FISIOPATOLOGA

DM2

MECANISMOS FISIOPATOLGICOS

RI

FALLA DE
CLULA
BETA
CARGA GENTICA

DEFICIENCIA DE
INCRETINAS

CONTRARREGULACIN
PARADJICA
AMILOIDE

FACTOR
AMBIENTAL

1
RESISTENCIA A LA
INSULINA Y
FALLA DE CLULA BETA

SECRECIN INSULNICA BIFSICA NORMAL

Secrecin de insulina

Fase temprana de secrecin

insulnica

Segunda fase de
secrecin insulnica
Concentracin
de insulina
basal

SECRECIN INSULNICA NORMAL

Bolo: Con las comidas, se

Basal: Las clulas
libera rpidamente
beta secretan
insulina, en respuesta al
pequeas
alimento.
cantidades de
insulina durante el
da.
Insulina en bolo

Insulina Basal
Alimento

Alimento

Alimento

CONCEPTO DE RESISTENCIA
HORMONAL

Necesidad de MAYORES concentraciones de una hormona para lograr

el MISMO efecto

En trminos de
farmacologa

TOLERANCIA
TAQUIFILAXIA

Herencia

Diabetes mellitus

Triglicridos
AGL

Sedentarismo

Leptina
Resistina?

RESISTENCIA
A LA
INSULINA

Dislipidemia

FNT-

Disfuncin endotelial

Obesidad central

Ovarios poliqusticos

ATEROESCLEROSIS

Hipertensin arterial

Resistencia a la Insulina
Riesgo Gentico

Falla de clula beta = Defecto Secretor

Riesgo Gentico

EFECTO DE LOS AGL EN

SENSIBILIDAD
A LA INSULINA (CICLO DE RANDLE)
INSULINA
GLUCOSA
GLUT4
Glucosa
HKII

G6P

<

AcCoA

IRS
1

G1P

F6P

Citrato

<

ATP

PI3
K

Piruvato
FA + CoA

Glucgeno

EFECTO DE LOS AGL EN

SENSIBILIDAD
A LA INSULINA (CICLO DE RANDLE)
INSULINA
GLUCOSA
GLUT4
Glucosa
HKII

G6P

<

AcCoA

IRS
1

G1P

F6P

Citrato

<

ATP

PI3
K

Piruvato
FA + CoA

Glucgeno

HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES

MELLITUS
100

75

% funcin

50

de la clula

25

Hiperglucemia

Diabetes tipo
2

postprandial
IGT

DM 2 I

Fase II de
la DM 2

0
-12 -10

-6

-2

Aos del
Diagnstico

10

Lebovitz H, Diabetes Review 1999.

14

AGOTAMIENTO DE LA CLULA BETA

POR QU SE AGOTA LA CLULA

BETA?
Equilibrio
APOPTOSIS

REGENERACIN
Endotelio Ductal
(Pncreas Excrino)

POR QU SE AGOTA LA CLULA

BETA?
LIPOTOXICIDAD

GLUCOTOXICIDAD

Aumentos fisiolgicos
CRNICOS en las
concentraciones de
glucosa abaten la
sntesis de insulina
hasta en 75%
In Vitro clulas
beta expuestas a
glucosas altas, alteran
la transcripcin del
gen de la insulina

Exposicin AGUDA
a elevaciones
fisiolgicas de AGL
mejoran sntesis
de Insulina
Exposicin
CRNICA
Sntesis de
Ceramidas
Citocinas
Inflamatorias

Secrecin Insulnica (pmol/min)

PATRONES DE SECRECIN INSULNICA EN

PACIENTES DIABTICOS Y EN INDIVIDUOS
SANOS
800

Individuos Sanos

700

Pacientes con DM

600
500
400
300
200
100
6am

10am

2pm

6pm

10pm

2am

6am

Polonsky KS y col N Eng J Med 1996;

Historia natural de la diabetes de tipo

2: una enfermedad progresiva
Normal

IGT

Diabetes de tipo 2

1015 aos
Resistencia
a la insulina
Secrecin
de insulina
Glucosa
posprandial
Glucosa
en ayuno

Resistencia aumentada a la insulina

Hiperinsulinemia,
luego falla de
clulas
Tolerancia anormal
a la glucosa
Hiperglucemia
Adaptado del International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota.

2
DEFICIENCIA DE
INCRETINAS Y
CONTRAREGULACIN
PARADJICA

EFECTO INCRETINA

1902 1906 Primera hiptesis comprobada en perros (Moore)

1920s Se introduce el trmino Incretina (Zunz & Labarre)
1964 Efecto Incretina descrito en Lancet

INCRETINAS: HORMONAS
GASTROINTESTINALES QUE INCREMENTAN LA
SECRECIN DE INSULINA

Clulas L
(ILEON+ colon)
Proglucagon

Clulas K
(yeyuno)
ProGIP

GLP-1 [7-37]

GLP-1 [7-36NH2]

GIP [1-42]

Saciedad

HIGADO

GLUCAGON

Retraso
vaciamiento
ESTOMAGO
gstrico
PNCREAS
COLON

GLP-1

GLP-1

GLP-1

CLULAS
L

CLULAS
L

CLULAS
L

1
INSULINA

LA CLULA : SECRECIN DE INSULINA

GLUCOSA
GLUT 2
Glucoquinasa

Glucosa-6-fosfato

CROMOSOMA
11

Piruvato
Ci
clo
Kr de
eb
s

Pre-proinsulina
NCLEO

MITOCONDRIA
n
ci
a
z
ri
la
o
ep
2+
D

ATP / ADP

Zn

Peptido C

90%
msculo

Sulfo-oxidacin

Proinsulina

10%
Hgado y
grasa

Insulina

Ca

ATP

adenilato-ciclasa

AMPc

40-50 U / da

Protena G
RECEPTOR
GLP-1

60 90 seg

DPP-4

Morimoto S. Mecanismos moleculares que intervienen en la regulacin de la sntesis de insulina por glucosa. Rev Hosp. Gral Dr M Gea
Gonzalez 2000; 3(3):118-120.

PRIMEROS DATOS.

PNAS | May 15, 1987 | vol.

84 | no. 10 | 3434-3438
Copyright 1987 by the
National Academy of Sciences
Glucagon-Like Peptide I
Stimulates Insulin Gene
Expression and Increases
Cyclic AMP Levels in a Rat
Islet Cell Line
Daniel J. Drucker, Jacques
Philippe, Svetlana Mojsov,
William L. Chick, and Joel
F. Habener

LAS CONCENTRACIONES
POSPRANDIALES DE GLP-1 SE VEN
REDUCIDOS EN PACIENTES CON
DIABETES TIPO 2
Tolerancia Normal a la Glucosa
Tolerancia Alterada a la Glucosa
Diabetes Tipo 2

Alimento

GLP-1 (pmol/L)

20

* * * *

15

10
5
0

60

120

180

240

Tiempo (min)
Media EE; N = 102; *p<0,05 entre los grupos de DMT2 y TNG.
Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. Copyright 2001. The Endocrine Society ..

3
DEPSITOS DE AMILOIDE

 Ehrlich 1961 depsitos

hialinos de amiloide en
islotes en DM2
1987 se descubri que dicho
amiolide estaba formado por
amilina PPAI
AMILOIDE
Prdida de masa celular

ALZHEIMER
PARKINSON
ELA
ENCEFALOPATA POR PRIONES
HUNTINGTON
Endoc Rev 2008; 29(3): 303-316

PROTENAS AMIOLIDOGNICAS
FIBRILLAS EXTRACELULARES
OLIGMEROS TXICOS

AMILINA
Protena de 37
cosecretada
Insulina
Accin parcrina
Inhibe secrecin
insulina

aa
con

de

Su
citotoxicidad
depende
de
su
tendencia a formar
oligmeros

HIPERINSULINEMIA
RELACIONADA A
RESISTENCIA A LA INSULINA

SOBRECARGA DE
TRABAJO DEL RE

 Enfermedad polignica

Demanda conocimiento de la
funcin normal de la clula
beta