Universidad Nacional Experimental

FRANCISCO DE MIRANDA
rea Ciencias de la Salud
Programa de Medicina
Aprendizaje Dialgico Interactivo

UNIDAD III:
Estudio de la Herencia como factor
causante de enfermedad

Dr. Leonardo Daz A.

Docente Morfofisiopatologia I
2008

Trmino "Gen",
que proviene de la palabra
griega y significa
"raza, generacin

Es una rama de las

ciencias biolgicas, cuyo
objeto es el estudio de
los patrones de herencia,
del modo en que los
rasgos y las
caractersticas se
transmiten de padres a
hijos.

Es aquella en la que
se
altera
la
informacin
contenida
en
los
cidos nuclecos de la
clula,
y
como
consecuencia de esa
informacin anmala,
se
desarrolla
un
cuadro patolgico.

Modelo Watson y Crick

Es cuando la
informacin
anmala afecta a
las clulas
germinales, y por
tanto se transmite
a la descendencia.

Las bases de la gentica

moderna las sent un monje
austraco,
Gregor
Mendel
(1822-1884), quin vivi en un
monasterio en lo que es hoy la
ciudad
de
Berno,
Checoslovaquia.
Describi las llamadas Leyes
de Mendel que rigen la
herencia gentica, por medio
de los trabajos que llev a cabo
con diferentes variedades de la
planta del guisante.

GEN:
Es el segmento de
ADN que contiene la
informacin gentica
necesaria
para
sintetizar
una
cadena peptidica.

CROMOSOMA:
Es cada uno de los cuerpos en
forma de bastoncillos en que se
organiza la cromatina del ncleo
celular en la mitosis y la meiosis,
cada uno de los cuales se divide
longitudinalmente, dando origen a
dos cadenas gemelas (iguales).
Su nmero es constante para una
especie
determinada;
el
ser
humano se tienen 46. De ellos 44
son autosmicos y 2 son sexuales
o gonosomas.

Segn la posicin del centrmero, los

cromosomas se clasifican en:
Metacntricos, central.
Submetacntricos, ligeramente desplazado
del centro.
Subtelocntricos o acrocntricos, cercano
a uno de los extremos del cromosoma (los
brazos son desiguales).
Telocntricos, en un extremo cromosmico.

GENOTIPO Y FENOTIPO:
La composicin gentica
de un individuo recibe el
nombre de genotipo,
mientras que el fenotipo
es la expresin de esta
composicin gentica: las
caractersticas
observables
en
un
individuo.

CARIOTIPO:
Conjunto de caractersticas
citogenticas del contenido
cromosmico de una clula
(nmero y estructura de los
cromosomas).
Para obtenerlo se suelen
utilizar linfocitos de sangre
perifrica que son inducidos a
dividirse
con
fitohemaglutinina, y luego se
les detiene en la metafase de

LOCUS:
Es el lugar que ocupa un
gen, o una secuencia de
ADN, en un cromosoma
(localizacin concreta del
mismo).
Todas las clulas, excepto
los gametos, tienen dos
locus para cada gen, uno
heredado
de
cada
progenitor.
Al conjunto formado por los

ALELOS:
Son las distintas formas de
expresin
de
un
gen
polimrfico.
El 80% de nuestros genes no
presentan variabilidad de una
persona a otra, el 20%
restante son los que marcan
las diferencias individuales.
Al conjunto de posibles alelos
que pueden presentarse en un
gen determinado se le llama

Si los genes situados en ambos loci:

son
iguales,
el
individuo
HOMOCIGOTO;
si son distintos, el individuo
HETEROCIGOTO.

es
es

DOMINANTE:
Necesita estar presente en
uno
slo
de
los
2
cromosomas
homlogos
para manifestar su efecto
fenotpico. Los individuos
heterocigotos para ese
alelo
manifiestan
el
fenotipo que determina el
alelo dominante.

Cuando ambos alelos son iguales (AA o aa) se

denominan homocigotos o puros, si son distintos (Aa)
se conocen como heterocigoto o hbrido.
Algunos alelos pueden opacar la libre manifestacin
del otro. Aquellos alelos que opacan la expresin de
otro, en el mismo locus, se conocen como alelos
Dominantes y se escriben con letra mayscula.
La condicin dominante puede expresarse tanto en
homocigoto (AA) como en heterocigoto (Aa).
El alelo opacado se conoce como alelo Recesivo, ste
solo puede expresarse en la condicin homocigota
(aa) y se escriben como letra minscula.

DOMINANTE

RECESIVO

PRESENCIA > Dominante

AUSENCIA > Recesivo

RECESIVO:
El fenotipo de un alelo
recesivo
slo
se
expresa
en
homocigotos: necesita
estar situado en ambos
loci para que se pueda
expresar.

CODOMINANTES:
Ambos alelos tienen la misma
fuerza para expresarse, ya
sean dominantes o recesivos
por separado frente a un
tercer
alelo.
El heterocigoto para los dos
alelos manifiesta un fenotipo
mezcla de los fenotipos de
cada
alelo.
Ejemplo: fenotipo
grupo sanguneo

AB

de

APTITUD

BIOLOGICA:

Es la capacidad de un individuo que

padece la enfermedad hereditaria
dominante para llegar a la edad
adulta y reproducirse.
Si, por ejemplo, una mutacin
dominante produce esterilidad, todos
los casos observados sern, por
fuerza, nuevas mutaciones.
Cuanto ms baja sea la aptitud
biolgica, menor ser la proporcin de
pacientes que heredan la enfermedad
y mayor la de enfermos originados

PENETRANCIA (P):
Es la capacidad de expresin
fenotpica del mismo.
Es un dato porcentual, se mide
como
el
porcentaje
de
individuos que poseen el alelo
alterado y adems expresan el
fenotipo
correspondiente,
sobre el total de personas que
poseen el alelo responsable de
dicho carcter, padezcan la
enfermedad o no.

EXPRESIVIDAD:
Es la fuerza con que se manifiesta
un determinado gen penetrante. En
una enfermedad son los diferentes
grados de afectacin dentro de los
individuos que la padecen.
Por tanto, las modificaciones en la
expresin gnica debidas a otros
genes asociados, o a factores
ambientales, originan modificaciones
en los cuadros clnicos que van a
darnos una expresin variable en
diferentes personas y, en un mismo
individuo, en las distintas etapas de

Algunas caractersticas genticas predisponen o

previenen la afectacin frente a determinadas
enfermedades.
Los individuos heterocigotos para la hemoglobina
S,
el
dficit
para
la
glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa
y
algunas
betatalasemias
previenen la infeccin paldica, al crear en el
hemate un ambiente bioqumico adverso al
desarrollo del esporozoo; las asociaciones del
sistema HLA (antgenos leucocitarios humanos)
con determinados procesos patolgicos.

As
existe
susceptibilidad
gentica
incrementada
para
enfermedades
monognicas especficas, mutaciones del
ADN mitocondrial y para defectos que
involucran a poligenes.
El componente gentico de una enfermedad
comn del adulto, est determinado por la
predisposicin
genotpica
y
la
susceptibilidad gentica individual.

Personas heterocigticas.
Sntomas predictivos de
susceptibilidad gentica basados en el
anlisis de la historia natural de la
enfermedad.
Respuesta a determinada
farmacoterapia
Marcador polimrfico fuertemente
asociado con la enfermedad.

Arterioesclerosis asociada a
hipercolesterolemia
en
individuos con defectos del
receptor a lipoprotenas de
baja densidad (LDL).
Enfisema
pulmonar
en
individuos
con
alelos
deficientes para la alfa 1
antitripsina.

Son
aquellas
enfermedades en las que
el fenotipo de enfermedad
se
puede
deber
a
mecanismos
genticos
diferentes
tales
como
mutaciones,
deleciones,
interacciones
genicas,
heterogeinidad del locus,
alelicas, y combinaciones
de ellas, etc.

Mutaciones distintas en el mismo

gen pueden dar cuadros clnicos
diferentes o de diferente gravedad.
Ej. Distrofia de Duchenne y Becker.

Alteraciones de genes distintos

(locus diferentes) pueden dar un
cuadro clnico idntico. Ej. Retinitis
pigmentaria.

Alteraciones diferentes en un mismo

locus (gen) pueden producir varios
fenotipos distintos de enfermedad
(ej. Betatalasemias) o un mismo
fenotipo
enfermo,
aunque
la
mutacin sea en zonas distintas del
gen (ej. Fibrosis quistica).

A
diario,
el
genoma
es
continuamente agredido por
fluctuaciones
trmicas,
mutgenos
qumicos
y
radiaciones
de
diferentes
energas.
Existen
mecanismos
reparadores que tratan de
solucionar cualquier error que
se produzca en el ADN, ya sea
por
error
de
las
ADN
polimerasa
o
por
noxas
externas o internas.

Es una alteracin en la secuencia del ADN, que

supone una lectura distinta del cdigo gentico y
causa un trastorno funcional en las clulas; si esa
diferente lectura del ADN no causa patologa, se
considera un polimorfismo.
1. Deleciones: prdida de bases,
acortndose la longitud del gen.
2. Inserciones: aumento de la
longitud del gen.
3.
Sustituciones:
cambio
del
significado del mensaje gentico.

Mutacin de sentido equivocado. Hay una modificacin en la

composicin de bases pricas o pirimidnicas del gen. En la mayor
parte de los casos cambia una nica base, pero se leer como un
codn distinto que codifica a otro aminocido diferente. Un ejemplo
son las betatalasemias.
Mutacin sin sentido. Como consecuencia del cambio de una
base en un codn concreto, ste se transforma en un codn de
terminacin de la traduccin ribosmica del ARNm, dando lugar a
una protena de menor longitud.
Cambio del marco de lectura. Como los codones son un conjunto
de tres nucletidos, si se pierde uno, los otros dos restantes
formarn el triplete con el inmediatamente siguiente, cambiando el
sentido de toda la secuencia a partir del punto de la prdida de la
base.

Ocurre cuando la mutacin se

produce en una clula aislada en
los primeros estadios de la
embriognesis.
Se
originarn
entonces
dos
poblaciones de clulas, una
constituida por las hijas de la que
mut el gen y otra poblacin
normal.
Las clulas germinales tambin
sern un mosaico, una madre
fenotpicamente normal puede
tener un hijo afectado si se
origina tras la fecundacin de un
ovocito portador del gen alterado.

Gen mutante nico

(enfermedades
monognicas).
Alteraciones
multifactoriales o
polignicas
Anomalas cromosmicas.
Defectos del ADN
mitocondrial.
Expansin de secuencias.
Sistema de reparacin del
ADN defectuoso.

Son aquellas en las que aparece

un cuadro patolgico como
consecuencia de la alteracin
funcional en un solo gen.
Siguen un patrn de herencia
mendeliana
(dominante,
recesiva o ligada al sexo).
Las mutaciones pueden afectar
fundamentalmente a dos tipos
de
protenas:
enzimas
o
protenas estructurales.

Suelen heredarse de modo

recesivo porque la destruccin
de la actividad cataltica
puede ser suplida por las
enzimas procedentes de la
copia sana (alelo normal).
La mayora de las mutaciones
suelen ser en locus de
enzimas catablicas.
Prcticamente todas estas
enfermedades se heredan de
modo autosmico recesivo
(AR)

Son molculas de sostn de

citoesqueleto
o
matriz
extracelular.
Como
ejemplos
tenemos la distrofia muscular de
Duchenne, corea de Huntington,
sndrome de Marfan, sndrome
de Ehlers-Danlos y osteognesis
imperfecta.
Suelen heredarse de modo
dominante.

Es el patrn de herencia
donde el gen defectuoso
(alelo enfermo) es dominante
y se localiza en un autosoma,
por tanto el gen sano se
comporta de modo recesivo.
Los dos sexos tienen la misma
probabilidad de padecer y
transmitir la enfermedad, al
estar
localizado
el
gen
anmalo en un autosoma, y
no en un cromosoma sexual.
Hipercolesterolemia familiar
Edad tarda de aparicin
Expresin clnica variable > Penetrancia y expresividad del gen
afectado.

1. Transmisin vertical.
2. Afecta a ambos sexos por igual, el individuo
normal es genotpicamente homocigoto recesivo.
3.
Un enfermo tendr un 50% de hijos afectados
y un 50% de hijos sanos
4. Los hijos normales de un afectado slo tendrn
hijos normales.
5. Cierta proporcin de afectados se deben a una
mutacin de novo o espontnea, en la que el
gen normal pasa a defectuoso

El gen defectuoso (alelo anmalo)

es recesivo y se localiza en un
autosoma: Si el sujeto es
heterocigoto,
no
padece
la
enfermedad, puesto que el gen
sano es DOMINANTE sobre el
patolgico recesivo.
Para que un individuo padezca la
enfermedad,
debe
ser
homocigoto para el alelo anmalo
(ambas copias de los genes
alteradas).

1. Transmisin horizontal, en
la que padres normales
pueden
tener
hijos
enfermos.
2.

Un progenitor enfermo
tiene hijos normales, a no
ser que el otro progenitor
tambin sea portador.

Los dos progenitores enfermos:

todos los hijos enfermos.
Un progenitor enfermo y otro
portador: 50% de los hijos
enfermos y 50% portadores.
Ambos
progenitores
son
portadores: el 25% de los hijos
sern enfermos, otro 25% sanos
y el 50% restantes portadores.
Slo un progenitor portador:
50% de los hijos portadores y
50% sanos

La consanguinidad favorece
la reunin en un individuo de
genes recesivos raros.
La ventaja selectiva del
heterocigoto hace que a
veces
aparezca
cierta
enfermedad
en
mayor
porcentaje de lo esperado.
La enfermedad monognica
autosmica
recesiva
ms
frecuente
es
la
anemia
drepanoctica

Herencia Autosmica Recesivo

Herencia Autosmica Dominan

Se
conocen
muy
pocas
patologas que sigan este tipo
de herencia.
Los dos alelos presentes en el
heterocigoto son activos (alelos
codominantes) y se localizan en
un autosoma.
Aparecen 3 fenotipos, uno de
cada homocigoto y el tercero
del individuo heterocigoto.

Se habla de herencia ligada al sexo cuando el gen que

controla el carcter que estudiamos se sita en un
cromosoma
sexual.
En los cromosomas X e Y humanos o heterocromosomas se
distingue un segmento homlogo (se recombina en la meiosis) y
un segmento diferencial o heterlogo (no se recombina).
Si el gen se sita en la regin diferencial o heterloga, decimos
que el carcter est ligado totalmente al sexo, pues no hay
posibilidad de sobrecruzamiento entre los cromosomas X e Y en la
meiosis.
Si el gen se sita en la regin homloga, tambin conocida
como pseudoautosmica, el carcter est ligado parcialmente
al sexo: en la meiosis puede pasar de un cromosoma a otro.

DOMINANTE:
Patrn de herencia:
a. Las mujeres se encuentran afectas el doble que los
varones.
b. Un varn afectado transmite su enfermedad a todas
las hijas.
c. Una mujer afectada transmite su enfermedad a la
mitad de los hijos e hijas.
La herencia dominante ligada al cromosoma X es rara,
por ejemplo: enfermedad de Fabry, sndrome de Rett y
raquitismo resistente a la vitamina D (hipofosfatemia)

RECESIVO:
Patrn de herencia:
Se conocen ms de 200 enfermedades, entre las
ms importantes (y ms preguntadas) estn:
hemofilia A, daltonismo, distrofia muscular de
Duchenne.
a. Afecta a los varones casi exclusivamente. Para que
una mujer padezca la enfermedad, debe ser
homocigota para el gen anmalo (ej.: daltonismo);
esta situacin es incompatible con la vida para la
mayora de las enfermedades ligadas al X (como la
hemofilia), en las que slo existen enfermos varones.

RECESIVO:
b. Los enfermos pueden tener padres sanos, pero abuelos o
tos
afectados de la enfermedad (en algunos textos lo llaman
patrn de herencia inclinada o diagonal).
c. La transmisin es por madre portadora asintomtica, la
mitad de hijas sern portadoras y la mitad de hijos
enfermos. Un padre enfermo tendr el 100% de hijas
portadoras
y
todos
los
hijos
sano.
d. El ndice de mutaciones espontneas es muy elevado,
producidas durante la espermo u ovognesis.

Est mediada por

genes que se sitan
en
la
regin
diferencial
de
cromosoma Y. Los
enfermos
transmiten
la
enfermedad a todos
los hijos varones.

La presencia de ambos alelos patolgicos bloquea

el desarrollo de un individuo, produciendo su
muerte. Si un alelo es anmalo y el otro sano, el
individuo vive, pero padece la enfermedad.
Los genes letales pueden ser, al igual que todos los
genes, dominantes o recesivos, autosmicos o
ligados a los cromosomas sexuales.
En las enfermedades, ligadas al cromosoma X, de
las que es responsable un gen letal dominante, no
hay varones afectados vivos, las enfermas son
heterocigotas y transmitirn la enfermedad al 50%
de sus hijas.

Consiste en la inactivacin en las mujeres de uno

de los cromosomas X, el cual forma la cromatina
sexual, que aparece condensada en el nucleo
celular de las hembras.
La inactivacin ocurre en la embriogenesis.
Es irreversible y la inactivacin es al azar.
Se mantiene durante toda la vida, dando origen a
hembras funcionalmente mosaicos para los genes
correspondientes al cromosoma X.

Hemoglobinopatias

Los cambios en las distintas molculas de la

hemoglobina (Hb) responden a las necesidades de
adaptacin a los distintos requerimientos de oxgeno
durante el desarrollo.
Los genes de la Hb estn divididos en dos familias,
los que codifican para las cadenas a, situados en el
cromosoma 16p, y los que codifican para las
cadenas b, localizados en el cromosoma 11p.
Se
han
identificado
distintas
alteraciones
moleculares responsables de las enfermedades de la
Hb. Estas alteraciones comprenden las variantes
estructurales entre las que destacan las Hb S, C y
E, las talasemias y la persistencia hereditaria de Hb
fetal.

Existen ms de 500 variantes

estructurales de la Hb. La
mayora de ellas consisten en el
cambio de un aminocido en las
cadenas a o b y generalmente no
producen enfermedad, debido
a que no implican un cambio
funcional en la molcula final.
Estas mutaciones se denominan
de
cambio
de
sentido
(missense). Las variantes ms
frecuentes y de importancia
clnica son las Hb S, C y E

Se
conoce
como
drepanocitosis o anemia
de clulas falciformes.
Extrema gravedad del
proceso,
que
se
caracteriza por anemia,
lesiones seas, del SNC
y renales; durante las
crisis
hemolticas
pueden
producirse
infartos.

Se debe a la sustitucin de una valina

por un cido glutmico de la b-globina.
Esta sustitucin se debe a una
mutacin puntual A > T en el codn 6.
Inicialmente se sugiri un origen nico
de la mutacin.
La identificacin del defecto molecular
de la anemia de clulas falciformes
permite
el
diagnstico
prenatal
genotpico de la enfermedad

Esta enfermedad monognica es la

ms frecuente en la poblacin
mundial, con una incidencia de 1/40
en frica y de 1/400 en la poblacin
negra americana.
Se calcula que en frica nacen unos
100.000 nios con anemia de clulas
falciformes cada ao.

Consiste en la sustitucin de un cido

glutmico por lisina en la b-globina,
debido a una mutacin puntual G > A en
el codn 6.
Los homocigotos para la Hb C padecen
una anemia hemoltica moderada.
Es
posible
encontrar
casos
de
heterocigotos Hb C / Hb S, cuya gravedad
es superior a la de los homocigotos para
Hb C.

Consiste en el mismo cambio que en

la Hb C, pero en el codn 26, en
lugar del 6. Los homocigotos para la
Hb E tienen una anemia moderada,
apenas sintomtica.

Este grupo de alteraciones

genticas se caracteriza por
la
disminucin
en
la
produccin de una o varias
de
las
cadenas
de
la
hemoglobina.
Las consecuencias clnicas de
las talasemias reflejan los
problemas derivados de la
produccin insuficiente (o
nula) de Hb y el efecto nocivo
de las otras cadenas de Hb
que se producen en exceso.

Las deleciones son el

defecto molecular ms
frecuente
en
las
atalasemias.
Segn el nmero de genes
delecionados es posible
establecer
distintos
genotipos patolgicos.
Existen dos tipos de
talasemia a+, las debidas
a
deleciones
y
las
producidas
por
mutaciones puntuales

Las deleciones son debidas a la ausencia

de un solo gen a.
Las
mutaciones
responsables
de
talasemia
a+
son
muy
variadas,
afectando la regin codificante o
regiones que participan en la regulacin
del mRNA.

Se han descrito ms de un centenar de

mutaciones en el gen de las b-globinas
en pacientes con b-talasemia.
Estas mutaciones originan dos tipos de
cuadros clnicos: la talasemia b, en la
que no se producen cadenas b, y la
talasemia b+, en la que existe una
produccin parcial de globina b.

a) Sin sentido (nonsense), debidas al cambio de una base

creando un codn de stop prematuro;
b) Mutaciones de corrimiento del molde (frameshift)
de lectura, las cuales se deben a inserciones o deleciones
de una o dos bases, que originan un mRNA no funcional;
c) Mutaciones que alteran el splicing del mRNA,
pudiendo ocasionar un mRNA no funcional en su totalidad
o slo parcialmente segn el tipo de mutacin;
d) Mutaciones en el lugar de poliadenilacin del
mRNA, con efecto regulador negativo en la expresin del
gen b,
e) Mutaciones en la regin promotora del gen, que
pueden disminuir el grado de transcripcin del gen.

naturaleza desde su juventud, sabe

las propiedades del cuerpo humano,
las enfermedades que lo asaltan, los
remedios que lo beneficiarn,
ejercita su arte con cautela y presta
atencin igual al rico y al pobre.
Voltaire

Hemofilia
Trombofilia

Las
hemofilias
son
enfermedades
hemorrgicas
causadas por el dficit de los
factores VIII (hemofilia A) o IX
(hemofilia B) de la coagulacin.
Son enfermedades recesivas
ligadas al cromosoma X, en las
que las mujeres transmiten el
defecto
sin
padecer
la
enfermedad.