CARCINGENESIS:

Bases Moleculares
del cncer

Universidad Autnoma de Sinaloa

CNCER

ORIGEN

PRODUCCIN

E
NC
C

C
NC
ER

CARCINOGNESIS

R
DESARROLLO

Principios fundamentales

En el verdadero centro de la carcinogenesis se encuentra un dao gentico no letal.

Un tumor esta formado por la Expansin clonal de una nica clula precursora que
ha sufrido el dao gentico (monoclonal).

Principal Blanco del dao gentico son tres clases de genes reguladores normales:

Proontogenes Promotores del crecimiento

Genes Supresores Inhiben el crecimiento
Genes Reguladores regulan la muerte celular programada
o apoptosis.
Genes implicados en la reparacin del DNA dianas
principales del dao gentico.

Los Genes reparadores de DNA afectan la proliferacin o

supervivencia de las clulas de manera indirecta, porque
influyen la capacidad del organismo para reparar daos no
letales en otros genes, incluyendo protooncogenes, genes
supresores de tumor y genes que regulan la apoptosis.

La carcinogenesis es un proceso de mltiples etapas a nivel

fenotipico y gentico.

Angiogenesis
Escape de la inmunidad

Invasin y metstasis

Ciclo clular normal

La progresin ordenada de las clulas a travs de

las diversas fases del ciclo celular, est orquestada
por las ciclinas y las cinasas dependientes de
ciclina (CDK) y sus inhibidores.

Los cnceres pueden tornarse autnomos si los

genes que activan el ciclo celular se alteran por
mutaciones o amplificaciones.

CCLINAS
CINASAS (CDK)

Ciclo Celular Normal

Cclica
E
Cclica
A

Cclica
B

Retinoblastoma (RB)
Ciclina E
Polimerasas DNA
Timidina Cinasa
Dihidrofolato reductasa

p53
p14
E2F
Puntos de control

Puntos de control

Cinasas dependientes
CDK4
ciclina D, fosforila RB, permite la llegada al punto G1.

CDK2
Ciclina E, transicin G1/S, forma complejo Ciclina A
en fase S, facilita la transicin G2/M.

CDK1

Ciclina B, transicin G2/M.

Inhibidores
Fam Cip/kip: p21,p27 Bloquean el ciclo celular. P21 se induce
por p53, p27 responde a los supresores del crecimiento.

Fam INK4/ARF: p16INK4A, p14ARF p16 se une al complejo

ciclina D-CDK4 e inhibe la RB, y p14ARF aumenta los niveles de P53.

Alteraciones Esenciales para

la Transformacin maligna

7 cambios fundamentales en la fisiologa celular que juntos determinan el

fenotipo neoplsico.

Autosuficiencia en las seales de crecimiento.

Falta de sensibilidad a las seales inhibidoras de crecimiento
(factor de crecimiento B-transformador TGF-B e inhibidores
directos de cinasas dependientes de ciclina.
Evasin de la apoptosis, (inactivacion de p53)
Defectos en la reparacin del DNA.
Potencial replicativo ilimitado.
Angiogenesis mantenida, (VEGF factor de crecimiento del
endotelio vascular).
Capacidad de invadir y metastatizar.

Condiciones de proliferacin
celular

Unin factor de crecimiento

Activacin transitoria y limitada del receptor del factor de

crecimiento.

Transmisin de seales hasta el ncleo.

Induccin y activacin de factores activadores nucleares

(inicio de transcripcin del DNA).

Entrada y progresin del ciclo celular (divisin celular).

Oncogenes y Cncer

Oncogn gen que normalmente codifica protenas, interviene en

el crecimiento celular o en su regulacin; facilitan el crecimiento
celular autnomo de las clulas cancerosa.

Protooncogn Gen que participa en algunos aspectos de la

divisin celular y de la proliferacin.

Oncoproteinas se asemejan a los productos de los oncogenes,

con excepcin que estn desprovistas de elementos reguladores
importantes. No depende de factores de crecimiento u otras
seales.

NEOPLASIAS

PROTOONCOGENES,
ONCOGENES Y
ONCOPROTENAS

Oncogn y Prootoncogn
Un oncogn es un gen anormal o activado que procede de la
mutacin o activacin de un gen normal llamado
protooncogn.

Genoma de los retrovirus de trasformacin aguda, por los

premios Nobel de 1989 Harold Varmus y Michael Bishop.

La diseccin del genoma revel la presencia de secuencias

transformadoras nicas (oncogenes vricos [v-onc])

Durante la evolucin, los oncogenes celulares eran capturados

por el virus a travs de una recombinacin casual con el DNA
de una clula normal del husped que haba sido infectada por
el virus

Los prootoncongenes se denominarn segn homlogos vricos.

v- FES (Sarcoma felino)

v- SIS (Sarcoma del simio)

Mutagnesis de insercin

c- onc u onc (oncogn celular)

Contiene los tumores no vricos secuencias de DNA

oncognicas?

Una de las primeras secuencias oncognica detectadas en

cnceres fue una forma mutada del protooncogn RAS.

Funciones de protooncognes

Participa en funciones celulares relacionadas con

crecimiento y la proliferacin.
Codifica protenas que pueden funcionar como ligando
Receptor del factor de crecimiento
Traductor de seales
Factor de trascripcin
Componente del ciclo celular

el

Las oncooprotenas
codificadas por los
oncogenes realizan,
funciones similares
a las de sus
homlogas normales

Factores de crecimiento
Oncogn RAS
produce

Hiperexpresin de los genes de

factores de crecimiento y la
clula
Segrega
Factor de crecimiento-alfa
transformador unido al factor
de crecimiento epidrmico

Astrocitomas

Prototooncogn SIS
Codifica
Cadena beta del (PDGF)

Astrocitomas y osteosarcomas

Receptores del Factor de

Crecimiento
Los receptores del factor de crecimiento se activan en los tumores humanos
por varios mecanismos como:

Mutacin.

Reordenamientos del gen. (ej. Prootoncogn RET receptor tirosicinasa)

Sobreexpresin.

RET, es un receptor para el factor neutrofilo derivado de una lnea celular

glial y protenas estructuralmente relacionadas, se expresa en las clulas
neuroendocrinas, tales como clulas C parafoliculares del tiroides, la
mdula suprarrenal y precursores de clulas paratiroideas.

Protenas traductoras de seales

Estn localizadas en la cara interna de la membrana

plasmtica, donde reciben seales del exterior de la clula y
trasmiten al ncleo celular.

La mas importantes son RAS y GTP.

Oncogn RAS

El oncogn RAS: La se descubri como una producto

de oncogenes vricos.

Se encuentran ancladas a la cara citoplasmtica y

oscilan de un estado a otra en forma activada
transmisora de seal y una forma inactiva.

 El

ciclo ordenado de las protenas RAS

depende de dos reacciones
Intercambio nucleotdico (GDP por GTP) que
activa la protena RAS.
Hidrlisis de GTP, que convierte la forma
activa de RAS unida a GTP

Alteraciones de la tirosincinasa no
receptoras

Funcionan en las vas de

transduccin de seales que
regulan el crecimiento celular.
El gen c-ABL en leucemia
mieloide crnicas y en algunas
leucemias linfoblsticas agudas,
esta actividad est desbocada
porque el gen c-ABL, esta
traslocado desde su localizacin
normal del cromosoma 9 al 22,
donde se fusiona el gen BCR.

Factores de transcripcin

Las vas de traduccin de seales producen reguladores

transcripcionles que penetran en el ncleo y actun sobre un gran
banco de genes respondedores.
Contienen secuencias o grupos aa especficos que les permitem unirse
al DNA o dimerizarse para unirse al DNA.
EL MYC es el ms frecuente en tumores humanos que tiene
mutaciones.
PROTOONCOGEN MYC
Se expresa en casi la totalidad de las clulas y la protena MYC
aparece rpidamente cuando una clula en reposo recibe seal que
la induce a dividirse.
MYC se une a DNA provoca activacin de la transcripcin de
CDK CICLO CELULAR.

 El

termino genes supresores tumorales es

un nombre errneo porque la funcin
fisiolgica de estos genes es regular el
crecimiento celular, no impedir la formacin
del tumor

1 de cada 20000 lactantes y nios.

El 60 % de los retinoblastomas es espordico, y el 40 %
restante se hereda.
Knudson propuso su actualmente famosa hiptesis de los dos
impactos de la oncogenesis.

p53: guardin del genoma

El gen p53 esta localizado en el cromosoma 17p13.1, y es el

blanco mas habitual de las alteraciones genticas
Un poco mas del 50% de los tumores humanos se asocian a
este gen

Se le conoce como polica molecular

La actividad mas importante del p53 es la detencin del ciclo

celular y la iniciacin de la apoptosis en respuesta al dao.

p53 se requiere cuando el genoma es daado por: radiacin, luz

UV, agentes qumicos mutgenos, hipoxia, senestecia y otras
mutaciones.

Si el dao del
DNA se repara
con xito se
activa MDM2,
cuyo producto
se une a p53 y
lo degrada.

MDM2 se
encuentra en
sarcomas y
leucemias

BAX Y
BID

Va APC/-catenina

La inhibicin de las seales promotoras del crecimiento es otra

zona potencial en la que pueden ser operativos los productos de
los genes supresores tumorales.

Los productos de los genes APC y NF-1 entran en esta categora

Las mutaciones en la lnea germinal en los loci APC (5q21) y NF1 (17q11.2) se asocian con tumores benignos que son
precursores de carcinomas que se desarrollan mas tarde.

En el caso del gen APC todos los individuos que nacen con una
mutacin: desarrollan miles de plipos adenomatosos en el
colon durante la adolescencia o la tercera dcada. De los cuales
algunos sufren transformacin neoplsica
cncer de
colon

Una de las funciones de la protena APC es inhibir la -catenina

En ausencia de sealizacin WNT, APC produce la degradacin

de la -catenina, impidiendo su acumulacin en el citoplasma

WNT es un gen que se encarga de:

Renovacin de clulas madre hematopoyeticas

Controla el destino celular

La adhesin

Polaridad de la clula durante el desarrollo embrionario

Mutacin

Clula normal

Neoplasia

Otros genes que funcionan como supresores

tumorales

El locus INK4a/ARF
Las mutaciones en este locus se ha encontrado en el 20% de los
melanomas familiares

50% de los adenocarinomas pancreticos y carcinomas

escamosos de esfago

Se ha detectado tambin en tumores de vejiga, cabeza y cuello

y en los colangiocarcinomas.

Va TGF-

El gen que codifica para el receptor TGF- tipo II esta inactivo en el

70% de los cncer de colon que se desarrollan en pacientes con
HNPCC (Sx hereditario de cncer no poliploide)

SMAD4
codifica seales para inhibir el TGF-, se localiza
inactivo en el 50% del cnceres pancretico

SMAD2

mutado

tumores colorrectales

Gen NF-1. Los individuos que heredan un alelo mutado de este

gen desarrollan numerosos fibroblastomas benignos como
resultado de la inactivacin de la segunda copia del gen.
(neurofibromatosis tipo I)

Gen NF-2. mutaciones de este gen se asocian a la

predisposicin al desarrollo de neurofibromatosis tipo 2.
Schwannomas bilaterales benignos del nervio acstico
Tambin se asocia con meningiomas y ependimiomas
espordicos

VHL (gen de von Hipel Lindau)

Una mutacin en su lnea germinal

3p

Cnceres hereditarios de las clulas renales

Feocromositomas

Hemangioblastomas del SNC

Angiomas de la retina

Quistes renales

PTEN. Es el gen homologo de la fosfatasa y tensina

Deleccin en el cromosoma 10, localizado en 10q23
Se asocia en muchos cnceres humanos pero con una
frecuencia particularmente alta:
Carcinomas de endometrio
Gioblastomas
WT-1. localizado en 11p13
Se asocia con desarrollo del tumor de Wilms, un cncer de rin
de la infancia
Hereditario mutacin de locus WT-1
Espordico
Gen WT-2. se asocia con Sx de Beckwith-Wiedeman
Localizado en 11p15

Cadherinas. Adhesivo entre las clulas epiteliales

La perdida favorece el fenotipo maligno, permitiendo
disgregacin fcil de las clulas
metastatizar
Se observado en: cncer de esfago, colon, mama, ovario y
prstata.

KLF6. codifica un factor de trascripcin que tiene muchos

genes diana, incluido el TGF-
El KLF6 se encuentra mutado en 70% de los cnceres de
prstata
La mutacin de este gen en las clulas tumorales elimina la
actividad bloqueante del ciclo celular p21.

Pached (PTCH) es un gen supresor tumoral, que funciona como

receptor de una familia de protenas denominado Hedgehop

Hedgehop
PCTH

mutacin

TGF-
PDGR-R

Sx de Gorlin (sx de
carcinoma basocelular
nevoide (20 al 50% de
los casos)

Evasin de la apoptosis

La acumulacin de clulas neoplsicas no solo ocurre por la

accin de oncogenes o por desactivacin de genes supresores
de tumores, tambin ocurre por mutaciones en genes que
regulan la apoptosis (BCL-2)

BCL-2. protege las clulas tumorales frente a la apoptosis

La yuxtaposicin de este locus activado desde el punto de vista
de la trascripcin con BCL-2 (situado en 18q21) lleva a la
expresin excesiva de la protena BCL-2 la cual protege a los Ls
de la apoptosis.

FLIP

Inducen
Inhiben

Potencial replicativo ilimitado: telomerasa

Tras un numero fijo de divisiones, las clulas normales se

detienen en un estado terminal sin divisin conocido como
senescencia replicativa.

Con cada una de las divisiones celulares hay un acortamiento

de sus estructuras especializadas, denominados telmeros en
los extremos de los cromosomas.

Una vez que las telomeras se han acortado mas all de cierto
punto, se produce apoptosis dependiente de p53

En las clulas germinales el acortamiento se evita por la accin

de la enzima telomerasa

Acortamiento critico
del telomero en las
clulas en divisin

Agentes
carcingenos

Patologa Estructural y Funcional

7. Edicion Kumar Abbas - Fausto

Agentes Qumicos
Sir.

Percial Pott deshollinadores (cncer

cutneo de escroto).
Etapas implicadas en la Carcinogenesis

Iniciacin Exposicin del agente qumico (no es suficiente para la formacin

del tumor).

Iniciacin Dao permanente en DNA, Irreversible con memoria. (estimulacin

promotores genera tumores).

Promotores inducen tumores en las clulas iniciadas, pero por si mismos no

son tumorigenos.

Patologa Estructural y Funcional

7. Edicion Kumar Abbas - Fausto

Activacin
metablica de los
carcingenos.

Dianas
moleculares de los
carcingenos
qumicos.

Clula iniciada.

Promocin
carcinognica.

Patologa Estructural y Funcional

7. Edicion Kumar Abbas - Fausto

Fases de los Carcingenos qumicos

INICIACIN exposicin de las clulas a una dosis suficiente

de una agente carcingeno
Compuestos de accin directa
De accin indirecta o procarcingenos

PROMOCIN los promotores pueden inducir tumores en las

clulas iniciadas, pero no son mutgenos por s solos, no
afectan directamente al DNA y son reversibles.
reversibles

Patologa Estructural y Funcional

7. Edicion Kumar Abbas - Fausto

Carcingenos
Qumicos

Patologa Estructural y Funcional

7. Edicion Kumar Abbas - Fausto

Accin Directa

Patologa Estructural y Funcional

7. Edicion Kumar Abbas - Fausto

Procarcingenos (indirecto)

Patologa Estructural y Funcional

7. Edicion Kumar Abbas - Fausto

Carcingenos Q. (indirectos)

Patologa Estructural y Funcional

7. Edicion Kumar Abbas - Fausto

Carcinogenesis por Radiacin

RAYOS ULTRAVIOLETA

Carcinoma Escamoso, Carcinoma Basocelular y

Melanoma cutneo.

Intensidad
Cantidad de Absorcin

Tres Rangos de Longitud de Onda:

UVA (320 a 400 nm)
UVB (280 a 320 nm)
UVC (200 a 280 nm)

Inhibicin de la divisin celular

Inactivacin enzimtica
Mutaciones celulares
Muerte celular
Patologa Estructural y Funcional
7. Edicion Kumar Abbas - Fausto

La capacidad carcingena de la luz UVB se atribuye a la

formacin de dimeros de Pirimidina en el DNA

Va REN:
Reconocimiento
Corte
Eliminacin
Sntesis de parche
ligadura

Patologa Estructural y Funcional

7. Edicion Kumar Abbas - Fausto

RADIACIN IONIZANTE

Partculas alfa, beta, protones y neutrones.

Bombas de Hiroshima y Nagasaki. (leucemias mieloide

aguda y crnica)

Chernobil lluvia radioactiva cncer de torioides

Patologa Estructural y Funcional

7. Edicion Kumar Abbas - Fausto

Carcingenos Microbianos

VIRUS DNA ONCOGNICOS

Virus del Papiloma

Virus de Epstein-Barr
Virus de la hepatitis B
Virus del herpes del sarcoma de kaposi

Patologa Estructural y Funcional

7. Edicion Kumar Abbas - Fausto

 Virus

del Papiloma Humano.

Carcinoma escamoso del cuello uterino y

regin anogenital, en ocasiones cncer
orales y laringeos.

Transmisin Sexual

HPV 16 y 18 mas comn.

Generan protenas E6 y E7 (vencen la

activacin de los inhibidores del ciclo celular).

E6 p53 p21 (cclica D/ CDK4)

E7 RB E2F

Patologa Estructural y Funcional

7. Edicion Kumar Abbas - Fausto

 Virus

de Epstein-Barr.

4 tipos de tumores humanos.

Forma africana linfoma de Burkitt

Linfomas de clulas B (inmunosupresores)
Linfomas de Hodgkin
Carcinomas nasofarngeos

Clulas B molculas CD21

Protena latente de membrana (LMP -1) CD40 de las clulas B

Gen EBNA-2 codificado por VEB CCLICA D Transicin de Go a G1
Gen EBNA-2 LMP 1 Regulador vrico
Trasnlocacin t(8;14)
Patologa Estructural y Funcional
7. Edicion Kumar Abbas - Fausto

Virus de la Hepatitis B

Relacionado con el VEB

Expresin de la protena HBx inhibicin del p53

Neoplasias Hepticas

Los hepatocitos Mitticamente activos, rodeados de

un ambiente alterado, posiblemente tienden a la
inestabilidad gentica y al desarrollo de cncer.

Virus RNA oncognicos

Virus

tipo 1 de la leucemia humana de

clulas T (HTLV-1).

HTLV-1 tropismo a linfocitos T CD4+

Transmisin Sexual, productos sanguneos o lactancia
Leucemia tras un largo periodo de latencia 40 a 60 aos.
Trastornos Neurolgico Paraparesia espstica del trpico
Gen TAX, esencial para la replicacin vrica, implicado tambin en la
Proliferacin y diferenciacin de las clulas T.
Gen TAX, inactiva p16 y aumenta la Cclica D, interfiere en reparacin del
DNA, e inhibe los puntos de control.

Patologa Estructural y Funcional

7. Edicion Kumar Abbas - Fausto

Helicobacter pylori

Carcinomas gstricos y Linfomas de estomago.

90% de pacientes con gastritis crnica presentan H. Pylori.

Gen CagA ( gen A asociado a la citotxica).

Gen VacA formadoras de vacuolas inducen apoptosis.

Linfomas gstricos asociados a mucosa (MALT)

MALTomas.

Linfoma de zona marginal (zonas marginales de folculos

marginales).
Patologa Estructural y Funcional
7. Edicion Kumar Abbas - Fausto