Aula 7 - Testes de Estabilidade e

Fundamentos de Cintica
Qumica

Introduo
Maior exigncia de qualidade do consumidor;
Surgimento de biofrmacos;
Substituio do empirismo por elucidaes cientficas
(estabilidade baseada em princpios fsico-qumicos);
Maior exigncia dos rgos regulamentadores;
Estudos de estabilidade referem-se :

Molcula isolada

Preparao final

Meio de reconstituio (se for o caso)

Introduo
Aprovao do Dossi de produto

- Problemas nos controles laboratoriais

Falhas nos protocolos para testes de estabilidade
Incapacidade em comprovar os prazos descritos
Nmero inadequado de testes
Testes inadequados

Fatores interferentes na estabilidade de um medicamento

Fatores extrnsecos
Incidncia de Luz
Umidade
Temperatura
Ar
Fatores Intrnsecos
Frmaco
Interaes frmaco X excipiente
Interaes excipiente X excipiente
Embalagem
Caractersticas da formulao

Prazo de validade
Definio

Tempo em que o medicamento permanece com suas

caractersticas fsicas, qumicas e fsico-qumicas dentro de limites
aceitveis e previamente estabelecidos.

Tempo estimado, para que a concentrao declarada do frmaco

caia at 10%.

Cintica Qumica

As reaes de degradao nos medicamentos ocorrem a

velocidades definidas e so de natureza qumica, dependente da
concentrao dos reagentes, da temperatura, do pH, da radiao ou
da presena de catalizadores.

Prazo de validade
Ordem de reao

Em geral, por determinao da ordem da reao, pode-se

definir a variao da velocidade da reao com a
concentrao dos reagentes.
Ordens mais comuns:

Zero

Primeira Ordem

Pseudoprimeira Ordem

Reaes de Ordem Zero

A velocidade da reao independente da concentrao da
substncia ativa. O fator limitante da reao outro que no a
concentrao da substncia que sofre a reao.
A (slido)

A (soluo)

B (produto de decomposio)

A velocidade de decomposio pode ser descrita como a taxa

com que a concentrao da substncia diminui em funo do
tempo (Ex: mg/ms, %frmaco/dia).

Reaes de Ordem Zero

dCa
k
dt

Ca Concentrao do material A a
reagir
k constante de proporcionalidade
velocidade de reao
t tempo

Se Ca cte. <<x>> quantidade do reagente A disponvel

dx
k
dt

x = kt + cte

Se a reao seguir uma ordem Zero o grfico x X t ser:

Grfico representando a
quantidade de frmaco que
sofre reao em funo do
tempo, descrevendo uma
cintica de reao de
ordem zero

k indica a quantidade de
frmaco que se degrada
com o tempo
Para
t=0
temos
concentrao constante

O sistema anterior vlido para suspenses e outros que

se comportam como suspenses.

Representao
da
absorbncia
de um
corante extrado de uma
preparao em funo
do tempo

Reaes de Primeira Ordem

A velocidade de reao depende da concentrao do reagente.

A velocidade de reao diretamente proporcional
concentrao do reagente.
A produtos

(vel. = k.Ca)

Assim a diminuio da concentrao =

por integrao
dCa

kCa
dt

ln Ca kt i

onde: i = constante de integrao

Convertendo para log decimal (base 10)

k
log Ca
t constante
2,303

k
log C log C0
(t t0 )
2,303

Curvas traduzindo a
degradao de um
frmaco de acordo
com uma cintica de
reao de primeira
ordem
onde:

- k/2,303 = a

Utilizando dois limites C1 e C2 e t1 e t2 temos a seguinte equao:

2,303
C1
k
log
t 2 t1
C2
Esta equao permite calcular a velocidade de decomposio da
substncia em qualquer intervalo de tempo.

C0
2,303
k
log
t
C
Esta expresso permite calcular a velocidade de reao (k) por
determinao da concentrao do frmaco existente para
qualquer tempo.

O tempo necessrio para que uma frao de frmaco se degrade

pode ser facilmente calculada. Por exemplo, o t1/2 ou t0,5 o
tempo necessrio para que 50% do frmaco se degrade, podendo
ser calculado como segue:

t 0,5

C0
2,303
2,303
100
2,303
0,693

log

log

log 2
k
C
k
50
k
k

Para determinar o prazo de validade necessrio determinar o t0,1

ou t10%, tempo para que 10% do frmaco seja degradado.

t10%

C0
2,303
2,303
100
2,303
0,104

log

log

log1,111
k
C
k
90
k
k

Reao de Pseudoprimeira Ordem

Quando a velocidade de reao depende da concentrao de dois

reagentes a cintica de reao ser de segunda ordem.
Vel = K.Ca.Cb

ou

K.Ca.Ca

ou K.Ca2

A equao de pseudoprimeira ordem aquela que apesar de ser

bimolecular, um dos reagentes encontra-se em excesso, de modo
que a reao no dependa de sua concentrao.
Ex.:
ster + OH- (excesso) cido carboxlico + lcool + OH(excesso)

Grfico
de
degradao de uma
substncia
de
acordo com uma
cintica
de
pseudoprimeira
ordem para vrios
valores de pH a
25C.

Influncia do pH sobre a degradao

O valor de K de
reaes
hidrolticas,
catalisadas por H+ ou
OHpodem
variar
consideravelmente
com o pH.
Efeito do pH sobre a
hidrlise do metil-DL-fenil-2
piperidilacetato a 80C

Influncia da temperatura sobre a degradao

Para que as constantes de velocidade possam ser usadas na

formulao de preparaes farmacuticas necessrio avaliar o
efeito da temperatura sobre a reao. Esta determinao permite
prever a estabilidade do produto a uma temperatura normal em
prateleira a partir dos resultados obtidos nos ensaios de
estabilidade acelerada.
Em geral para cada aumento de 10C temos K x 2
Equao de Arrhenius:

Ha 1
log k
log S
2,303R T

Influncia da temperatura sobre a degradao

Equao de Arrhenius.

Ha 1
log k
log S
2,303R T
sendo y = ax + b
y log k k velocidade especfica de degradao da
substncia
a -Ha/2,303R -Ha calor de ativao e R constante
universal dos gases = 1,987 cal/grau mol
x 1/T T temperatura absoluta TC + 273
b log S S fator de freqncia ( a medida da freqncia
das colises efetivas que ocorre entre as molculas para que
reajam).

Efeito da temperatura
sobre a velocidade de
degradao
Representao
de
Arrhenius traduzindo o
mtodo
para
determinao da energia
de ativao e o efeito da
temperatura
sobre
a
degradao da substncia
em estudo
Para obter o k25C basta
extrapolar
a
reta.
Determinando o k25C
calcula-se o t10% para
determinar o prazo de
validade.

Quando no possvel o clculo por s possuir 2 pontos ou 1

ponto e o calor de ativao pode-se utilizar a derivao da
equao.

T2 T1
k2
Ha

log

k1 2,303 1,987 T2 T1

Limitaes da equao de Arrhenius aplicada a ensaios de

estabilidade

Embora o clculo de k a temperaturas elevadas tenha auxiliado na

previso da estabilidade, algumas situaes tornam a utilizao
da equao errada ou invlida.
Ex.
Evaporao do solvente.
Aumento da temperatura variao da umidade relativa.
Aumento da temperatura diminuio da solubilidade de
O2.
Aumento da temperatura diminuio da viscosidade
Degradao por mecanismos diferentes a diferentes
temperaturas.

Recursos a tcnicas simplificadas para previso da estabilidade

Tm sido usadas
tcnicas
grficas
simplificadas para
prever a diminuio
do
teor
de
substncia durante
o perodo de tempo
de armazenamento
em prateleira.

Representao dos valores

de t10% em funo da
temperatura absoluta-1

Caso o tempo para 90% da concentrao inicial seja rpido

possvel prever uma sobre dose a ser adicionada a formulao

Representao
das
curvas
mdias
para
uma diminuio
normal

Exerccio: Em um ensaio de estabilidade a temperaturas variadas obteve-se os

seguintes valores de percentagem da concentrao em funo do tempo.
horas

conc(%)-40

conc(%)-50

conc(%)-60

conc(%)-70

10

99,890

99,720

99,183

98,059

20

99,780

99,442

98,374

96,157

40

99,561

98,886

96,774

92,461

80

99,124

97,785

93,652

85,490

120

98,689

96,696

90,630

79,045

150

98,364

95,888

88,428

74,532

300

96,754

91,945

78,196

55,550

600

93,614

84,538

61,146

30,858

900

90,576

77,728

47,813

17,141

Determine:
A ordem da reao.
As constantes de velocidade para cada uma das temperaturas.
O calor de reao
A velocidade de reao a 25C, pelo grfico de Arrhenius.
O tempo para atingir 90% da concentrao a 25C, atravs do mtodo
simplificado.
A sobre-dose a adicionar na formulao que possibilite dobrar o prazo
de validade encontrado.