Ctedra de Farmacologa

Principalmente la preparacin farmacutica

y la va de administracin
a) Factores fisiolgicos. En el recin nacido,
durante el embarazo y en el anciano puede haber
alteraciones de la absorcin tanto por va oral
(debido a alteraciones en el pH y en la motilidad
intestinal), como por va intramuscular o
subcutnea por alteraciones del flujo sanguneo.
La absorcin de los frmacos por va oral puede
alterarse con alimentos o con algn tipo concreto
de alimentos, como las grasas. Los alimentos
pueden reducir la velocidad de absorcin y la
cantidad absorbida, pero tambin pueden no
alterarla e incluso aumentarla. Algunos frmacos
como la isoniazida, la rifampicina, la penicilina o
las tetraciclinas, que deben administrarse 2 horas
antes de las comidas.

b) Factores patolgicos. La absorcin oral puede

alterarse cuando hay vmitos, diarrea y enfermedades
digestivas que alteren el vaciamiento gstrico, el
trnsito intestinal o la superficie de absorcin. Por va
IM y SC son importantes las alteraciones que produce
la insuficiencia cardaca y el shock hipovolmico.
c) Factores yatrgenos. Por formacin de precipitados
que impiden la absorcin o indirectamente por producir
cambios en el pH, la motilidad gastrointestinal o el flujo
sanguneo.
Lo ms frecuente es que estos factores reduzcan la
velocidad de absorcin, disminuyendo la concentracin
mxima y alargando el tiempo en que sta se alcanza,
lo que puede reducir los efectos de dosis nicas.
Los factores que reducen la cantidad absorbida
tambin reducen la concentracin mxima tras dosis
nicas, pero no el tiempo en que se alcanza; tras dosis
mltiples reducen el nivel estable y, por lo tanto, los
efectos.

Los factores que alteran el volumen de

distribucin influyen sobre la concentracin
mxima que se alcanza tras una dosis nica o
una dosis inicial, por lo que deber
aumentarse sta cuando haya factores que
aumenten el volumen de distribucin y
reducirla cuando lo disminuyan.
Por el contrario, los cambios en el volumen de
distribucin no afectan el nivel estable que se
alcanza tras dosis mltiples ni, por lo tanto, las
dosis de mantenimiento.
Los factores que alteran el volumen de
distribucin pueden ser fisiolgicos,
patolgicos y yatrgenos

Las variaciones de peso influyen en el volumen de

distribucin total, pero no alteran el volumen/kg.
Los edemas y los derrames pleurales y ascticos
aumentan el volumen de distribucin de los frmacos
hidrosolubles y reducen el de los liposolubles.
La obesidad reduce el volumen de distribucin de los
frmacos hidrosolubles y aumenta el de los liposolubles.
La insuficiencia cardaca reduce el frmaco que llega a
los tejidos y, por lo tanto, el volumen de distribucin de
los frmacos tanto hidrosolubles como liposolubles.
La acidosis aumenta el acceso al SNC y al interior de las
clulas de los cidos dbiles (lo que aumenta su
volumen de distribucin) y reduce el de las bases
dbiles.
Diversas circunstancias patolgicas pueden alterar el
acceso de los frmacos a reas concretas, como sucede
cuando hay inflamacin de las meninges, en un
absceso, en la artrosis u osteomielitis y en la
enfermedad renal.

Diversos factores fisiolgicos (recin nacido o

anciano), patolgicos (hipoalbuminemia o
hiperbilirrubinemia) y numerosas interacciones
pueden alterar la unin de los frmacos a las
protenas del plasma.
Para que la influencia de estos factores sea relevante
se precisa que:
1) El factor afecte la protena a la que se fija el
frmaco.
2) El factor afecte el mismo lugar de fijacin.
3) Que la unin del frmaco a las protenas
plasmticas sea mayor del 80 %.
4) Que el volumen de distribucin del frmaco sea
pequeo (menor de 0,15 l/kg).

a Se unen al sitio
I y al sitio II
1: sitio de unin
preferente
2: sitio de unin
secundario.

Cuando el frmaco se une fuertemente a las

protenas plasmticas y a los tejidos, la
disminucin en la unin a las protenas
plasmticas sin cambios en su fijacin tisular
aumenta el volumen de distribucin.

La concentracin activa del frmaco en el

organismo humano disminuye como
consecuencia de dos mecanismos:
la metabolizacin
la excrecin.
Los frmacos liposolubles, aunque se filtren por
el rin, se reabsorben y deben metabolizarse
(principalmente en el hgado) a metabolitos
ms polares.
Estos metabolitos, junto con los frmacos
hidrosolubles, se excretan principalmente por el
rin y la bilis.
La mayora de los frmacos se eliminan, en
mayor o menor proporcin, por ambos
mecanismos.

Las caractersticas de eliminacin de un frmaco

son importantes en el momento de elegir el
frmaco adecuado en funcin de la duracin del
efecto y del nmero de tomas deseadas, as como
para valorar los factores que pueden alterarlas.
La eliminacin de un frmaco condiciona el
tiempo que tarda en alcanzarse y en desaparecer
su efecto cuando se administran dosis mltiples y,
por lo tanto, el nmero de tomas diarias que
deben administrarse para evitar fluctuaciones
excesivas de sus concentraciones plasmticas.
Las diferencias en la eliminacin son la causa
principal de la variabilidad individual en la
respuesta a un frmaco y condicionan la
necesidad de ajustar la dosis de mantenimiento
cuando haya factores que la alteren.

Los factores que reducen la funcin renal y/o heptica,

sea por inmadurez, involucin, enfermedad o
interacciones, reducen el aclaramiento de los frmacos y
por ello se alcanzan niveles estables ms altos que
pueden ser txicos.
Para evitarlo debern utilizarse dosis de mantenimiento
menores y/o intervalos de administracin ms
prolongados.
La influencia de estos factores sobre la constante de
eliminacin depende de que afecten o no
simultneamente el volumen de distribucin: si no lo
alteran, la reduccin del aclaramiento se acompaa de
una disminucin proporcional de la constante de
eliminacin, pero si alteran el volumen de distribucin,
los cambios en la semivida de eliminacin sern la
resultante de los cambios en el aclaramiento y en el
volumen de distribucin.
Una reduccin en la unin a protenas repercutir en el
aclaramiento de un frmaco y, por lo tanto, en sus
concentraciones plasmticas en funcin de sus
caractersticas de distribucin y eliminacin:

La mayor parte de los frmacos se

metabolizan en el organismo humano a
metabolitos, que pueden ser activos o
inactivos.
La velocidad con que se metaboliza cada
frmaco, la variedad de sus metabolitos y su
concentracin dependen del patrn
metablico genticamente establecido de
cada individuo y de la influencia de factores
fisiolgicos, patolgicos y yatrognicos.
La diferencia en el metabolismo de los
frmacos es el factor que ms contribuye a
que dosis iguales den lugar a niveles
plasmticos distintos en diferentes individuos.

Lipophilic (or fatsoluble) drugs are

metabolized to
form relatively
more hydrophilic
(or water-soluble)
metabolites than
the parent drug,
and these
metabolites are
thus more easily
excreted.
n engl j med
348;6:529

Las enzimas encargadas de realizar estas

transformaciones se encuentran
fundamentalmente en el hgado.
En menor proporcin en otros rganos, como
rin, pulmn, intestino, glndulas
suprarrenales y otros tejidos, as como en la propia
luz intestinal (mediante accin bacteriana).
Existe una minora de frmacos que no sufren
transformacin alguna y son excretados sin
modificar.
Los productos resultantes tienden a ser
compuestos polares, hidrosolubles y, por lo tanto,
ms fcilmente expulsables por la orina y por la
bilis.

Flow patterns in portal vein, Disses space,

and hepatocyte

a)
b)

c)

d)

Las reacciones de fase I o de funcionalizacin;

consisten en:
reacciones de oxidacin y reduccin
reacciones de hidrlisis
Estos cambios producen un aumento en la polaridad
de la molcula y llevan a:
Inactivacin
Conversin de un producto inactivo en otro activo,
en cuyo caso el producto original se denomina
profrmaco
Conversin de un producto activo en otro tambin
activo, cuya actividad aprovechable con fines
teraputicos puede ser cualitativamente similar o
distinta de la del frmaco original
conversin de un producto activo en otro txico

Las reacciones de Fase II pueden preceder a las de Fase I.

Las reacciones de fase II son reacciones de

conjugacin, en las cuales el frmaco o el
metabolito procedente de la fase I se acopla a
un sustrato endgeno, como el cido
glucurnico, el cido actico o el cido
sulfrico, aumentando as el tamao de la
molcula, con lo cual casi siempre se inactiva
el frmaco y se facilita su excrecin.
En ocasiones la conjugacin puede activar el
frmaco (p. ej., formacin de nuclesidos y
nucletidos).

ENZYMES
Phase 1 "oxygenases"
Cytochrome P450s (P450 or CYP)
Flavin-containing monooxygenases
(FMO)
Epoxide hydrolases (mEH, sEH)

REACTIONS

C and O oxidation, dealkylation,

others
N, S, and P oxidation
Hydrolysis of epoxides

Phase 2 "transferases"
Sulfotransferases (SULT)

Addition of sulfate

UDP-glucuronosyltransferases (UGT)

Addition of glucuronic acid

Glutathione-S-transferases (GST)

Addition of glutathione

N-acetyltransferases (NAT)

Addition of acetyl group

Methyltransferases (MT)

Addition of methyl group

Other enzymes
Alcohol dehydrogenases

Reduction of alcohols

Aldehyde dehydrogenases

Reduction of aldehydes

NADPH-quinone oxidoreductase (NQO)

Reduction of quinones

mEH and sEH are microsomal and soluble epoxide hydrolase. UDP, uridine
diphosphate; NADPH, reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate.

The figure shows increasingly microscopic levels of detail, sequentially expanding the areas within
the black boxes. CYPs are embedded in the phospholipid bilayer of the endoplasmic reticulum
(ER). Most of the enzyme is located on the cytosolic surface of the ER. A second enzyme, NADPHcytochrome P450 oxidoreductase, transfers electrons to the CYP where it can, in the presence of
O2, oxidize xenobiotic substrates, many of which are hydrophobic and dissolved in the ER. A single
NADPH-CYP oxidoreductase species transfers electrons to all CYP isoforms in the ER. Each CYP
contains a molecule of iron-protoporphyrin IX that functions to bind and activate O 2. Substituents
on the porphyrin ring are methyl (M), propionyl (P), and vinyl (V) groups.

CYP facilitates 4hydroxylation of

phenytoin to yield 5-(-4hydroxyphenyl)-5phenylhydantoin (HPPH).
The hydroxy group serves
as a substrate for UGT
that conjugates a
molecule of glucuronic
acid using UDP-glucuronic
acid (UDP-GA) as a
cofactor. This converts a
very hydrophobic
molecule to a larger
hydrophilic derivative that
is eliminated via the bile.

The relative size of each pie

section represents the
estimated percentage of drugs
metabolized by the major
phase 1 (panel A) and phase 2
(panel B) enzymes, based on
studies in the literature. In
some cases, more than a
single enzyme is responsible
for metabolism of a single
drug. CYP, cytochrome P450;
DPYD, dihydropyrimidine
dehydrogenase; GST,
glutathione-S-transferase;
NAT, N-acetyltransferase;
SULT, sulfotransferase, TPMT,
thiopurine methyltransferase;
UGT, UDPglucuronosyltransferase.

Las reacciones de oxidacin se producen

preferentemente en la fraccin microsmica
del hgado y de otros tejidos y, en menor
grado, en la mitocondrial.
Las de reduccin en la fraccin microsmica.
Las de hidrlisis en el plasma y en diversos
tejidos.
Las de conjugacin en el hgado y otros
tejidos.
Las enzimas metabolizadoras de frmacos
pueden ver modificada su presencia y su
actividad en razn de las variantes allicas
de sus correspondientes genes presentes en
los diversos individuos.

Examples of genetically polymorphic phase I

enzymes are listed that catalyze drug metabolism,
including selected examples of drugs that have
clinically relevant variations in their effects.
n engl j med 348;6:529

Plasma isoniazid concentrations were measured in 267 subjects six hours

after an oral dose. The bimodal distribution in the rate of acetylation is
due to genetic polymorphisms within the N -acetyltransferase 2 gene.
n engl j med 348;6:529

DRUG
Acebutolol
Amantadine

INDICATION
Arrhythmias, hypertension
Influenza A, parkinsonism

MAJOR SIDE EFFECTS

Drowsiness, weakness, insomnia
Appetite loss, dizziness, headache,
nightmares
Aminobenzoic acid Skin disorders, sunscreens Stomach upset, contact sensitization
Aminoglutethimide Adrenal cortex CA, breast CAClumsiness, nausea, dizziness,
agranulocytosis
Aminosalicylic acid Ulcerative colitis
Allergic fever, itching, leukopenia
Amonafide
Prostate cancer
Myelosuppression
Amrinone
Advanced heart failure
Thrombocytopenia, arrhythmias
Benzocaine
Local anesthesia
Dermatitis, itching, rash,
methemoglobinemia
Caffeine
Neonatal respiratory distress Dizziness, insomnia, tachycardia
Sx
Clonazepam
Epilepsy
Ataxia, dizziness, slurred speech
Dapsone
Dermatitis, leprosy, AIDSNausea, vomiting, hyperexcitability,
related complex
methemoglobinemia, dermatitis
Dipyrone,
Analgesic
Agranulocytosis
metamizole
Hydralazine
Hypertension
Hypotension, tachycardia, flush, headache
Isoniazid
Tuberculosis
Peripheral neuritis, hepatotoxicity
Nitrazepam
Insomnia
Dizziness, somnolence
Phenelzine
Depression
CNS excitation, insomnia, orthostatic
hypotension, hepatotoxicity
Procainamide
Ventricular tachyarrhythmia Hypotension, systemic lupus erythematosus

Urinary metabolic ratios of debrisoquin to its metabolite, 4-hydroxydebrisoquin, are

shown for 1011 Swedish subjects. The Cutoff box indicates the cutoff point between
subjects with poor metabolism as a result of decreased or absent CYP2D6 activity and
subjects with extensive metabolism.
n engl j med 348;6:529

Mean plasma
concentratio
ns of
nortriptyline
after a single
25-mg oral
dose are
shown in
subjects with
0, 1, 2, 3, or
13 functional
CYP2D6
genes.
N Engl J Med
348;6:529
www.nejm.org
february 6,

* Examples of genetically polymorphic phase II

(conjugating) enzymes are listed that catalyze
drug metabolism, including selected examples
of drugs that have clinically relevant variations
in their effects.
n engl j med 348;6:529

Panel A shows the level

of TPMT activity in red
cells among 298
randomly selected white
adult blood donors.
Presumed genotypes for
the TPMT genetic
polymorphism are also
shown.
TPMT L and TPMT H are
alleles that result
clinically in low levels
and high levels of
activity, respectively.
These allele designations
were used before the
molecular basis for the
polymorphism was
understood.
Panel B shows the
human TPMT gene.
TPMT*1 is the most
common allele, and
TPMT*3A is the most
common variant allele
among white subjects.
The TPMT*3A allele is
primarily responsible for
the trimodal frequency
distribution shown in
Panel A.

Functional Consequences
of Genetic
Polymorphisms in the
Human P- Glycoprotein
Transporter Gene ABCB1
(or MDR1).
Each circle represents an
amino acid and each color a
different exon encoding the
corresponding amino acids.
Two single-nucleotide
polymorphisms in the
human ABCB1 gene have
been associated with
altered drug disposition
(Panels A, B, C, and E) or
altered
drug effects (Panel

N Engl J Med 348;6:538

D).

www.nejm.org february 6, 2003

Disear y prescribir el frmaco que mejor

se adapte molecularmente al men
gentico de una persona.

N Engl J Med 348;6:538 www.nejm.org february 6,

Estimulacin especfica de la sntesis de

ciertos sistemas enzimticos, fenmeno
denominado induccin enzimtica.
Las enzimas cuya sntesis es inducible
pertenecen a las familias de las
monooxigenasas citocromo P-450, las
glucuroniltransferasas y las glutatintransferasas.
Las sustancias inductoras alteran la expresin
de enzimas individuales, aumentando de
manera selectiva la capacidad de metabolizar
los frmacos.

When a drug such as atorvastatin (Ligand) enters the cell, it can bind to a nuclear
receptor such as the pregnane X receptor (PXR). PXR then forms a complex with the
retinoid X receptor (RXR), binds to DNA upstream of target genes, recruits coactivator
(which binds to the TATA box binding protein, TBP), and activates transcription. Among
PXR target genes are CYP3A4, which can metabolize the atorvastatin and decrease its
cellular concentration. Thus, atorvastatin induces its own metabolism. Atorvastatin
undergoes both ortho and para hydroxylation.

RECEPTOR
Aryl hydrocarbon receptor (AHR)

LIGANDS
Omeprazole

Constitutive androstane receptor

(CAR)
Pregnane X receptor (PXR)
Farnesoid X receptor (FXR)
Vitamin D receptor
Peroxisome proliferator activated
receptor (PPAR)
Retinoic acid receptor (RAR)

Phenobarbital

Retinoid X receptor (RXR)

9-cis-Retinoic acid

Rifampin
Bile acids
Vitamin D
Fibrates
all-trans-Retinoic acid

a) Cuando el metabolito de un frmaco es inactivo, la

induccin enzimtica produce una disminucin en la
intensidad y/o la duracin del efecto del frmaco cuyo
metabolismo es inducido. Si la induccin es sobre su
propia enzima biotransformante, aparece la tolerancia
farmacocintica (p. ej., barbitricos).
b) Si el metabolito es la forma activa teraputica del
frmaco, su induccin enzimtica provocar un
aumento de dicha actividad, y si el metabolito
produce un efecto txico, la induccin aumentar su
toxicidad.
c) Un frmaco inductor puede incrementar el
metabolismo de una sustancia endgena. Puede
tambin inducir la produccin de una enzima
sintetizante (p. ej., los barbitricos generan la
sntesis de d-aminolevulnico-sintetasa, enzima
clave en la sntesis de grupos hem, por lo que en
enfermos con porfiria desencadenarn una crisis
de porfiria).

Las enzimas biotransformantes pueden ser

inhibidas por diversos productos, incluidos los
frmacos, de acuerdo con las leyes de la inhibicin
de enzimas:
a) Inhibicin competitiva. El agente inhibidor
reduce la velocidad de metabolizacin del sustrato
b) Inhibicin no competitiva. El agente inhibidor
forma un complejo con la enzima mediante el cual
hace imposible (parcial o totalmente) la
interaccin de la enzima con su sustrato.
La consecuencia clnica es un incremento en la
semivida del frmaco cuyo metabolismo es
inhibido: en la mayora de los casos comportar un
aumento de la actividad farmacolgica.

Mono Amino Oxidasas (MAO):

Metabolizan tanto catecolaminas
Endgenas (Dopamina, Serotonina,
Adrenalina, etc) com Exgenas
(Tiramina).
Alcohol DesHidrogenasa (ADH):
Metaboliza el alcohol a aldehido, que a su
vez es metabolizado por la Aldehido
DesHidrogenasa, que puede ser inhibido
por el Disulfiram.

Los frmacos se excretan, por va urinaria, va biliarentrica, sudor, saliva, leche y epitelios descamados.
La excrecin tiene inters en cuanto a que se trata
de uno de los mecanismos por los que se eliminan
del organismo los frmacos y sus metabolitos
(excrecin renal y biliar) y tambin por la posibilidad
de tratar enfermedades localizadas en dichos
rganos de excrecin (p. ej., infecciones urinarias).
Indirectamente tiene inters para valorar el riesgo
que pueda representar la excrecin por la leche para
el lactante y para estudiar la cintica de algunos
frmacos mediante las determinaciones salivares de
antiepilpticos, antipirina o teofilina.

Es la va ms importante de excrecin de los frmacos.

La cantidad final de un frmaco que se excreta por la orina
es la resultante de la filtracin glomerular y de la secrecin
tubular, menos la reabsorcin tubular.
Filtracin glomerular en el glomrulo renal,
La secrecin tubular puede ser activa o pasiva. El
transporte activo utiliza protenas transportadoras de
sustancias endgenas. Hay un sistema de transporte
activo para aniones orgnicos (p. ej., penicilina,
probenecida, salicilatos o cido rico) que pueden
competir entre s y otro para cationes orgnicos que
compiten igualmente entre s.
La reabsorcin tubular: La reabsorcin pasiva depende de
la liposolubilidad del frmaco y, por lo tanto, del pH de la
orina.
La reabsorcin tubular puede llevarse a cabo tambin por
transporte activo ya que los mecanismos de transporte son
bidireccionales. Por ejemplo, en el caso del cido rico,
su secrecin activa es inhibida por los salicilatos a
dosis bajas, mientras que su reabsorcin activa es
inhibida por los salicilatos a dosis altas.

Excrecin biliar. Sigue en importancia a la

excrecin urinaria y est muy relacionada con los
procesos de biotransformacin. Se produce
principalmente por secrecin activa con sistemas
de transporte diferentes para sustancias cidas,
bsicas y neutras. Se eliminan principalmente por
la bilis:
a) Sustancias con elevado peso molecular.
b) Sustancias con grupos polares, tanto aniones
como cationes, que pueden ser del frmaco o de
los radicales suministrados.
c) Compuestos no ionizables con una simetra de
grupos lipfilos e hidrfilos.
d) Algunos compuestos organometlicos.
Excrecin intestinal. Los frmacos pueden pasar
directamente de la sangre a la luz intestinal, por
difusin pasiva.

Los frmacos
eliminados a la luz
intestinal en forma
activa a travs de la
bilis o del epitelio
intestinal pueden
reabsorberse
pasivamente en el
intestino a favor de
un gradiente de
concentracin.
Estos procesos dan
origen a una
circulacin
enteroheptica en
que parte del
frmaco que pasa a
la luz intestinal es
reabsorbido, lo que
retrasa la cada de
las concentraciones
plasmticas y
prolonga la duracin
del efecto.

La excrecin a la leche puede hacer que los frmacos

lleguen al lactante y originen reacciones idiosincrsicas y
txicas.
La concentracin en la leche depende tambin de la unin
del frmaco a las protenas y lpidos de la leche, y algunos
frmacos pasan a la leche mediante transporte activo.
La excrecin salival es poco importante desde el punto de
vista cuantitativo. No obstante, debe tenerse en cuenta
que hay frmacos, que pasan a la saliva por transporte
activo, en los que la concentracin salival es mayor que la
plasmtica (p. ej., el litio) y otros cuyo paso a la saliva
depende crticamente del pH salival (p. ej., el
fenobarbital).
La eliminacin por dilisis peritoneal y hemodilisis es
importante para ajustar la dosis de algunos frmacos en
los enfermos renales sometidos a dilisis, as como para
acelerar la eliminacin de algunos frmacos en caso de
intoxicacin.

N Engl J Med
2003;349:115
7-67.

N Engl J
Med
2003;349
:1157-67.

Growth & development

Weight

doubles by 5 mo, triples by 1

yr
Length
Body

50% by 1 yr

surface area doubles by 1 year

Caloric

1 year

expenditures 3- to 4- fold by

Developmental alteration in Drug Absorption

Physiologic alteration
Gastric pH
Gastric emptying time
Intestinal Motility

Neonate

Infants

Children

>5

4 to 2

Nl (2-3)

Sl

Irregular

Sl

Intestinal surface area

Adult

Adult

Microbial colonization

Adult

Adult

Immature

Adult

Adult

adult

rate

Adult

Adult

Biliary function
Muscular blood flow
Skim permeability

Adult

Possible Pharmacokinetic Consequences

Oral absorption

erratic

IM absorption
Percutaneous absorption

Variable

Rectal absorption

efficient

efficient

Adult

< adult

> adult

> adult

Pre-systemic CL

PK

Neonate

Infants

Children

Hydrophilic dugs

Sl

Hydrophobic drugs

Sl

Sl

Free fraction

Sl

Apparent Volume of Distribution

Tissue/Plasma ratio

Physiologic alteration
Active drug excretion

Neonate

Infants

Children
Adult
Adult

Passive drug excretions

Adult

Excretion of basic drugs

Adult

Increased sensitivity

Phenothiazine; dystonic reaction

Verapamil; arrest

Valproic acid; hepatotoxicity

Barbiturate, benzodiazepine; paradoxical

excitement

Decreased sensitivity

INH, halothane, acetaminophen; hepatotoxicity

Aminoglycoside; nephrotoxicity

Digoxin toxicity

Problems

Pharmacology

Physiological

Altered Pharmacokin &

Function
Disease

Pharmacodynamics
Drugs Used

Outcome
Adverse
Effects
Drug
Interaction

Mental Acuity
Compliance
Income

Effect

Physiological Changes
Inc.

gastric pH

Dec. gastric emptying

Dec. GI motility
Dec. splanchnic blood flow
Dec. absorptive surface

Affected Drugs
No

clinically significant changes reported

Except: high extraction drugs with large

1st-pass effect

Physiological Changes
total body water : plasma volume, intracellular water
lean body mass

adipose tissue

serum albumin (phenytoin, warfarin),

a1-acid glycoprotein (lidocaine, procainamide)
cardiac output

Volume of Distribution
-- water soluble drug (acetaminophen, ethanol, cimetidine)
-- lipid-soluble drug (diazepam, lidocaine) : T1/2
Gender effect -- more fat & less lean body mass of female

Effect of Aging on Drug Metabolism

Physiological Changes
liver mass : 1 %/yr
hepatic blood flow : 0.3 - 1.5%/year after 25 YO
or unchanged drug metabolism
some of oxidative metabolism : diazepam, flurazepam
Unchanged glucuronidation : oxazepam, triazolam

* High intrinsic clearance drug

Flow-dependent hepatic clearance
in elderly : propranolol, labetalol, verapamil, etc
presystemic elimin. : combined oxidative

metabolism

Effect of Age on the Hepatic CL

Dec. oxidation : acetanilide, nifedipine,
nicardipine, phenytoin, verapamil,
theophylline
Dec. conjugation : lamotrigine,
lorazepam, morphine, paracetamole
No change : tolbutamide, oxazepam
Biotransformation

Effect of Aging on Renal Elimination

Physiological Changes
glomerular filtration rate : large interindividual variability -- normal CLcr in
1/3 of elderly
tubular excretion capacity
renal blood flow : 1.1 - 1.9%/year after 25 YO
tubular secretion
in nephrons

* Drugs with sig. in renal clearance in elderly

Aminoglycoside, digoxin, ACE inhibitors, procainamide,
methotrexate, etc.

diuretics,

Effect of Aging on Pharmacodynamics

Increased receptor response

Inc. effect of long-acting bnezodiazepines :

diazepam, flurazepam

* Short-acting Benzodiazepines : triazolam

Inc. effect of opiate

Decreased receptor response

Dec. effect of adrenergic medication

Commonly Prescribed Drugs in Elderly

Digoxin

Dec. Vd (reduce loading dose) and/or renal CL (dose by

CLcr)
Toxicity monitoring ; ECG > TDM
Diuretics

Inc. ADR ; dehydration, hyponatremia, etc.

b-blockers

Dec. effect
Dec. CL in male (unchanged in female)

Commonly Prescribed Drugs in Elderly

Neuroleptics

Inc. ADR ; orthostatic hypotension, urinary retention,

tardive dyskinesia
Benzodiazepines

Inc. ADR ; confusion, falling (long-acting)

Sleep inducer ; triazolam, antihistamine, low-dose trazodone

NSAIDs

Inc. drug interaction ; digoxin, b-blocker, ACE inhibitor,

thiazide

Therapeutic class
1. Calcium channel blocker
2. Digitalis
3. Antiarthritics, system
4. Diuretics
5. ACE inhibitors
6. Nitrites/nitrates
7. b-blockers
8. Cephalosporins
9. Antispasmodics
10. Antidiabetic, insulin

% of total drug use

4.8
4.1
4.0
3.0
2.9
2.6
2.5

4.2
3.3
2.8
(1991, USA)

Incidence of adverse drug reactions (%)

The relation between the number of drug prescription an

incidence of ADR in hospitalized patients.

10

1
0

Mean number of drug prescription

10