VIH

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA

(NRTI)
Vsquez Vsquez Erick

VIH

Se han identificado dos tipos diferentes del virus de inmunodeficiencia

humana (VIH), el VIH-1 y el VIH-2, los cuales comparten propiedades
epidemiolgicas, pero desde el punto de vista serolgico y geogrfico
son relativamente diferentes. Al parecer la patogenicidad del VIH-2 es
menor a la del VIH-1

 Una vez que el VIH ha logrado entrar al organismo, la gp 120 de la envoltura

viral se une a la molcula CD4 en la membrana de los linfocitos T CD4+,
macrfagos, clulas dendrticas, monocitos y en general a cualquier clula
que exprese en su superficie al receptor CD4 (serie linfocitaria).
Posteriormente la envoltura viral se fusiona con la membrana celular
permitiendo de esta manera la entrada de la cpside viral. Dentro de la
clula las protenas de la cpside permanecen asociadas al RNA viral (RNAv)
mientras se copia a una cadena de DNA por medio de la DNA polimerasa
dependiente de RNA/DNA y de la transcriptasa reversa.
Despus el RNA es degradado por la ribonucleasa H y se sintetiza la cadena
complementaria de DNA para generar DNA de doble cadena (provirus), el
cual se integra al genoma celular mediante una serie compleja de
reacciones que son catalizadas por la enzima integrasa.

 El provirus integrado puede permanecer latente por

tiempo indefinido o puede forzar a la maquinaria
celular para producir RNAv, el cual puede ser usado
para la produccin de protenas virales, las que con el
genoma del virus ensamblan nuevos viriones.
Eventualmente, las clulas infectadas se lisan y
finalmente los nuevos viriones se liberan. Debido a la
capacidad de mutacin del virus, es posible obtener
diversas variantes antignicas.

 El VIH se puede transmitir por tres mecanismos bien establecidos:

Transmisin sexual. Exposicin directa a secreciones de personas
infectadas como semen y secreciones vaginales.
Transmisin sangunea. Exposicin a sangre o sus derivados, ya
sea por transfusiones y transplantes o por va parenteral debido al
uso de agujas contaminadas.
Transmisin perinatal. Transmisin de una madre infectada a su
producto, esto se ha llamado transmisin vertical. La infeccin del
producto se puede dar durante el embarazo, durante el parto o
durante la lactancia.

 Al cabo de unas semanas de la infeccin se presenta una

enfermedad leve similar a la mononucleosis, que se caracteriza
por la presencia de fiebre, faringoamigdalitis, malestar general y
linfadenopata cervical, que persisten durante una o dos
semanas.
Despus de este tiempo, los sntomas desaparecen por completo
y las personas infectadas permanecen asintomticas durante
aos (5-15 aos en promedio). Posteriormente se presentan
sntomas inespecficos, como linfadenopata, anorexia, fiebre y
sudores nocturnos.
Es frecuente la presencia de enfermedades oportunistas, como el
herpes zster, la candidiasis orofarngea o vulvovaginal, etc.
Finalmente aparece diarrea crnica, tuberculosis pulmonar y
extrapulmonar, diferentes tipos de displasias (como el sarcoma
de Kaposi o el linfoma de Burkitt), retinitis por citomegalovirus
(CMV), otras micobacteriosis, sndrome de desgaste y
encefalopata por VIH. La severidad de las infecciones
oportunistas generalmente se correlaciona con la disfuncin del
sistema inmune.

 Los pacientes infectados se pueden clasificar en diferentes

categoras clnicas con base en sus niveles de linfocitos CD4 y las
manifestaciones clnicas asociadas (Cuadro 3). La categora A
incluye individuos seropositivos asintomticos, la categora B
incluye individuos con infecciones oportunistas y la categora C,
as como los A3 y B3 son casos de SIDA.

Inhibidores de la Transcriptasa
inversa nucleosidos
Los NRTI actan por inhibicin competitiva de la
transcriptasa inversa del VIH-1; la incorporacin a la
cadena de DNA viral en crecimiento produce su
terminacin prematura por inhibicin de la entrada
del nucletido entrante. Cada frmaco requiere
activacin intracitoplasmtica por fosforilacin por
enzimas celulares a la forma trifosfato.

ZIDOVUDINA
Anlogo de la desoxitimidina
Buena absorcin (63%)
Distribucin en casi todos los tejidos incluido LCR
Semivida srica promedio de 1.1 h, semivida intracelular de 3 a
4h
Eliminacin principalmente renal despus de la glucoronidacin
en el hgado.
Metabolismo de primer paso
Tmax 0.5 1.5 h por via oral
Esta disponible como formulacin combinada en dosis fijas con
lamivudina o con abacavir.

 Actividad potente in vitro contra un amplio espectro de

retrovirus que comprenden a VIH-1, VIH-2 y virus linfotrpico de
clulas T humanas (human T-cell lymphotrophic viruses, HTLV) I
y II
No cura la infeccin viral por el VIH.
Ha mostrado disminuir la tasa de avance de la enfermedad
clnica y prolongar la supervivencia de los individuos infectados
con VIH.
Eficacia como tratamiento de la demencia y la trombocitopenia
vinculadas a la infeccin por VIH.

 Su administracin oral durante el embarazo (semanas 14- 34),

su administracin intravenosa durante el parto y en forma de
jarabe al recin nacido desde el nacimiento hasta las 6 semanas
de edad disminuyen hasta en un 23% la tasa de transmisin
vertical de VIH.
Se ha demostrado la seguridad a corto plazo para la madre y el
lactante.
Resistencia notable a la zidovudina en cepas con 3 o ms de las
siguientes mutaciones ms frecuentes: M41L, D67N, K70R,
T215F, K219Q.

 Ciertas mutaciones aumentan la susceptibilidad (L74V, confiere

resistencia a la didanosina; M184V, confiere resistencia a la
lamivudina).
La eliminacin de la exposicin a la zidovudina puede permitir la
reversin de cepas de VIH-1 resistentes aisladas hacia el
fenotipo natural susceptible.

Efectos adversos
Frecuentes: anemia macroctica por mielosupresin (1 a 4%),
leucopenia, neutropenia(2 a 8%)
Intolerancia gastrointestinal, cefalea intensa, insomnio, nauseas,
mialgias, tienden a resolverse durante el tratamiento.
Poco frecuentes: variaciones en la cuenta de plaquetas,
hiperpigmentacin en las uas.
Raras: hepatotoxicidad, debilidad muscular, atrofia muscular,
cambios en el estado de nimo, confusin, temblores,
convulsiones.

Contraindicaciones
Hipersensibilidad a la zidovudina.
Deficiencia de cido flico o vitamina B12.
Durante el embarazo o la lactancia considerar riesgobeneficio.
Su administracin concomitante con depresores de la
mdula osea, frmacos que producen discrasias
sanguneas o radioterapia aumenta el efecto
mielodepresor.

Interacciones con otros

Pueden
presentarse concentraciones sricas
medicamentos

aumentadas de zidovudina con la administracin

simultanea de probenecid, fenitona, metadona,
fluconazol, atovacuona, cido valproco o lamivudina, ya
sea por supresin del efecto de primer paso o
disminucin de la depuracin.
La zidovudina puede disminuir la concentracin de
fenitona.
Los efectos txicos hematolgicos tal vez se incrementen
con la administracin simultanea de mielodepresores
como ganciclovir, ribavirina y frmacos citotxicos.
Evitarse los esquemas con zidovudina y estavudina por
antagonismo in vitro.

TENOFOVIR
Fosfato de nuclosido de la a adenosina
Solo requiere dos fosforilaciones en lugar de 3 para
ejecer una inactivacin activa de la sntesis de DNA
Activo contra el VIH-1, VIH-2
Tambin est aprobado para el tratamiento de
infeccin de HBV.
Biodisponibilidad oral 25% en ayuno, 39% despus de
la ingesta de grasas.
Semivida (12-17 hrs)
Eliminacin por filtracin glomerular y secrecin
tubular activa

 A menudo se administra junto con emtricitabina o

efavirens.
Mutacin K65R confiere resistencia al tenofovir.
Se recomienda tomarlo con los alimentos
Evitar la administracin concomitante con Didanosina

Efectos adversos
Molestias gastrointestinales (nusea, diarrea, vmito,
flatulencia), ocurren ms a menudo en personas
intolerantes a la lactosa.
Cefalea, astenia.
Tubolopata renal proximal perdida excesiva de fosfato y
calcio renales y defectos de la hidroxilacin de la vitamina
D.
Osteomalacia
Atraviesa la placenta
Puede competir con otros frmacos que se secretan
activamente por los riones (cidofovir, ganciclovir,
aciclovir).
Atazanavir, lopinavir/ritonavir pueden aumentar su

Lamivudina
Analogo de citosina con actividad contra VIH-1, VIH-2
y HBV.
Biodisponibilidad oral mayor de 80% y no se modifica
con los alimentos.
Semivida srica 2.5 h
La mayor parte se elimina sin cambios en la orina.
Es uno de los antirretrovricos con menos efectos
adversos
Es sinrgica con la mayor parte de los dems
anlogos nucleosdicos
Se ha demostrado la seguridad a corto plazo para la
madre y el lactante.

Efectos adversos
Cefalea
Mareo
Insomnio
Fatiga
Malestar gastrointestinal

Interacciones
Trimetroprim-sulfametoxazol aumentan la
biodisponibiliada de lamivudina
Lamivudina y zalcitabina pueden inhibir la
fosforilacin intracelular una de la otra, por lo que no
deben administrar simultneamente.

Inhibidor de la proteasa

ATAZANAVIR
El atazanavir es un azapptido inhibidor de la proteasa del VIH1. Previene la formacin de viriones maduros inhibiendo
selectivamente el procesamiento especfico del virus virales
poliprotenas Gag y Gag-Pol en VIH-1 las clulas infectadas
Puede penetrar en el LCR y el lquido seminal.
Semivida de 6 a 7 hrs, que aumenta a casi 11 hrs si se
administra simultneamente junto con ritonavir.
Eliminacin primaria por via biliar.

 Debe tomarse con una comida ligera para aumentar

su biodisponibilidad
Requiere un medio cido para su absorcin y tiene
solubilidad en agua dependiente de pH, por lo que
debe separarse su dosificacin de los anticidos por al
menos 12 horas
La resistencia a atazanavir se relaciona con mltiples
mutaciones (150L)
La mutacin 150L se relaciona con mayor
susceptibilidad a otros inhibidores de la proteasa.

Efectos adversos
Ms frecuentes: diarrea, nausea.
Vmito, dolor abdominal, cefalea, neuropata perifrica
y exantema.
Hiperbilirrubinemia con ictericia manifiesta por
inhibicin de la enzima de glucoronizacin UGT1A1.
Aumento de enzimas hepticas en pacientes con
infeccion concomitante subyacente por HCB O HBV.
En contraste con otros PI no parece causar dislipidemia,
redistribucin de grasa o sndrome metablico.
Produce prolongacin del intervalo electrocardiogrfico
PR y de QT, que por lo general carece de trascendencia.

Interacciones

Ritonavir aumenta las concentraciones sricas de atazanavir

Didanosisna, efivarenz, etravirina, nevirapina, estavudina, tenofovir,

tripanavir, disminuyen las concentraciones sricas de atazanavir.

La biodisponibilidad de atazanavir disminuye 76% cuando se combina

con omeprazol.

La administracin de atazanavir con otros frmacos que inhiben la

UGT1A1(UDP-glucuronosyltransferase) est contraindicada por su mayor
toxicidad.

El tenofovir y efavirenz no deben administrarse con atazanavir, al

menos que se agregue ritonavir para impulsar las concentraciones.

Contraindicaciones
Insuficiencia heptica grave.
Hipersensibilidad al atazanavir.
El uso concomitante con alfuzosina, cisaprida, derivados de la ergotamina,
indinavir, irinotecan, lovastatina, midazolam (administracin oral),
nevirapina, pimozida, rifampicina, sildenafilo (para el tratamiento de la
hipertensin arterial pulmonar), la simvastatina, la hierba de San Juan o
triazolam.
El uso concomitante con agentes altamente dependientes de CYP3A o
UGT1A1 para su aclaramiento y cuyas concentraciones plasmticas
elevadas estn asociadas con acontecimientos graves o potencialmente
mortales.
El uso concomitante con inductores potentes del CYP3A que pueden reducir
la exposicin o la eficacia de atazanavir.

Lopinavir-Ritonavir
Lopinavir inhibe la proteasa del virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) y evita la escisin de
la poliprotena Gag-Pol, reduciendo as la probabilidad
de partculas virales de llegar a un estado infeccioso
maduro
Ritonavir acta para aumentar los niveles plasmticos
de lopinavir inhibiendo el metabolismo mediado por
CYP3A de lopinavir

 Datos de biodisponibilidad Humanos para lopinavir solo o

combinado con ritonavir no estn disponibles.
El aumento de la biodisponibilidad con alimentos (nica solucin
oral)
Seaument la biodisponibilidad de lopinavir cuando la solucin
oral se administra con una comida rica en grasas.
La administracin de lopinavir / ritonavir comprimidos con
alimentos no cambia significativamente el rea bajo la curva
(ABC) o la concentracin mxima (Cmax)

 Protena de unin: 98% a 99%, principalmente a la

glucoprotena alfa-1-cido (mayor afinidad) y
albmina
Metabolismo hepatico (lopinavir) extensivo por P450
CYP3A
Ritonavir es un potente inhibidor de CYP3A in vitro. El
metabolismo del lopinavir est fuertemente inhibido
por ritonavir (inhibicin del CYP3A), incluso con dosis
tan bajas como 1 mg
La excrecin renal: aproximadamente el 2,2% sin
cambios. 20% en heces sin cambios.
No hay pruebas de teratogenicidad humana
(lopinavir)

Reacciones adversas

Comn:
Gastrointestinales: Diarrea (adulto, 19,5%; peditrica, 12%), nuseas (10,3%),
vmitos (adulto, 6.8%; peditrica 21%)
Neurolgico: Dolor de cabeza, incluyendo migraa (6,3%)

Serias

Cardiovascular: Bloqueo auriculoventricular, cardiotoxicidad, intervalo PR

prolongado, intervalo QT prolongado.

Dermatolgicos: eritema multiforme, sndrome de Stevens-Johnson, necrlisis

epidrmica txica

Metablico endocrino: La glucosa en sangre anormal, mayores a 250 mg / dL,

hipercolesterolemia, Mayor que 300 mg / dL (adultos sin tratamiento
antirretroviral previo para un mximo de 48 semanas; los adultos sin tratamiento
antirretroviral previo para un mximo de 360 semanas; proteasa adultos
experimentados en inhibidores de hasta 48 semanas, el 6% a 20%;
hipertrigliceridemia, superior a 750 mg/dl, lipodistrofia.

Gastrointestinal: Pancreatitis

Hematolgicas: sangrado, aumentada en los pacientes con hemofilia,

Disminucin de la hemoglobina, menos de 80 g / L, disminucin del nmero
de plaquetas, Menos de 50 x 10^9 / L, recuento de neutrfilos anormal,
Menos de 0.75 x 10^9 / L

Insuficiencia heptica, hepatotoxicidad

Inmunolgica: sndrome de reconstitucin inmune

Neurolgicas: depresin del sistema nervioso central

Respiratorio: La depresin respiratoria

Interacciones

Deben vigilarse las concentraciones de digoxina y teofilina cuando se

administran de forma simultanea con ritonavir porque alteran su
concentracin.

Saquinavir + ritonavir eleva el riesgo de QT prolongado y de PR

Contraindicaciones

La administracin conjunta con frmacos que son altamente

dependientes de CYP3A para su aclaramiento o son potentes inductores
del CYP3A (alfuzosina, cisaprida, dihidroergotamina, ergotamina, la
lovastatina, la metilergonovina, midazolam oral, pimozida, rifampicina
sildenafil (para el tratamiento de la hipertensin arterial pulmonar),
simvastatina, triazolam
Hipersensibilidad (por ejemplo, necrlisis epidrmica txica, sndrome
de Stevens-Johnson, eritema multiforme, urticaria, angioedema) a
ritonavir o cualquier otro componente del producto.

Uso simultaneo con rifampicina por el mayor riesgo de hepatotoxicidad.

Inhibidores de la transcriptasa
inversa
No nucleosidos (NNRTI)

 Los NNRTI se unen directamente a la transcriptasa inversa de

VIH-1 lo que produce inhibicin alostrica de RNA (y DNA)
dependiente de la actividad de la DNA polimerasa. El sitio de
unin de los NNRTI es cercano al de los NRTI, aunque diferente.
No compiten con los trifosfatos de nucleosido ni requieren
fosforilacin para su actividad.
Se recomienda un anlisis genotpico inicial, antes de iniciar
tratamiento con NNRTI, ya que las tasas de resistencia primaria
varan entre el 2 y 8%. La resistencia a los NNRTI se desarrollo
pronto con la monoterapia y puede ser resultado de una sola
mutacin.
Las mutaciones K103N y Y181C confieren resistencia a toda la
clase de NNRTI excepto a la etravirina.

EFAVIRENZ
Gran actividad contra el VIH-1, la actividad contra el
VIH-2 y otros retrovirus es mnima.
se absorbe bastante bien en el aparato digestivo
(45%) y alcanza su concentracin plasmtica mxima
en las primeras 5 h. Su absorcin disminuye al
aumentar la dosis.
Su biodisponibilidad aumenta 22% con los alimentos
que contienen abundante grasa.
Ms de 99% del efavirenz se fija a las protenas
plasmticas.

 se elimina por metabolismo oxidativo, principalmente

a travs de CYP2B6 y en menor grado de CYP3A4. El
frmaco original no se excreta por va renal. Se
elimina en heces.
Se elimina lentamente y su semivida de eliminacin
es de 40 a 55 h. De esta manera puede administrarse
una sola vez al da.
Evitar su uso en embarazadas, sobre todo en el
primer trimestre.

 Hasta 53% de los pacientes manifiesta algn efecto secundario

psiquitrico o del SNC.
Los sntomas del SNC aparecen con la primera dosis y en
ocasiones se prolongan durante varias horas. Los sntomas ms
graves tardan varias semanas en desaparecer.
Depresin, mana, psicosis.
Mareo, dificultad para la concentracin, disforia, sueos vvidos
inquietantes e insomnio, cefalea.
Exantema de intensidad leve a moderada.
Nusea, vomito, diarrea, cristaluria, aumento de enzimas
hepticas, aumento de colesterol srico en

Interacciones
El efavirenz es un inductor moderado de las enzimas
hepticas, en particular de CYP3A4.
Se autoinduce en forma limitada.
El efavirenz reduce la concentracin de fenobarbital,
fenitona y carbamazepina.
Reduce la concentracin de etravirina, indinavir,
fosamprenavir, lopinavir/ritonavir, maraviroc,
saquinavir, tipranavir.

 Rifampicina, etravirina, nevirapina, nelfinavir reducen

la concentracin de efavirenz
Darunavir aumenta su concentracin.
Puede reducir la concentracin de metadona por lo
que los pacientes que reciben ambos frmacos al
mismo tiempo deben vigilarse en busca de signos de
abstinencia opioide.

Contraindicaciones
A) concomitant use with voriconazole at standard
doses; if concomitant use required, voriconazole 400
mg twice daily and efavirenz 300 mg once daily
recommended [2]
B) hypersensitivity (eg, Stevens-Johnson syndrome,
erythema multiforme, or toxic skin eruptions),
clinically significant; to efavirenz or any component of
the product

Referencias

http://
www.facmed.unam.mx/deptos/microbiologia/virologia/sida-vih.html

Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC. Goodman & Gilman. Las base
farmacolgicas de la teraputica. 12 ed. McGraw-Hill, USA, 2012

Katzung B, Masters S,Trevor A. Farmacologa bsica y clnica. 12 Ed.

McGraw-Hill-Interamericana, Mxico, 2012.

Micromedex