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De la fisiopatologa a la
medicina basada en evidencia
40
Reduccin Proporcional en
la tasa de eventos (%EE)
Reduccin Proporcional de
la tasa de eventos (%EE)
50
30
20
10
0
-10
0.5
1.0
(19) (38)
1.5
(58)
2.0
(77)
Reduccin en
c-LDL mmol/L (mg/dL)
50
40
30
20
10
0
-10
0.5
(19)
1.0
(38)
1.5
(58)
Reduccin en
c-LDL mmol/L (mg/dL)
2.0
(77)
ATEROESCLEROSIS
OBSTRUCCION PARCIAL
OBSTRUCCIN TOTAL
Y EVIDENCIA DE TROMBO
CONSECUENCIAS DEL
COLESTEROL ELEVADO
Aterosclerosis
Adaptado de Ross R. In Hursts The Heart, Arteries and Veins. 9th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:1139-1159;
Davies MJ.
In Hursts The Heart, Arteries and Veins. 9th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:1161-1173.
FACTORES LIPIDICOS
Colesterol Total, LDl Colesterol
( nativo y oxidado) HDL Colesterol,
Triglicridos Apo B, Apo A
FACTORES
CELULARES
Dislipidemia
EVC
EAC
7.4%
24.7%
29.9%
3.3%
11.8%
3.8%
19.2%
EAP
Coccheri S. Eur Heart J 1998;
19(suppl):1268.
Progresin de la aterosclerosis
Evolucin:
cardiopata isqumica,
enfermedad cerebrovascular,
enfermedad vascular perifrica.
Inflamacin y Ateroesclerosis
IAM(%)
60
40
18%
18%
20
<50%
14%
14%
50%70%
>70%
% Estenosis
Falk et al.Circulation.1995;92:657671.
.1995;92:657671.
Normal
Enfermedad leve
Enfermedad
moderada
Estrechamiento de
lumen
Enfermedad
severa
Reproduced with permission from Nissen SE. Am J Cardiol. 2000;86:12H-17H; Glagov S, et al. N Engl J Med. 1987;316:1371-1375.
>70%
120
50-70%
<50%
160
68%
80
40
200
0
Falk et al. Circulation 1995;92:657-71
LA PLACA VULNERABLE
Capa fibrosa
delgada
Ncleo lipdico
PATOGNESIS DE LA PLACA
ATEROESCLERTICA
Dao endotelial
Respuesta protectora
produccin de molculas de adhesin celular
ACTIVACIN DEL
ENDOTELIO
Endotelio activado
citokinas (IL-1, TNF-)
quimiokinas (IL-8)
Factores de
crecimiento (PDGF)
Monocitos y linfocitos T
son atrados y se adhieren
a las clulas endoteliales
MOLCULAS DE
ADHESION
CELULAR
Proliferacin celular
y estado
protrmbotico
Koenig W. Eur Heart J 1999;1(Suppl T);T19-26.
DISFUNCIN ENDOTELIAL EN
ATEROSCLEROSIS
Autoregulacin
endotelial
Molculas de adhesin
Adhesin de
leucocitos
Aumento de la
permeabilidad
endotelial
Migracin de
leucocitos
hacia la pared
arterial
Ross R.
:115126.
R. N Engl J Med 1999;362
1999;362:115126.
FORMACIN DE LA ESTRA
GRASA
Adherencia y
entrada de
leucocitos
Migracin de
Clulas
musculares
lisas
Formacin
de clulas espumosas
Activacin de clulas T
Adherencia y agregacin de las plaquetas
PLACA ATEROESCLERTICA
AVANZADA
Formacin
de
la capa
fibrosa
Acumulacin de
Macrfagos
Aumento de
los
Macrfagos
RIESGO
Acumulacin
de Lpidos
Cpsula Fibrosa
Delgada
?
Mas de 200
factores de riesgo
han sido
reportados
Calcio Coronario
Medido por CT
ndice tobillo
brazo
Vasorreactividad braquial
por Ultrasonido
Complicacin vascular
Medida por Tonometria Radial
Pruebas de
Funcin arterial
Reactividad microvascular
Medida por Tonometra del dedo
Naghavi M et al. Am J Cardiol 2006;98 (suppl):2H-15H
ENFERMEDAD VASCULAR
ATEROESCLERTICA
Normal
Estra
Grasa
Placa
Fibrosa
Placa
Obstructiva
Ruptura
De Placa
& Trombosis
Angina
Preinfarto
2000s:
1960s: Proceso Controlable
Irreversible
IAM
Muerte
Coronaria
ACV
Clnicamente Silente
Angina de
Pecho
Enfermedad
Vascular
Perifrica
Incremento de la Edad
P Ganz.
26
0,05
LCAS-1
0,04
Disminucin
del DML
(mm/a)
REGRESS
PLAC-1
0,03
0,02
CCAIT
MARS
CCAIT
MARS
0,01
0
2,1
80
LCAS
2,6
100
MAAS
Tratamiento
Placebo
REGRESS
MAAS
3,1
120
3,6
140
4,1
160
4,7
180
ateroma en USIV
52%
48%
CONSIDERACIONES EN ESTUDIOS
IMAGENOLGICOS
Los estudios angiogrficos indican que se necesitan
reducciones sustanciales en el colesterol LDL (40%) para
disminuir la progresin de la estenosis arterial.
Aunque se ha usado la angiografa coronaria cuantitativa (ACC)
para medir el estrechamiento de la luz, sta puede subestimar
la carga aterosclertica.
El USIV permite medir el volumen de ateroma dentro de la
pared arterial, al combinar una serie de imgenes seccionales
cruzadas del vaso sanguneo en un segmento predefinido.
El USIV ha emergido como la medida ms sensible de la
progresin de la enfermedad coronaria, y como un mtodo
apropiado para evaluar los efectos de la disminucin intensiva
de lpidos sobre la progresin/reversin de la aterosclerosis.
Area de
luz
USIV
Poca
evidencia de
enfermedad
ateroma
USIV=ultrasonido intravascular
Nissen S, Yock P. Circulacin 2001; 103: 604616
Estudio REVERSAL
(Reversal of Atherosclerosis with Agressive Lipid Lowering)
Pravastatina (n=249)
Atorvastatina
(n=253)
Valor P*
Valor
final
Cambio
(%)
Valor
final
Cambio
(%)
Colesterol total
188 32
-28.4
151 39
-34.1
<0.0001
Colesterol LDL
110 26
-25.2
79 30
-46.3
<0.0001
Colesterol HDL
45 11
+5.6
43 11
+2.9
0.06
Triglicridos
166 92
-6.8
148 95
-20.0
0.0009
Estudio REVERSAL
(Reversal of Atherosclerosis with Agressive Lipid Lowering)
Progresin (p=0.001*)
2,7
Cambio (%)
2,5
2
1,5
1
0,5
-0,4
0
-0,5
NS (p=0.98*)
-1
Pravastatina
*Test Wilcoxon signed rank; **Test Wilcoxon rank sum.
Atorvastatina
Nissen SE. JAMA 2004;291:1071-80
Cambio en el volumen de
ateroma mm3
Ambos grupos(N=502)
10
5
0
-5
-10
-15
10 20
RADIANCE 1 : RESULTADOS
N=904; 2 aos; HDL-C: 81.5 mg/dL torce-atorva, 52.4 mg/dL atorva,
LDL-C 115.1 mg/dL torce-atorva y 143.2 mg/dL atorva.
SBP 2.8 mm Hg ms alta en torce-atorva.
Progresin GIMC en todas las mediciones del grupo torcetrapib-atorvastatina
Atorvastatina
sola
+0.0047
+0.0053
.87
+0.0040
0.0042
.02
+0.0038
0.0014
.005
End Point
ASTEROID
Un estudio para evaluar el efecto de
Rosuvastatina en la carga del ateroma
coronario evaluado mediante ultrasonido
intravascular
Referencia: Nissen S et al. Efecto de la terapia de estatinas de muy alta intensidad sobre la reversin de la
aterosclerosis coronaria. El estudio ASTEROID. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.
Rosuvastatina 40 mg
(n=349 evaluados en una serie de exmenes con USIV)
1
6
USIV
2
0
3
13
4
26
5
39
6
52
7
65
8
78
9
91
10
104
Valoracin de lpidos
USIV
lpidos Tolerabilidad lpidos Tolerabilidad
Elegibilidad
Tolerabilidad lpidos
Tolerabilidad
Tolerabilidad
Tolerabilidad
OBJETIVOS
DEL
ESTUDIO
Primario
Objetivos duales valorados por USIV:
LDL
HDL
CT
LDL/HDL
20
15%
10
0
-10
-20
-30
- 34%
-40
-50
-60
- 53%
- 59%
- 0,79%
*p<0,001 por diferencia desde los niveles basales. Prueba de escala signada de Wilcoxon
- 6,8%
*
- 9,1%
*p<0,001 por diferencia desde los niveles basales. Prueba de escala signada de Wilcoxon
Parmetro
medido con
USIV
78 %
10
20
30
40
50
78 %
60
64 %
70
80
90
100
CK >10 ULN
REGRESIN DE
ATEROSCLEROSIS:
Cambio promedio en volumen
total de ateroma mm3 mm3
LDL-C
Mejor
HDL-C Mejor
nc
e
d
n
Te
Mejor
Peor
ia
00
.
0
<
p
Peor
Mejor
Peor
Peor
<87.5
mg/dL
>7.5%
47
1.5
pravastatina
CAMELOT4
placebo
1
Cambio en
porcentaje
de
0.5
volumen
de
ateroma*
0
(%)
ACTIVATE1
placebo
REVERSAL
placebo
atorvastatina
50
60
70
80
90
-0.5
-1
A-Plus2
100
Progresin
110
120
Reversin
ASTEROID3
rosuvastatina
ASTEROID y REVERSAL investigaron el tratamiento con estatinas activas; A-PLUS, ACTIVATE y CAMELOT investigaron terapias sin
estatinas, pero incluyeron brazos con placebo que recibieron terapia base con estatinas (62%, 80% y 84% respectivamente).
*El cambio medio en PVA de ASTEROID y REVERSAL; LS cambio medio en PVA de A-PLUS, ACTIVATE y CAMELOT
1 Nissen S et al. N Engl J Med 2006;354:1253-1263. 2 Tardif J et al. Circulacin 2004;110:3372-3377. 3 Nissen S et al.
JAMA 2006;295 (13):1556-1565 4 Nissen S et al. JAMA 2004;292: 22172225. 5 Nissen S et al. JAMA 2004; 291:10711080
No se ha generalizado como
estudio para fines pronsticos
de riesgo CV.
No existe suficiente
estandarizacin para su
aplicacin rutinaria en la
prctica clnica.
P< 0.001
Riesgo ECC
2.8
2.3
1.6
1
<0.011 mm/a
0.00110.017 mm/a
0.0180.033 mm/a
>0.033 mm/a
50
ESTUDIOS DE IMGENES
Ensayo
METEOR
Hipercolesterolemia
ARBITER
ASAP
Hipercolesterolemia familiar
CAIUS
KAPS
Hipercolesterolemia, fumadores
LIPID
PLAC-II
ACAPS
MARS
FATS
(lovastatin
STARS
HARP
(dieta + resina)
LCAS
(dieta
+ colestipol)
+% stenosis*
Event reduction
(%)
52
Total 24 meses
104 pacientes
completados a 2 aos
Resultados de
Laboratorio
HDL-C total 9.5
mg/dL
*
Cambios IMT (mm)
R
E
G
R
E
S
I
O
N
Placebo/nico ER
Nico ER/nico ER
LDL-C 81 mg/dL
No efectos glicmicos
*P < 0.05
vs basal
Basal
12 meses
53
P
R
O
G
R
E
S
I
O
N
24 meses
METEOR
Measuring Effects on Intima Media
Thickness: an Evaluation Of
Rosuvastatin
(Medicin de los efectos en el grosor de
la intima media: una evaluacin de la
rosuvastatina)
Crouse JR III, et al. Effect of Rosuvastatin on Progression of carotid intima-media thickness in lowrisk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR trial.
JAMA 2007;297:1344-1353
2
4
3
2
Tiempo de estudio
/ elegibilidad
rosuvastatina 40 mg (n =~702)
placebo (n~282)
4
0
5
6
Seguridad
lpidos
6
13
7
26
8
39
9
52
10
65
11
78
12
91
Seguridad
CIMT
13
104
Seguridad
CIMT
Lpidos
Secundarios
Rango de cambio (en mm por ao) en la medida mxima del GIMC de las
paredes cercanas y lejanas en los lados izquierdo y derecho de:
Arteria cartida comn
Bulbo de la cartida
Rango de cambio (en mm por ao) en la media del GIMC de las paredes
cercanas y lejanas en los lados izquierdo y derecho de la arteria cartida comn.
Seguridad
Adaptado de Crouse III JR et.al.Cardiovasc Drugs Ther 2004; 18: 231238, con permiso de Springer.
Interno
Bulbo
Comn
Para cada
segmento
Mxima IMT
La medida mxima de
IMT en cada una de los
12 sitios de la cartida
fue evaluado durante
los 2 aos que dur el
estudio. La tasa de
cambio est calculada.
Tiempo
Izquierda
Adaptado de Crouse III JR et.al.Cardiovasc Drugs Ther 2004; 18: 231238, con permiso de Springer.
Derecha
Placebo
(n=282)
421 (60)
167 (59)
57 (6.2)
57 (6.0)
27.1 (4.0)
27.5 (4.0)
223 (32)
111 (39)
Fumadores, n (%)
22 (3)
16 (6)
Hipertensos, n (%)
138 (20)
58 (21)
1.15 (0.19)
1.17 (0.20)
155 (24.1)
154 (24.2)
20
LDL-C
HDL-C
TG
2.8
Non HDL-C
10.1
8.0
10
TC
0.3
-0.3
-10
-15.7
-20
-30
-33.7
-40
-50
-60
Placebo n=252
Mnima media de los cuadrados ponderada por cambio a travs del tiempo
*p<0.001 vs placebo
#
-45.1
+0.03
Placebo
+0.0131 mm/ao
(n=252)
+0.02
1
0.00
-0.01
Rosuvastatin 40 mg
-0.0014 mm/ao
(n=624)
Tiempo
(aos)
P=NS
(CRESTOR vs. pendiente cero
Regresin
P<0.0001
(CRESTOR vs. placebo)
+0.01
Progresin
CAMBIO EN EL GIMC
ROSUVASTATINA Y PLACEBO VS ESTADO BASAL
Punto Final
Rosuvastatina
Valor de P
(mm/ao;95% CI) Rosuvastatin
n=624
vs baseline
P value
Placebo
(mm/ao;95% CI) Placebo vs
baseline
n=252
-0.0014
0.32
+0.0131
<0.001
-0.0038
0.004
+0.0084
<0.001
-0.0040
0.11
+0.0172
<0.001
- sitios de la ACI
+0.0039
0.11
+0.0145
0.002
Promedio de GIMC
de 4 sitios de la ACC
+0.0004
0.64
+0.0088
<0.001
10;Max GIMC en 12
sitios de la arteria
carotdea.
0
2 ; MAX GIMC en cada
uno de los 4 sitios:
- sitios de la ACC
(-0.0041 to
0.0014)
(-0.0064 to
-0.0013)
(-0.0090 to
0.0010)
(-0.0009 to
0.0088)
(-0.0011 to
0.0019)
(0.0087 to
0.0174)
(0.0043 to
0.0124)
(0.0094 to
0.0251)
(0.0068 to
0.0221)
(0.0064 to
0.0112)
TOLERABILIDAD
* Asociado a ejercicio
aumento de proteinuria evaluada por estudio cualitativo con tirilla reactiva en la orina,
comparada vs la medicin base en 2+ durante el estudio.
Estudio ENHANCE
The Ezetimibe aNd simvastatin in
Hypercholesterolemia enhANces atherosClerosis
rEgression
Objetivo
Evaluar los efectos de la inhibicin de sntesis y absorcin de
colesterol (ezetimibe-simvastatina) en aterosclerosis medida
por GIM carotdeo.
ESTUDIO ENHANCE
Periodo I
Periodo II
Pre-randomizacin
Screening/
Lavado de Lavado
Placebo/
fibrato
frmaco
Simvastatina 80 mg/d
GIM carotidea
Periodo
de tiempo 10
6 1
a 7
Semanas
12
15
18
21
24
Meses
LDL-colesterol
Cambio porcentual de lnea de base
10
0
10
20
-
P<0.01
30
40
50
60
70
-16.5 %
reduccin
1
Meses
2
1
8
2
4
Simva
EzeSimva
ENHANCE: GIMC
CAMBIOS LDL VS
GIMC CHANGES EN
ESTUDIOS CON TX
HIPOLIPEMIANTES
METEOR (C)
ENHANCE
(S)
ENHANCE
(S+E)
METEOR (A)
Perspectiva clnica
ENFERMEDAD
TEMPRANA
PROGRESIN DE
LA ENFERMEDAD A TRAVS DEL
TIEMPO
ENFERMEDAD
ESTABLECIDA