Ca.

colon recto
(Tratamiento Adyuvante ECII)
• NO debe ser tratado ningún paciente EC II ?

• La decisión clínica de tratamiento debe ser

individualizada ?

• Cuales son los factores pronósticos ?

• Que drogas utilizar ?

ASOCIACION DE CIRUJANOS DE
GUATEMALA. SESION JUNIO 2004
 CA. DE COLON
(factores pronósticos)
1. Grado penetración tumoral
2. Afección ganglionar. (12)
3. Metástasis

4. Invasión linfo-vascular
5. Grado histológico
6. Obstrucción o perforación
Análisis de Sub grupos B2
intergroup Study
 Carcinoma de colon
(factores de mal pronóstico)....

• Inestabilidad microsatelital
• Deleción 18q-
• Niveles de timidilato sintetasa
• Indice de DNA marcado
• Status del inhibidor de ciclo celular
• CEA pre operatorio

Venook A. G. Int Symposium

San Francisco. 2004
 Overall Survival According to the Analysis of Molecular Markers in Patients with Stage III
Colon Cancer Treated with Postoperative Adjuvant Chemotherapy with Fluorouracil-Based
Regimens

Watanabe, T. et al. N Engl J Med 2001;344:1196-1206

FACTORES PRONOSTICOS
 Ca. Colon recto EC II
(factores de mal pronóstico)....
• Marcada grado heterogéneo existe entre estadíos
patológicos basados en factores clínicos, patológicos y
moleculares.

• Dada ésta influencia sobre la invasión de ganglios

linfáticos, ésta heterogenicidad se muestra mas en EC II

• Se requiere un estudio de 4,700 ptes. G- y con

seguimiento a 5 años, para ser válido estadísticamente

Burse M. Sem in Oncol 28:20-24, 2001

ESTUDIO EN CONTRA IMPACT 2
Baseline Characteristics of the Patients in the Group Given Fluorouracil and Leucovorin (FL)
plus Oxaliplatin and the FL Group

MOSAIC

André, T. et al. N Engl J Med 2004;350:2343-2351

 Kaplan-Meier Estimates of Disease-free Survival in the Group Given Fluorouracil and
Leucovorin (FL) and the Group Given FL plus Oxaliplatin, According to the Stage of Disease
and the Intention to Treat

MOSAIC

André, T. et al. N Engl J Med 2004;350:2343-2351

 Tx Ca. Colon EC II
Quasar1
• Junio 1994 – Dic 2003. TX. 3238 ptes.
• 71% Ca. Colon. 29% Ca. Recto. EC II
• 150 centros . 17 paises
• Aleatorizados:
FU + FA vrs OBSERVACION
• Qt: FU/FA X 5D X 6 CICLOS
FU/FA X 30 SEMANAS BOLUS

Gray R. Pro ASCO. June 2004

 QUASAR 1
Ca. Colon recto EC II
• Seguimiento: 4.3 años
• Riesgo de Muerte: QT: 0.88 p: 0.15
• Beneficio en sobrevida de : Qt: 2-5 % vrs
control
• Esquema bien tolerado (relación costo
beneficio)
• Estudio de marcadores tisulares genéticos
puede predecir ptes. Con respuesta
Gray R. G. Int Sym Jan. 2004
 Conclusiones
Ca. Colon recto
Tx. Adyuvante EC II

• Datos sugieren cierto beneficio B2. EC II

• No hay estudios definitivos
• Se incrementa el beneficio en sobrevida
este es pequeño
• Factores de riesgo deben estudiarse e
imprementarse.
• Estudios a futuro con Aps monoclonales
ASCO Guidelines JCO. Junio 15. 2004
 Tratamiento adyuvante
EC III
• Porque tratamos ptes EC III ?
• Cual es el mejor esquema ?
- eficacia
- toxicidad
- duración
• Quien se beneficia del tratamiento ??
- factores pronósticos
- marcadores predictivos
Moertel. Ann Int Med. 1986
 Carcinoma de colon
(tratamiento adyuvante)

NCI CONFERENCIA DE CONSENSO 90

1. EN BASE A ESTOS DATOS SE ESTABLECE

COMO GOLD ESTANDAR DE TX. PARA CA. DE
COLON GANGLIOS + EL ESQUEMA 5FU/LCV

NHI consensus conference. JAMA 264:1444-1450; 1990

 Terapia adyuvante
• 6 meses de FU/FA es equivalente a 12 meses
de FU/levamisole
• Diferentes dosis y esquemas de FU/FA en bolus
o infusion son equivalentes en eficacia, pero
difieren en toxicidad
• Levamisole no agrega ninguna ventaja al
tratamiento
• Regimenes de Grammont (Europa)
Clínica Mayo (USA)
Roswell Park (USA)
Baseline Characteristics of the Patients in the Group Given Fluorouracil and Leucovorin (FL)
plus Oxaliplatin and the FL Group

Oct 98
Enero 01

20 paises
146 centros

André, T. et al. N Engl J Med 2004;350:2343-2351

 Kaplan-Meier Estimates of Disease-free Survival in the Group Given Fluorouracil and
Leucovorin (FL) and the Group Given FL plus Oxaliplatin, According to the Intention to Treat

Seguimiento 37.9 meses

78.2 %
vrs
72.9 %

23% HR

André, T. et al. N Engl J Med 2004;350:2343-2351

 Kaplan-Meier Estimates of Disease-free Survival in the Group Given Fluorouracil and
Leucovorin (FL) and the Group Given FL plus Oxaliplatin, According to the Stage of Disease
and the Intention to Treat

EC III: 72.2% vrs 65.3%

EC II : 87.0% vrs 84.3%

André, T. et al. N Engl J Med 2004;350:2343-2351

Hazard Ratios and 95 Percent Confidence Intervals for Recurrence in the Group Given
Fluorouracil and Leucovorin (FL) plus Oxaliplatin, as Compared with the FL Group,
According to Baseline Prognostic Factors and the Intention to Treat

André, T. et al. N Engl J Med 2004;350:2343-2351

 Adverse Events in the Group Given Fluorouracil and Leucovorin (FL) plus Oxaliplatin and the
FL Group

André, T. et al. N Engl J Med 2004;350:2343-2351

Analysis of Disease-free Survival According to the Intention-to-Treat Principle

P= 0.002

André, T. et al. N Engl J Med 2004;350:2343-2351

 Tratamiento oral
Capecitabine
• Pacientes prefieren quimioterapia oral
• En enfermedad Metastática XELODA:
– Tiene tasa de respuestas superiores
– Equivalente SLE Y SG
• Mejora perfil de seguridad en adyuvancia y
enf. metastática
• Xeloda es una terapia activada en forma
intra tumoral
 capecitabina

Tumour-activated Xeloda
Intestine Liver

Xeloda Xeloda Tumour >> healthy tissue

CE

5'-DFCR 5'-DFCR
CyD
CyD

5'-DFUR 5'-DFUR
Thymidine
phosphorylase (TP)

5-FU
5'-DFCR = 5'-deoxy-5-fluorocytidine; 5'-DFUR = 5'-deoxy-5-fluorouridine;
CyD = cytidine deaminase; CE = carboxylesterase
 TP is significantly more active in
human tumour tissue
No. patients
115
Colorectal
115 *

291
Gastric
351 *

309
Breast
309 *

16 Healthy tissue
Liver (metastasis)
20 * Tumour tissue

0 100 200 300 400 500

TP activity (µg 5-FU/mg protein/hour)
*p<0.05 Adapted from Miwa M et al. Eur J Cancer 1998;34:1274–81
 X-ACT trial: adapting Xeloda
to the adjuvant setting
Xeloda
(n=1,004)

Chemo-naïve • 1° endpoint: DFS  5-

Dukes’ C, FU/LV
resection 8 weeks
• 2° endpoints
– survival
– tolerability
Bolus 5-FU/LV
– QoL impact
(n=983)
– pharmacoeconomics

Twelves C et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:294 (Abst 1182)

 Xeloda results in equivalent
TTP and OS to i.v. 5-FU/LV
1.0
Median TTP
Xeloda 4.6 months Hazard ratio
0.8
Estimated probability

5-FU/LV 4.7 months = 0.997

0.6

0.4 Overall survival

Hazard ratio = 0.96
0.2

12.8 12.9
0.0
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
Months

Twelves C. Eur J Cancer 2002;38(Suppl. 2):S15–S20

 Quimio-radioterapia
ca. rectal

• Indicada en forma pre operatorio con

mejores resultados que cirugía sola
• Puede “down staging” etapa clínica
tumoral
• Cirugia de conservación de esfínter ?
• Mejor control sistémico y loco regional
Improving chemoradiotherapy
regimens in rectal cancer
 Preclinical WiDr xenograft activity:
Xeloda >5-FU in chemoradiation
Tumour
inhibition (%)
120
*
100
80
60
40
20

0
y U y a y
G d
5G 5-
F 5 l o 5G
+ Xe +
-FU da
5 elo
X
*p<0.05 Sawada N et al. Clin Cancer Res 1999;5:2948–53
Xeloda chemoradiation in rectal
cancer:
German phase II study (n=68)
Day 1 8 15 22 29 35

Radiotherapy
1.8Gy/day plus
presacral boost
(3 x 1.8Gy)

Oral Xeloda
825mg/m twice
2
Continuous (days 1–37)
daily
• Male/female (%) = 63/37; median age = 65 years
ECOG 0/1 54/41
• T3 48%, T4 52%; N0 35%, N1–3 57%

Dunst J et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:277 (Abst 1113)

 Xeloda chemoradiation: highly
active
Patients (%)

Dunst study 1
Lin study 2

Down-staging 79 73
pRR 80 87
pCR 5 20

• Seven studies have published similar results

Dunst J et al. ECCO 12 2003 (Abst 282)
1

2
Lin E et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:287 (Abst 1152)
 SOCRATES: Xeloda plus
oxaliplatin and radiotherapy
Dose RT Oxaliplatin Continuous Xeloda
level (Gy)* (mg/m2 every 4 weeks) (mg/m2 twice daily)

1 45 130 500
2 45 130 650
3 45 130 825
• DLTs (2 patients): grade 3 diarrhoea, desquamation/
rectal pain
• Study ongoing in phase II (n=80 total)

*25 fractions Glynne-Jones R et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:292 (Abst 1174)
Early safety results of XELOX-
RT
Duck L et al. ECCO 12 2003 (Abst 260)

• Relative dose intensity

– Xeloda 93% and oxaliplatin 95%
– radiotherapy 100%

• Myelosuppression was rare

(4 patients, no grade 3/4)

• Principal toxicity: diarrhoea

– grade 3 in 3 patients
– grade 4 in 1 patient
– led to chemotherapy dose reduction or
interruption in 5 patients
 NSABP R-04 neoadjuvant
rectal cancer trial to open in 2003
• Objectives Xeloda continuously
– pCR throughout
radiotherapy (45Gy*)
– recurrence rate S
– DFS U
Resectable rectal R
cancer, stage II–III G
n=1,600 E
R
Y
5-FU continuous
infusion throughout
radiotherapy (45Gy*)

*Plus 5.4Gy boost for non-fixed tumours, 10.8Gy for fixed tumours