Ctedra de Farmacologa

Dinmica de la absorcin, distribucin y

eliminacin de los frmacos
La farmacocintica estudia los procesos y
factores que determinan la cantidad de
frmaco presente en el sitio en que debe
ejercer su efecto biolgico en cada
momento, a partir de la aplicacin del
frmaco sobre el organismo vivo.
Relacin entre la concentracin del
frmaco y el tiempo

 Se marca como objetivo alcanzar y mantener la

concentracin plasmtica necesaria para conseguir el
efecto teraputico sin llegar a producir efectos
txicos.
Estudia el curso temporal de las concentraciones
plasmticas de los frmacos en el ser humano, su
relacin con los efectos y la influencia que tienen
sobre ellos diversos factores fisiolgicos, patolgicos o
yatrgenos.
Basndose en estos conocimientos puede predecirse
el curso temporal de las concentraciones plasmticas y
de los efectos, y disearse pautas especiales para
subgrupos de pacientes, llegando a individualizar el
tratamiento en un paciente concreto en funcin de
sus caractersticas fisiolgicas, enfermedad y
tratamiento.

 Para que un frmaco produzca sus efectos

teraputicos o txicos, debe alcanzar un
intervalo preciso de concentraciones en la
biofase, es decir, el medio en que
interacta con sus receptores.
Debajo de este intervalo, no se observar
ningn efecto farmacolgico o ste ser
subteraputico; por encima, el efecto puede
ser excesivo o pueden aparecer otros
efectos no deseados.

 Las drogas introducidas por las

distintas vas de administracin
cumplen en el enfermo las siguientes
etapas bsicas de la farmacocintica:
1.Absorcin
2.Circulacin y distribucin
3.Metabolismo o
biotransformacin
4.Excrecin.

 La entrada del frmaco en el organismo

que incluye los procesos de liberacin de
su forma farmacutica, disolucin y
absorcin propiamente dicha.

 1-Solubilidad: es ms rpida la absorcin cuando la

droga est en solucin acuosa, menor en oleosa y
menor an en forma slida.
2-Cintica de Disolucin de la Forma
Farmacutica del Medicamento. De la misma
depende la Velocidad y la Magnitud de la Absorcin
del principio activo.
3-Concentracin de la droga: a mayor
concentracin, mayor absorcin.
4-Circulacin en el sitio de absorcin: a mayor
circulacin, mayor absorcin.
5-Superficie de absorcin: a mayor superficie,
mayor absorcin, por ej. mucosa respiratoria o
peritoneal de gran superficie, gran absorcin.
6-Va de administracin: Tambin influye en la
absorcin.

 a-Absorcin pasiva o transporte pasivo.

b-Filtracin o difusin acuosa o absorcin
convectiva.
c-Transporte activo.
d-Difusin facilitada.
e-Pinocitosis.
f-Absorcin por asociacin de pares de iones.

 En Cul de ellos se
elude el efecto de 1er.
paso?

 Se entiende por primer paso heptico la

metabolizacin del frmaco absorbido en el tracto
gastrointestinal que llega al hgado a travs de la vena
porta y que se metaboliza en l antes de llegar a la
circulacin sistmica.
La fraccin de extraccin heptica es la fraccin del
frmaco que hay en el cuerpo que se metaboliza en
un solo paso por el hgado.
Los frmacos con primer paso heptico poseen una
fraccin de extraccin alta, mayor de 0,7, lo que
significa que menos del 30 % de la dosis absorbida
alcanzar la circulacin sistmica.
El primer paso heptico explica porque la dosis por va
oral deba ser mayor que aqulla por va intravenosa.

 After drug enters

the enterocyte, it
can undergo
metabolism,
excretion into the
intestinal lumen, or
transport into the
portal vein.
Similarly, the
hepatocyte may
accomplish
metabolism and
biliary excretion
prior to the entry of
drug and
metabolites to the
systemic circulation.

 Es la ms antigua va de administracin de
frmacos, la ms segura, econmica y
frecuentemente la ms conveniente.
La droga puede administrarse por:
-A. Va oral: absorbindose las drogas a travs
de:
a. Mucosa oral.
b. Mucosa gstrica.
c. Mucosa del intestino delgado.
-B. Va rectal: Absorbindose las drogas a travs
de la mucosa rectal. El paso de las drogas por
difusin pasiva a travs de la membrana epitelial
digestiva no ofrece dificultades con las sustancias
liposolubles.

 La absorcin a travs de la mucosa

sublingual, es rpida y la droga pasa a la
circulacin general por las venas lingual y
maxilar interna que desembocan en la vena
yugular.
Esta va evita el pasaje de la droga a travs
del hgado.
Se evita tambin la posible destruccin de
algunas drogas por el jugo gstrico u otros jugos
digestivos.
La nica desventaja es el gusto de las drogas,
frecuentemente amargo e incluso irritantes.
Existen algunos preparados para administracin
sublingual como por ejemplo nitroglicerina, nitrito
de amilo, nifedipina sublingual, etc.

 Puede ser fcilmente atravesada por difusin

pasiva por sustancias muy liposolubles como el
alcohol por ej. y un nmero no muy es caso de
drogas en forma no ionizada.
El obstculo a nivel de la mucosa gstrica es el
pH del jugo gstrico que favorece la disociacin
o ionizacin y por lo tanto se dificulta la
absorcin.
Drogas con carcter cido pueden absorberse a
este nivel.
Por ej. cidos dbiles como los salicilatos o
barbitricos, que estn no ionizados en el
estmago se absorben fcilmente.

 Todos los frmacos, salvo los de carcter cido o

bsico fuerte, se absorben con facilidad a travs
de la mucosa intestinal.
Algunos frmacos como los compuestos de
amonio cuaternario, curare, estreptomicina etc.,
que no son liposolubles y se encuentran muy
ionizados, no se absorben.
Medicamentos de naturaleza polipeptdica
(insulina, hormonas del lbulo anterior de la
hipfisis, etc.) no pueden administrarse por va
oral ya que en la luz intestinal sern hidrolizados
por los fermentos digestivos.

 Va til en casos de vmitos, nuseas o

inconciencia.
La absorcin se hace a travs de las venas
hemorroidales sup, medias e inf; solo las
primeras vierten la sangre al sistema porta,
mientras que las dos ltimas desembocan
directamente en la vena cava inferior, de tal
manera que una buena parte escapa a la
influencia heptica.
Los frmacos administrados por esta va tambin
escapan a la influencia de los jugos digestivos.
La absorcin, es frecuentemente irregular e
incompleta por la retencin y mezcla del agente
con las materias fecales que impiden el contacto
con la mucosa rectal.

 La administracin de drogas por medio de

inyecciones; ofrece ciertas ventajas sobre la va
digestiva:
a. La absorcin del frmaco es rpida, segura y
completa.
b. La dosis efectiva puede calcularse con ms
exactitud.
c. Se evita la influencia de los jugos digestivos y
el primer paso por el hgado.
d. Es de gran utilidad en emergencia por su
rapidez.
e. En pacientes en estado de inconsciencia, coma
o con vmitos, nauseas intensas o diarreas, la va
parenteral permite una correcta administracin
de las drogas.

 se debe observar una estricta antisepsia;

es frecuentemente dolorosa, se necesita un
personal tcnico (no es comn que el
paciente se inyecte a s mismo los
medicamentos);
hepatitis y otras enfermedades virales como
el SIDA pueden transmitirse por agujas o
jeringas no descartables,
esta va es ms costosa para el paciente.

 La absorcin de drogas liposolubles por va

subcutnea o intramuscular, se realiza por
difusin simple atravesando la pared capilar.
La rapidez de la absorcin depender del total
de la superficie de absorcin y de la
solubilidad del frmaco en el lquido
intersticial.
Drogas no liposolubles pueden ingresar
a la circulacin por filtracin a travs de
los poros de la membrana capilar.
Molculas ms grandes como protenas
por ej., pueden absorberse por va
linftica, o sufrir el proceso de fagocitosis.

 La absorcin se realiza del tejido celular subcutneo,

hacia los vasos sanguneos, por difusin simple.
Pueden administrase frmacos hidrosolubles, en
solucin oleosa, o en forma slida, en suspensiones o
en comprimidos de implantacin o pellets.
El estado de la circulacin local, en el tejido celular
subcutneo es un importante factor.
La vasodilatacin local incrementar la absorcin y por
el contrario, la vasoconstriccin la retarda
grandemente. P.ej.: administracin de adrenalina con
anestsicos locales.
La mayor distribucin del lquido inyectado en el
tejido celular subcutneo, se puede obtener
disminuyendo la viscosidad de la sustancia
fundamental del tejido conectivo. P. ej: La
administracin de hialuronidasa.

 Es extremadamente rpida. La concentracin

en sangre se obtiene con rapidez y precisin.
Sustancias irritantes y soluciones hipertnicas
pueden ser administradas por esta va.
Desventajas: Reacciones adversas a las drogas
ocurren ms frecuentemente y son ms
intensas que cuando se utiliza cualquier otra
va. No se pueden administrar soluciones
oleosas.

 Drogas en solucin acuosa se absorben

rpidamente por esta va, no as en
soluciones oleosas o suspensiones que lo
hacen lentamente.
La penicilina se administra frecuentemente
en esta forma.
Sustancias irritantes que no se pueden
administrar por va s.c. pueden hacerse
por esta va.

Va transdrmica:
Aplicacin de frmacos sobre la piel para obtener
efectos sistmicos, dando niveles sanguneos
adecuados y en tiempos prolongados, por ej. parches o
discos de nitroglicerina, estrgenos, fentanilo y otras
drogas.
Va Intradrmica:
Para administrar ciertas vacunas y para estificacin
con alergenos. Admite solo un pequeo volumen , la
absorcin es lenta.
Va Intrarterial:
Ocasionalmente una droga es inyectada
intrarterialmente para localizar su efecto a un rgano
o tejido en particular, para alcanzar altas
concentraciones o evitar efectos txicos generales. De
esta manera se usan a veces las drogas
antineoplsicas.

Va Intratecal: (o intrarraqudea):
Esta va se utiliza cuando se desea un efecto
local y rpido a nivel de las meninges o al eje
cerebroespinal, o cuando se administran
sustancias que no atraviesan la barrera
hematoenceflica, como algunos antibiticos
(penicilina) o anestsicos locales (raqudea). Los
frmacos deben ser solubles en agua y antes de
inyectarlos debe extraerse el mismo volumen de
LCR, para no aumentar la presin del mismo.
Va intraperitoneal:
Ofrece una extensa superficie de absorcin.
Gran riesgo de infecciones y adherencia. Se
recurre a la dilisis peritoneal en casos de
insuficiencia renal aguda.
Va subconjuntival
Via intravtrea

 El acceso a la circulacin es rpido, debido a

la gran superficie de absorcin y la gran
vascularizacin del sistema.
La absorcin se realiza por difusin pasiva
de drogas liposolubles.
Los gases anestsicos se absorben de
acuerdo a las presiones parciales de los
gases a cada lado de la membrana.
Algunos medicamentos pueden ser
administrados a travs de inhalaciones,
pulverizaciones, vaporizaciones y por
aerosoles.

 Muchas drogas pueden absorberse a travs de

las distintas membranas mucosas, como la
mucosa bucal, gingival, nasal, conjuntival, vaginal,
rectal y uretral.
Estas drogas se absorben por difusin pasiva y
generalmente para lograr una accin local.
La piel es tambin una va de absorcin aunque
pocas drogas la pueden atravesar con facilidad.
Los compuestos muy liposolubles como los
insecticidas organofosforados, la atraviesan con
mayor facilidad.

 Drug-eluting stents and other devices are being used to

target drugs locally and minimize systemic exposure.
The toxicity of potentially important compounds can be
decreased significantly by combination with a variety of
drug carrier vehicles that modify distribution. For
example, the cytotoxic agent calicheamicin, when linked
to an antibody directed to an antigen found on the
surface of certain leukemic cells, can target drug to its
intended site of action, improving the therapeutic index
of calicheamicin.
Recent advances in drug delivery include the use of
biocompatible polymers with functional monomers
attached in such a way as to permit linkage of drug
molecules to the polymer.

 1: IntraVascular
2: Extracelular
3: Extra /
Intracelular
4: Intracelular

 a) El compartimiento central incluye el agua

plasmtica, intersticial e intracelular fcilmente
accesible; los tejidos bien irrigados, como corazn,
pulmn, hgado, rin, glndulas endocrinas y SNC (si
el frmaco atraviesa bien la BHE).
b) El compartimiento perifrico superficial est formado
por el agua intracelular poco accesible; tejidos menos
irrigados, como piel, grasa, msculo o mdula sea, as
como los depsitos celulares (protenas lpidos) a los
que los frmacos se unen laxamente.
c) El compartimiento perifrico profundo incluye los
depsitos tisulares a los que el frmaco se une ms
fuertemente y de los que, por tanto, se libera con
mayor lentitud.

 Modelo tricompartimental: a) antes de la administracin; b) inmediatamente

despus, el frmaco difunde a los rganos bien irrigados; c) luego se
equilibra con el resto del organismo, y d) la acumulacin contina en los
rganos a los que el frmaco se fija fuertemente.

1.Barrera hematoenceflica:
Muchas drogas atraviesan con mucha dificultad
o directamente no atraviesan esta barrera,
alcanzando niveles de concentracin muy
diferentes a otros rganos o tejidos. Problemas
teraputicos. Por ej. la dopamina / L-Dopa
2.Barrera sangre lquido cefalorraqudeo
3.Barrera placentaria
Los frmacos liposolubles, no ionizados pasan
con facilidad y por difusin pasiva la barrera
placentaria, por ej. la morfina, anestsicos
gaseosos, lquidos voltiles, salicilatos sulfamidas,
benzodiacepinas, neurolpticos, el alcohol, etc.
Las inmunoglobulinas y protenas por
pinocitosis.

 Algunos frmacos sobre todo aquellos muy

liposolubles y que atraviesan con facilidad las
membranas por difusin pasiva, sufren el
proceso de redistribucin.
Por ej. el tiopental sdico, barbitrico de
accin ultracorta, que despus de su
administracin i.v. alcanza rpidamente
elevadas concentraciones en tejidos
cerebrales.
Desarrolla una distribucin primaria selectiva
y posteriormente una redistribucin.

 Los Anestsicos
Parenterales son
compuestos
pequeos,
hidrofbicos, con
cadena aromtica
substituda o
heterocclicos.
La hidrofobicidad
es el factor
principal que rige
su
farmacocintica.

 Luego de una
dosis en bolo,
estos agentes
preferentemente
se particionan en
los tejidos
altamente
irrigados y
lipoflicos del
cerebro y la
mdula espinal
donde producen
anestesia con un
solo tiempo de
circulacin.

 Subsecuentemente
sus niveles caen
rpidamente,
resultando en la
redistribucin de los
agentes del cerebro
a la sangre.

 Luego los anestsicos

difunden a tejidos menos
perfundidos como msculo
y visceras, y luego ms
lentamente al tejido
adiposo, menos perfundido,
pero ms hidrofbico.
La terminacin de los
efectos de la anestesia
luego de una dosis nica en
bolo de un anestsico
parenteral refleja la
redistribucin fuera del SNC
antes que su metabolismo.

 Las molculas de un frmaco son

transportadas en la sangre
disueltas en el plasma, fijadas a las
protenas plasmticas o unidas a
las clulas sanguneas.
La unin a las protenas del
plasma es muy variable, del 100
% al 0,1 %.
La fijacin a la albmina es la ms
frecuente e importante.
Los frmacos cidos suelen fijarse
a la albmina en el sitio I (tipo
warfarina) o II (tipo diazepam).
Las bases dbiles y las sustancias
no ionizables liposolubles suelen
unirse a las lipoprotenas, y las
bases dbiles, adems, a la
albmina y a la alfaglucoprotena.

 pH = pKa + log ([base]/[cido])

 En el caso de drogas cidas o bsicas,

solamente la fraccin no ionizada
atravesar la membrana lipoidea. La fraccin
ionizada se distribuir de acuerdo con el
pKa de la droga y el pH a uno y otro lado
de la membrana.
A nivel del estmago, el pH con fuerte
carcter cido facilita la disociacin de las
drogas y por lo tanto su absorcin a travs
de la mucosa gstrica se ve dificultada.

Vida media
plasmtica: (o vida
media de eliminacin).
Es el tiempo necesario
para eliminar el 50% del
frmaco administrado del
organismo. Tambin
puede definirse como el
tiempo que tarda la
concentracin plasmtica
en reducirse a la mitad.

 Es la depuracin o eliminacin de una droga

por unidad de tiempo.
Clearance sistmico o total:
Es el ndice o la depuracin de una droga por
unidad de tiempo, por todas la vas.
El Cl no indica cuanto es la cantidad de droga
que se elimina sino el volumen de plasma que
es eliminado de la droga por minuto.
Cl renal + Cl heptico + otros Cl = Cl
sistmico.

 Es un parmetro farmacocintico que

relaciona la dosis administrada con la
concentracin plasmtica resultante.
Es un concepto terico ya que para la
determinacin del Vd se considera al
organismo como un nico compartimiento
homogneo en el que se distribuye el frmaco.

Cmax = maximal drug level obtained with the dose. tmax = time at which
Cmax occurs. Lag time = time from administration to appearance in blood.
Onset of activity = time from administration to blood level reaching minimal
effective concentration (MEC). Duration of action = time plasma
concentration remains greater than MEC. Time to peak = time from
administration to Cmax

 Steady state is reached either when

rate in = rate out or when values
associated with a dosing interval are
the same as those in the succeeding
interval.
The time to reach steady state is
dependent only on the elimination
half-life of a drug and is independent
of dose size and frequency of
administration.

Time and Steady State

50% = 1 x half-life
90% = 3.3 x half-life
95% = 4-5 x half-life
"100% = >7 x half-life

Luego de cuntas vidas medias se alcanza el

estado de equilibrio clnicamente?:
a. 2 3 b. 4 5 c. 7 9 d. 10
e. 15,54
Una cierta droga X posee una vida media de 4
horas y sufre eliminacin renal. Luego de la
eliminacin de un rin, cuanto tardara (en
horas) para que la Droga X alcance el estado
de equilibrio?
a. 10
b. 20
c. 30
d. 40e. 60

 It takes 4-5 half-lives

to achieve steady
state.
In some situations, it
may be necessary to
give a higher dose
(loading dose) to more
rapidly achieve effective
blood levels.
Such loading doses are
often one time only and
are estimated to achieve
a plasma level
equivalent to that of the
level at steady state.
If doses are to be
administered at each
half-life of the drug,
then the loading dose
is twice the amount of
the dose used for
maintenance.

a. alcanzar ms rpidamente el estado de

equilibrio
b. alcanzar ms rpidamente niveles
plasmticos efectivos
c. aumentar la concentracin plasmtica en
el estado de equilibrio
d. prolongar la vida media del frmaco
e. reducir las dosis de mantenimiento

 Loading dose = Cp Vd/F.

Maintenance dose = Cp CL/F
Cp = target plasma concentration
and F = bioavailability.
In patients with impaired renal or
hepatic function, the loading dose
remains unchanged, although the
maintenance dose is .

 The graph shows the increases in

plasma levels of the same drug
infused at five different rates.
Irrespective of the rate of infusion,
it takes the same amount of time
to reach steady state.
Rate of infusion does determine
plasma level at steady state. If
the rate of infusion is doubled,
then the plasma level of the drug
at steady state is doubled.
Linear kinetics refers to this
direct relationship between
infusion rate and steady-state
plasma level.
A similar relationship can exist or
other forms of drug administration
(e.g., per oral)-doubling oral doses
can double the average plasma
levels of a drug.

 With less frequent dosing (blue), excursions are larger; this is

acceptable for a wide therapeutic ratio drug. For narrower
therapeutic ratio drugs, more frequent dosing (red) may be necessary
to avoid toxicity and maintain efficacy. Another approach is use of a
sustained-release formulation (black) that in theory results in very
small excursions even with infrequent dosing.

 In this simulation, drug

was administered
(arrows) at intervals
50% of the elimination
half-life. Steady state is
achieved during
initiation of therapy
after 5elimination halflives, or 10 doses. A
loading dose did not
alter the eventual
steady state achieved.
A doubling of the dose
resulted in a doubling
of the steady state but
the same time course
of accumulation. Once
steady state is
achieved, a change in
dose (increase,
decrease, or drug
discontinuation) results
in a new steady state
in 5elimination halflives.

Zero-order elimination: Rate of elimination is constant regardless of C (i.e.,

constant amount of drug eliminated per unit time). Cp linearly with
time. Examples of drugsethanol, phenytoin, and aspirin (at high or
toxic concentrations).
First-order elimination Rate of elimination is proportional to the drug
concentration (i.e., constant fraction of drug eliminated per unit time).
Cp exponentially with time. In drugs with first-order kinetics (see left
panel above), rate of elimination is proportional to plasma concentration
(Cp); in the case of zero-order elimination (right panel), the rate is
constant and independent of concentration.

 Rate of elimination is independent

of plasma concentration (or
amount in the body).
A constant amount of drug is
eliminated per unit time; for
example, if 80 mg is administered
and 10 mg is eliminated every 4 h,
the time course of drug elimination
is:

 Drugs with zero-order elimination

have no fixed half-life. Graphically,
zero-order elimination follows a
straight-line decay versus time.
Drugs with zero-order elimination
include ethanol (except low blood
levels), phenytoin (high therapeutic
doses), and salicylates (toxic doses).

 Rate of elimination is directly proportional to

plasma level (or the amount present)-the
higher the amount, the more rapid the
elimination.
A constant fraction of the drug is eliminated
per unit time. Graphically, first-order
elimination follows an exponential decay versus
time.
Time to eliminate 50% of a given amount (or to
decrease plasma level to 50% of a former level)
is called the elimination half-life (tII2). For
example, if 80 mg of a drug is administered and
its elimination half-life = 4 h, the time course of
its elimination is:

 La mayora de los frmacos sufren

una eliminacin de Primer orden; la
velocidad disminuye a medida que
los niveles plasmticos se reducen.
Las reacciones de orden Cero se
deben a la saturacin de los
mecanismos de eliminacin. P. ej.: las
reacciones metabolizadoras de
drogas alcanzan su Vmax.

 Fraccin de la
dosis administrada
y que llega al
plasma y est
disponible para
cumplir el efecto
farmacolgico.
By definition,
intravascular
doses have
100%
bioavailability, f
= 1.
f = AUCpo / AUCiv

 For bioequivalence
to occur between
two formulations of
the same
compound, they
must have the
same bioavailability
and the same rate
of absorption. When
this occurs, the
plasma levels of the
two products will be
superimposable, if
they are given at
same dose, by the
same mode.

1. Ecuaciones de Dosis Simples:

Volumen de Distribucin (Vd): Vd = D/Ci
Vida Media (t1/2): t1/2 = 0.7/k
Aclaramiento (Clearance o Cl): Cl = k Vd
2. Dosis Multiples o Ecuaciones de Velocidad de Infusion
Velocidad de Infusion (k0): k0 = Cl Css
Dosis de Carga (DC o LD): LD = Vd Css
Dosis de Mantenimiento (DM o MD): MD = Cl Css t
Ci: Concentracion Inicial; D: Dosis; k: constante de
eliminacion; Css: Concentracion en el estado de
equilibrio; t: intervalo de administracion

 Contina en la prxima clase