ANTIHISTAMINICOS

Dr. Wilson E. Becerra Llempen

Farmacologa FMH/USMP

HISTORIA

La histamina o -aminoetilimidazol fue aislada

por vez primera en 1907 por Windaus y Vogt.
En l910, Daley y Laidlaw estudiaron su efecto
biolgico y descubrieron que estimulaban a
diversos msculos lisos, adems de tener intenso
efecto vasodepresor.
En 1927, Best y col. La aislaron de muestras de
hgado y pulmn. Histamina --- Histos
Descubrimiento de Receptores (1966)

HISTAMINA: ESTRUCUTRA
QUMICA
Molcula hidrfila compuesta por:
Cadena de
etilamino
Anillo
imidazlico

DISTRIBUCION Y BIOSINTESIS

Se encuentra almacenada principalmente en los mastocitos

del tejido conjuntivo y en la clulas basfilas de la sangre.
Es una molcula producida por decarboxilacin del
aminocido L-histidina por la enzima L-histidina
decarboxilasa.
-COO
COO
++
H
H33N
N

C
C

++
H
H33N
N

H
H
++
H
H

CH2
CH2
N
N

CO
CO22

L-HistidnaL-Histidnadescarboxilasa
descarboxilasa
NH
NH
L-Histidina
L-Histidina

CH2
CH2
CH2
CH2
N
N

NH
NH
Histamina
Histamina

DISTRIBUCION Y BIOSINTESIS
La Histamina se sintetiza en el
aparato de Golgi en las clulas
mastocitos
y
basfilos
por
descarboxilacin enzimtica.
Almacenaje y liberacin
de la
histamina
Mastocitos grnulos secretores
Basfilos Sulfato de chondroitin
Alergeno - Antgeno IgE (interviene
en el proceso de hipersensibilidad)
FcRI receptor ( superficie de la clula
Mastocito) dimerizacin IgE-Fc
(alergeno) exocitosis de granulositos
(histamina y citoquinas).

DISTRIBUCION Y BIOSINTESIS
Liberacin Independiente de Energa y Ca++:
Se denomina liberacin por desplazamiento y se produce
inducido por drogas como morfina, y amino antibioticos.
Tambin por injuria del mastocito causado por venenos o
traumas mecnicos.

Liberacin Dependiente de Energa y Ca++:

Se denomina liberacin por degranulacin y se produce por
sensibilizacin del mastocito por una IgE especfica contra un
antgeno y la exposicin subsecuente a dicho antgeno. La
activacin de complemento mediada por IgG o IgM pueden
tambin producir degranulacin.

IP3

HISTAMINA: EFECTOS

SNC

Inmuno-Alrgico

Cardiovasculares

Respiratorios

Gastrointestinales

HISTAMINA: EFECTOS SNC

Sueo
Funcin Locomotora
Apetito
Memoria
Conocimiento
Homeostasis endcrina

HISTAMINA EFECTOS
INMUNOALRGICOS

Vasos: Aumenta
Permeabilidad
Vasodilatacin
Adhesin

Capilar

leucocitaria

HISTAMINA EFECTOS
INMUNOALRGICOS

Aumento de citokinas

Aumento de funcin Th1 y disminucin de Th2

Estimulacin de clulas B

Autorregulacin por H2 y H3

HISTAMINA EFECTOS
INMUNOALRGICOS

Triple Respuesta:
1

Fase: Enrojecimiento Central

2 Fase: Enrojecimiento Perifrico y Calor
3 Fase: Ppula Central

HISTAMINA: EFECTOS CV

Centrales: Aumenta
TQC,

(H2)
conduccin NAV (H1)
Inotropismo (H2)

Perifricos:
H1:

Vasodilatacin arteriolar
Vasoconstriccin postcapilar
Permeabilidad capilar

H2:

Vasodilatacin Precapilar

HISTAMINA: EFECTOS
RESPIRATORIOS Y GI

Respiratorios
VAS:

Aumenta Secrecin, edema y estornudo.

VAI: Broncoconstriccin y edema.

Gastrointestinales:
Aumenta

secrecin H+
Aumenta salivacin

HISTAMINA: RECEPTORES

Receptores H1

Membrana de clulas musculares lisas de vasos

Bronquios
Tracto gastrointestinal
Tejido de conduccin del corazn
Algunas clulas secretoras terminaciones de nervios
sensitivos.

HISTAMINA: RECEPTORES

Receptores H2
Membranas

de clulas parietales de la mucosa

gstrica
Clulas musculares lisas de vasos
Clulas miocrdicas
Clulas basfilas (autorreceptores)

HISTAMINA: RECEPTORES

Receptores H3
Vas

respiratorias
Tubo digestivo
SNC (presinptica, actuando como autorreceptor)

Son responsables de vasodilatacin cerebral y podran estar

implicados en un sistema de retroalimentacin o feedback
negativo, por el cual la histamina inhibe su propia sntesis y
liberacin desde las terminaciones nerviosas

HISTAMINA: RECEPTORES

Receptores H4
Clulas

hematopoytica
Medula sea
Aparato digestivo

(eosinfilos, mastocitos)

Mediador de mediadores pro-inflamatorios y de modular la

respuesta quimiosttica e mastcitos y eosinfilos.

Tipo

Localizacin

membrana de
clulas musculares
Receptor
lisas de vasos,
de
bronquios
histamina
tracto
gastrointestinal,
H1
tejido de
conduccin del
corazn
Membranas de
clulas parietales
Receptor de la mucosa
gstrica, Clulas
de
histamina musculares lisas
de vasos, Clulas
H2
miocrdicas

Funcin

Causa vasodilatacin, broncoconstriccin, disminuye al

conduccin del impulso cardiaco
a travs del nodo AV, activacin
del msculo liso.

Regula principalmente la secrecin de

cidos gstricos, favorece la entrada de
calcio al interior de las clulas del
miocardio y aumenta la fuerza de
contraccin.

Tipo
Receptor
de
histamina
H3

Receptor
de
histamina
H4

Localizacin

Funcin

Vas respiratorias
Tubo digestivo
SNC

Inhibe liberacin de noradrenalina,

acetilcolina, norepinefrina y serotonina.

Medula sea
Clulas
hematopoyticas
Aparato digestivo,
Medula sea

Funcin fisiolgica desconocida por el

momento, aunque se sugiere que
podra ser el reclutamiento de clulas
generadoras de sangre
(hematopoyticas) como los
eosinfilos.

ANTIHISTAMINICOS:
CLASIFICACIN

Primera generacin:

Etilendiaminas: Pirilamina
Etanolaminas: Difenhidramina (benadryl),
dimenhidrinato (dramamine)
Alquilaminas: Clorfeniramina (Chlor- Trimeton)
Fenotiazinas: Prometacina (Phenergan)
Piperazinas: Hidroxicina Clorhidrato o Pamoato

ANTIHISTAMINICOS:
CLASIFICACIN

Segunda generacin:

Alquilaminas: Acrivastina
Piperazinas: Cetirizina
Piperidinas: Astemizol (hismanal), Loratadina (Claritin),
Terfenadina (Seldane)

**** Levo - Des

HISTORIA DE LOS
ANTIHISTAMNICOS
Staub Hidroxicina
Bovet
fenbenzamina

1937

desloratadina
levocetirizina
fexofenadina

terfenadina
clorfeniramina

1942

astemizol

1979

cetirizina
loratadina
Ebastina
mizolastina

1988

1996

2001

Efecto anti-histamnico
Efecto anti-colinrgico
Efecto sedativo

Efecto anti-inflamatorio no H1 dep.

ANTIHISTAMINICOS: MECANISMO
DE ACCIN

1 Generacin:
Bloqueo

H1 ++++
Bloqueo M +++
Bloqueo 1 +++/++
Bloqueo 5-HT2 ++/+
Bloqueo D ++/+
Bloqueo Na+ +

2 Generacin:
Bloqueo

H1 ++++
Bloqueo 1 ++/+
Bloqueo K+ +++

ANTIHISTAMINICOS: ACCIONES

Centrales:
Produce

sedacin e incoordinacin.
Antiemtica, anticinetsica y antivertiginosa.

Perifricos:
Reduce

el prurito, enrojecimiento, edema, calor y

dolor.
Reduce la secrecin mucosa.
Efectos Antimuscarnicos.
Hipotensin.

ANTIHISTAMINICOS:
FARMACOCINETICA
1

Generacin

Absorcin:
VO,

con buena BD.

Inyectables (IV,IM)
Tpicos (Cremas, Gotas nasales, Colirios)
Tmax (VO): 30 min

Distribucin: Vd
Pasa

ampliamente BHE
UPP Bajo-Intermedia

Metabolismo:
Heptico

Excrecin:

Heptico

por CYP2D6 (>) y CYP3A4 (<)

(>>),Renal (<<)

ANTIHISTAMINICOS:
FARMACOCINETICA
2

Generacin

Absorcin:
VO

en forma rpida y completa.

BD variable.
Tmax: 1-3 hs

Distribucin: Vd
Pasa

poco BHE
Extrado del SNC por GlicoprotenaP

Metabolismo:
Heptico

por va de CYP3A4
(Algunos no se metabolizan)

Excrecin:
Renal

(>>), Heptico(<<)

ANTIHISTAMINICOS:
EFECTOS ADVERSOS
PRIMERA GENERACIN

SNC:

SEDACIN
Aumento

Apetito y peso
Otros: mareo, debilidad, hiporreflexia.
Conducta delirante (ancianos)

SNA: Efectos Antimuscarnicos

CV: Hipotensin y Arritmias.
GI: Nauseas, vmitos, diarrea o constipacin,
epigastralgia.
Cutneos: Fotosensibilidad

ANTIHISTAMINICOS:
EFECTOS ADVERSOS
SEGUNDA GENERACIN

SNC: sedacin
Cardacos: TQV Polimorfas
Otros: nauseas, vmitos, diarrea, etc.

ANTIHISTAMINICOS: USOS
Rinitis Alrgica
Urticaria
Angioedema
Dermatitis Atpica
Dermatitis por Contacto
Otras reacciones alrgicas
Asma + RA
Anafilaxis
Cinetosis
Vmitos
Vrtigo
Insomnio espordico

ANTIHISTAMINICOS:
INTERACCIONES

Farmacodinmicas:
Aumento

de Sedacin: Depresores SNC

Adrenalina: efecto sinrgico en anafilaxis
Glucocorticoides: sinergia antiinflamatoria
Quinidina, Propafenona, : TQV Polimorfa

Farmacocinticas:
DFH,

FBT, Rifampicina: Aumento metabolismo

Ketoconazol, Eritromicina, Cimetidina: Disminucin
metabolismo
Ketoconazol, Rifampicina, Jugo de Uva: Aumentan
niveles SNC

Difenhidramina
Fue

Benadryl ,
Dimedrol

uno de los primeros antihistamnicos en

conocerse

Acciones Farmacolgicas:
Bloquea el efecto de la histamina en los sitios del
receptor H1
Agente anticolinrgico potente.

Va Oral, parenteral (intramuscular)

Vida media de 2-8 horas
Metabolismo en varias enzimas hepticas citocromo P450
Excrecin 94% a travs de la orina, 6% a travs de las heces

Aplicaciones teraputicas:

Rinitis
Alergia
Urticaria

Toxicidad:

Alucinaciones
Ataxia
Convulsiones
Taquicardia

Dimenhidrinato

Dramamine, Gravol y Vertirosan

Frmaco antihistamnico, anticolinrgico y antivertiginoso

Acciones Farmacolgicas:
Efectos depresores sobre el sistema nervioso central
Inhiben la estimulacin vestibular y del laberinto que se
produce en los viajes y en el vrtigo (efectos
anticolinrgicos )
Va Oral, parenteral
Metabolismo Hgado
Vida media 1-4 horas
Excrecin Renal

Aplicaciones teraputicas:
Prevenir las nuseas, vmitos y mareos
causados por viajes (Cinetosis )

Toxicidad:
Convulsiones
Coma
Depresin respiratoria

ANTIHISTAMNICOS H1
2DA GENERACIN

Loratadina
Clarityne, Loramine, Lorex

Acciones Farmacolgicas:
Bloqueante selectivo de los receptores H1
Carece de efectos depresores sobre el sistema nervioso
central (somnolencia)
Va oral
Metabolismo heptico intenso a travs de las
isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6
Vida media de 1 a 2 horas
Excrecin tiene lugar por va renal y fecal

Aplicaciones teraputicas:

Rinitis alrgica
Urticaria

Toxicidad:
Mareos
Cefaleas
Taquicardia sinusal

Cetrizina
Reactine, Zyrtec

Metabolito activo de la hidroxizina que no

penetra en forma importante el SNC.
Acciones farmacolgicas:
Produce una inhibicin selectiva de los receptores
perifricos H1
Inhibe la migracin tisular de clulas
inflamatorias y eosinfilas en ciertas urticarias

 Va

oral
Metabolismo heptico
Vida media: 3 horas
Excrecin renal, heces
Aplicaciones teraputicas:
Rinitis alrgica
Urticaria aguda
Conjuntivitis alrgica
Toxicidad:
Somnolencia

Desloratadina
Delorat, Clarinex

Frmaco antihistamnico no sedante, de accin

prolongada; metabolito activo principal de
loratadina

Acciones Farmacolgicas:

Antagonista selectivo de los receptores perifricos

H1
No ingresa al SNC
Inhibe la liberacin de citoquinas
proinflamatorias de los mastocitos / basfilos

Va oral
Vida media:27horas
Metabolismo heptico
Excrecin renal, heces

Aplicaciones teraputicas:
Urticaria
Rinitis alrgica

Toxicidad:

Mareos
Cefaleas
Taquicardia sinusal

ANTIHISTAMNICOS H2

Famotidina
Tipodex, Ulcerax, Nulcerin

Acciones Farmacolgicas:
Inhibidor de los Receptores H2 de Histamina
Reduce la secrecin gstrica de cido basal
Aumenta el pH gstrico favoreciendo la
cicatrizacin de las lceras

Va oral y parenteral

Vida media de 2 a 4 horas

 Metabolismo

en un 30 a 35% en el hgado
Eliminacin renal
Aplicaciones Teraputicas:
lcera gstrica y duodenal
Reflujo gastroesofgico
Otras condiciones hipersecretoras patolgicas
Toxicidad:
Latidos cardiacos anormales

Ranitidina
Zantac, Ranidin
Acciones Farmacolgicas
Inhibidor reversible y competitivo de los
receptores histamnicos H2.
Disminuye la secrecin cida gstrica.

Va oral o parenteral
Vida media de 2 a 3 horas

Metabolismo parcial en el hgado

Excrecin renal

Aplicaciones teraputicas:

Desrdenes gastrointestinales (secrecin gstrica

incrementada)
Reflujo gastroesofgico

Gastritis

lcera pptica

Toxicidad:
Anormalidades de la marcha
Hipotensin

Cimetidina
Fremet, Tagamet
Acciones Farmacolgicas:
Bloqueador de los receptores H2 de la histamina.
Inhibe la secrecin de cido gstrico

Va oral
Metabolismo en el hgado
Vida media de 1 a 3 horas
Excrecin renal

Aplicaciones teraputicas:
Ulcera gstrica y duodenal
Reflujo gastroesofgico
Patologas hipersecretoras
Toxicidad:
Impotencia
Ginecomastia
Galactorrea

USOS CLNICOS DE FRMACOS ANTIHISTAMNICOS

H2

lcera gstrica
y duodenal

Reflujo
gastroesofgico

Gastritis

Patologas
hipersecretoras

ANTIHISTAMNICOS H3 Y H4

Antihistamnico H3:
Tioperamida
Benpropita
Ciproxifano

Derivado Imidazlico

Proxifano
Antihistamnicos H3

Agonistas inversos

Accin broncoconstrictora de H1 es antagonizada

por una reaccin broncodilatadora H3

Antihistamnico H4:

Homologa estructural con el receptor H3

El antagonismo del receptor H4 podra
ser de inters en el tratamiento de
algunos procesos inflamatorios y alrgicos.

DIOS MIO EN TUS

MANOS PONGO ESTE
PARCIAL PORQUE EN
MIS MANOS YA TODO
ESTA PERDIDO