del Acetil CoA y ATP.

1. Conversin de acetato a mevalonato

Los 2 primeros pasos son compartidos por la va que produce cuerpos cetnicos.

2 molculas de AcetilCoA se condensan formando acetoacetilCoA en una

reaccin catalizada por la acetoacetil CoA tiolasa.

Una tercera molcula de acetil CoA da como producto un compuesto

ramificado.

-hidroximetil--metilglutaril CoA o 3-OHmetil-3-metilglutaril CoA

(HMG-CoA) catalizada por la HMGCoA sintasa, de la cual existen 2
isoenzimas.

Mitocondrial. Formacin de cuerpos cetnicos

Citoplasmtica. Sntesis de colesterol.

La HMG-CoA se reduce a un alcohol en una reduccin de 4e- dependiente de NADPH

catalizada por la HMG-CoA reductasa, lo que genera mevalonato.

Paso determinante de la velocidad de biosntesis de colesterol. Reaccin irreversible.

2 moles de NADPH por uno de HMG-CoA.

El grupo OH nuevo se fosforila

por la mevalonato quinasa.

El grupo fosfato se
convierte en un
pirofosfato por la
fosfomevalonato qinasa.

La molcula sufre una

reaccin de
deshidratacindescarboxilacin
dependiente de ATP
catalizada por la
pirofosfomevalonato
descarboxilasa.

El isopentenil pirofosfato se transforma en su ismero 3,3-dimetilalil pirofosfato

en una reaccin reversible catalizada por la isopentenil pirofosfato isomerasa.

2. Formacin de escualeno
4 isopentenil pirofosfatos + 2 dimetilalil pirofosfatos se condensan para formar
escualeno, precursor del colesterol de C30.

3 reacciones:

1. Condensacin de cabeza-cola del dimetilalil-pirofosfato y el isopentenil

pirofosfato para generar el geranil pirofosfato de C10 por la preniltransferasa.

2. La preniltransferasa cataliza una segunda condensacin cabeza-cola de

geranil pirofosfato e isopentenil pirofosfato para generar farnesil pirofosfato.

3. La escualeno sintasa (microsomal) cataliza la condensacin cabeza-cabeza de

2 molculas de farnesil pirofosfato para formar escualeno. Requiere NADPH

Farnesil pirofosfato tambin es precursor de otros compuestos isoprenoides en

mamferos. Ej. Ubiquinona.

3. Conversin de escualeno a colesterol

ltima etapa de este proceso biosinttico.

Comienza con la ciclacin del escualeno, el cual requiere.

Oxgeno molecular.

Participacin citocromo P450.

NADPH

Sistema enzimtico microsomal

Primeramente se forma un epxido entre C-2 y C-3 por medio de la escualeno

epoxidasa y forma 2,3-oxidoescualeno.

La oxidoescualeno ciclasa convierte este epxido en el esteroide lanosterol.

Comprende una serie de reacciones qumicas complejas.

Catin intermediario protoesterol.

La conversin de lanosterol en colesterol es un proceso de 19 pasos que

involucra una oxidacin y prdida de 3 grupos metilo.

Proceso con enzimas enclavadas en la membrana del retculo endoplsmico.

Gasto energtico

Para la formacin del colesterol se requieren

18 moles de Acetil CoA

18 moles de ATP

16 moles de NADPH

Regulacin

Cuando se reduce la cantidad de colesterol de la dieta, se estimula su sntesis

para satisfacer requerimientos celulares.

Relacin inversa con la cantidad de colesterol que se ingiere en dieta.

Principal regulador de la sntesis -> Colesterol.

En dietas pobres en colesterol el hgado sintetiza unos

800 mg de colesterol diarios.

HMG-CoA reductasa: Limitante de la biosntesis, sitio regulatorio principal.

Inhibicin competitiva

Estatinas.

Otros grupos similares a HMG.

Efectos alostricos

Colesterol, 7-hidroxicolesterol, 7B-hidroxicolesterol, 7-cetoesterol, 25-OHcolesterol

Modificacin covalente

Fosforilacin reversible

Menos activa: Forma fosforilada en Ser 871.

Hormonal:

Estimulan: Insulina y triiodotironina.

Inactivan: Glucagon y glucocorticoides.

Bajo cAMP: Reduce actividad de proteina quinasa.

Disminuye actividad de la inhibitoria
Fosfatasa activa

Regulacin de sntesis de receptores LDL.

El aumento en concentracin intracelular de colesterol inhibe la

sntesis del receptor de LDL y viceversa.

Unin lipoprotena LDL a su receptor. Que solo reconoce LDL y VLDL,

que contienen apolipoprotena B100.

Regulacin de velocidad de esterificacin y por tanto la liberacin.

Acil-CoA:Colesterol aciltransferasa (ACAT): Regulada por fosforilaciones

reversibles y control a largo plazo.

Transporte y excrecin

Transportado en lquidos corporales unido a protenas, en forma de

lipoprotenas.

Las concentraciones de colesterol dependen de:

Velocidad de sntesis

Capacidad de clulas para absorber colesterol de lipoprotenas circulantes

Un nivel elevado en sangre, en forma de LDL es factor de riesgo para

enfermedad cardiovascular.

Colesterol exgeno: En remanentes de quilomicrones.

Colesterol endgeno: Sale del hgado por medio de LDL.

Apolipoprotena B-100. Producida en hgado e intestino.

Componente proteico de las lipoprotenas que transportan colesterol.

Unin de lipoprotena LDL a su receptor:

Saturable y especfica.
Solo reconoce LDL y VLDL, 2 lipoprotenas que contienen apo B-100.

Unin en sitios de la membrana que poseen cavidades recubiertas de protena clatrina,

luego de la unin, el complejo se endocita en forma de vesculas recubierta de clatrina.
Endocitosis mediada por receptor.

Dentro de la clula pierden la clatrina y se convierten en endosomas, que se fusionan con

lisosomas con enzimas hidrolticas. (proteasas, colesterol esterasas)

El receptor vuelve a la superficie. Se produce colesterol libre y ac. Graso.

La acumulacin de steres de colesterol causa down

regulation en receptores celulares de LDL. Queda
bloqueada la captacin y acumulacin de colesterol.

HDL

Eliminacin del colesterol corporal junto a la lecitina-colesterol

aciltransferasa (LCAT).

LCAT: Cataliza la reaccin reversible en la que el cido graso 2 de la

fosfatidilcolina se transfiere al OH del C-3 del colesterol.

Utiliza colesterol contenido en HDL, difunden al ncleo de HDL.

Se transportan de tejidos y plasma a hgado para:

Metabolizar

Excretar

El exceso de colesterol heptico acta como autorregulador y se excreta.

Sales biliares: nica va de excrecin del colesterol.

Casos clnicos

Concentracin normal: 120 220 mg/dL

Mayores en hombres que en mujeres.

Determinacin:

Realizarse luego de ayuno de 12-14 hrs, para no contener colesterol en forma

de quilomicrones.

LDL as contiene 70% colesterol plasmtico..

Hipercolesterolemia
Concentracin de colesterol

de 250 mg/dL.

Familiar: Causada por mutaciones en el gen para receptor LDL, cromosoma 19

Defecto en rLDL: En el extremo carboxilo, no puede internalizarse LDLreceptor.

Sntomas:

Asintomtica hasta que aparece enfermedad vascular (infarto)

Aparecen Xantomas

Factor de riesgo para desarrollo de cardiopata coronaria y accidente

cerebrovascular.

TRATAMIENTO

Dieta. pobre en colesterol. Alta en grasas poliinsaturadas.

Tratar con frmacos = estatinas. Inhiben la HMG-CoA reductasa, unindose

fuertemente y alterando su conformacin.
Frmacos de unin a sales biliares.
Colestiramina, colestipol.

Aterosclerosis

Afeccin en la cual se deposita material graso a lo largo de paredes de las

arterias. Acmulos de grasa y capas de fibras finas semejantes a colgeno.

Lesiones ateroescrerticas: Lpido + tejido conectivo necrtico + tejido

fibromuscular fibroproliferado.

Sntomas

Hipertensin

Enfermedad renal

Arteriopata coronaria

Accidente cerebrovascular

Tratamiento

Factores de riesgo

Evitar alimentos grasosos

Fumar

No consumir alcohol

Hipertensin

Hacer ejercicio

Obesidad

Frmacos

Arteriosclerosis: Edurecimiento con prdida de elasticidad de las arterias.

Arteriolosclerosis: Endurecimiento de las arteriolas o arterias de pequeo

calibre.

Metabolismo, estilo de vida

Dficit de tiolasa

Deficiencia de Acetoacetil CoA tiolasa citoslica

Retraso grave del desarrollo

Hipotonia
Caractersticas:

Aumento de lactato, piruvato, acetoacetat y 3-Ohbutirato en sangre y orina.

Diagnstico

Biopsia heptica

Aciduria mevalnica

Disminucin de la mevalonato quinasa.

Heredada de carcter autosmico recesivo.

Forma leve:

Periodos de fiebre asociados a dolor abdominal

Artritis

Incremento de IgG srica

Crisis recurrente 2-7 das cada 2 meses

Los esteroides producen mejora en la crisis.

Forma grave:

Retraso mental

Hipotonia

Retraso de crecimiento

Hepatoesplenomegalia

Dimorfia facial

Cataratas

Crisis recurrente 4-5 das, 25 veces por ao.

Aumento del cido mevalnico

Sin tratamiento

Gracias por su atencin

Bibliografa

Garrido Pertierra, Armando; Teijn Rivera, Jos Mara; Fundamentos de

Bioqumica Metablica 2 edicin, Editorial Tbar, S.L., 2006.

Voet, Fundamentos de Bioqumica, La vida a nivel molecular 2 edicin,

Editorial Mdica Panamericana, 2006.

http://www.fmv-uba.org.ar/grado/medicina/ciclo_biomedico/segundo_a
%C3%B1o/bioquimica/Sem-16-Metabolismo-Colesterol.pdf

http://laguna.fmedic.unam.mx/~evazquez/0403/regulacion%20sintesis
%20colesterol.html

Rodrguez Rey, Jose C., Bioqumica 1 de Medicina, Dpto. Biologa Molecular.