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MITOCONDRIALES
DISFUNCIONES
MITOCONDRIALES
CONTENIDO:
INTRODUCCIN
ANATOMA MITOCONDRIAL
FISIOLOGA MITOCONDRIAL
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES
DISFUNCIONES
MITOCONDRIALES
INTRODUCCIN:
DISFUNCIONES
MITOCONDRIALES
1.
2.
3.
4.
ESTRS OXIDATIVO
ENVEJECIMIENTO
MUERTE CELULAR
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ANATOMA MITOCONDRIAL
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GLUCLISIS
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FORMACIN DE ACETIL Co A
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CICLO DE KREBS
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TRANSPORTE DE ELECTRONES DESDE EL NADH.
La clula. cooper
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TRANSPORTE DE ELECTRONES DESDE EL NADH.
La clula. cooper
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TRANSPORTE DE ELECTRONES DESDE EL NADH.
Entre los Complejos I , I I y I I I se encuentra la Coenzima Q.
Debido
su
tamao,
potencial
de
xido-reduccin,
La clula. cooper
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TRANSPORTE DE ELECTRONES DESDE EL NADH.
La clula. cooper
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TRANSPORTE DE ELECTRONES DESDE EL NADH.
La clula. cooper
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COMPLEJO IV
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EL GRUPO BIMETLICO O BINUCLEAR QUE SE ENCUENTRA EN LA
SUBUNIDAD I, CON EL GRUPO HEME A3 (FE) Y EL CU B TIENEN POR
FUNCIN RETENER AL OXGENO EN ESTE LUGAR, MIENTRAS SE
REDUCE ELECTRN POR ELECTRN YA QUE SI LO DEJA SALIR EN
CUALQUIERA ETAPA INTERMEDIA PODRA DAR ORIGEN A UN
SUPERXIDO (O2-) CUANDO LA REDUCCIN ES CON SOLO UN
ELECTRN. PERXIDO DE HIDRGENO (H2O2) CUANDO LA
REDUCCIN ES CON 2 ELECTRONES Y FINALMENTE CUANDO LA
REDUCCIN ES CON 3 ELECTRONES DARA ORIGEN AL RADICAL
HIDROXILO (HO-) QUE ES UN FUERTE OXIDANTE
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TRANSPORTE DE ELECTRONES DESDE EL NADH.
La clula. cooper
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TRANSPORTE DE ELECTRONES DESDE EL NADH.
La clula. cooper
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LOS RADICALES LIBRES SON UN SUBCONJUNTO DE MOLCULAS CONOCIDAS COMO ESPECIES REACTIVAS DEL OXGENO.
ESTAS MOLCULAS PARTICIPAN, NO SOLO EN VAS DE SEALIZACIN, SINO QUE TAMBIN PUEDEN REACCIONAR CON MUCHAS
MOLCULAS DIFERENTES EN LA CLULA PARA PRODUCIR EL DAO OXIDATIVO.
CUANDO SE OXIDAN RESIDUOS DE ADNm, SE VUELVEN MS DIFCILES PARA LA POLIMERASA MITOCONDRIAL PARA COPIAR CON
PRECISIN, DANDO LUGAR A DELECIONES, REORDENAMIENTOS, Y OTRAS MUTACIONES.
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ACTIVACIN DE RADICALES
VA REDUCTIVA
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La va reductiva es secuencial,
electrn por electrn y el primer
compuesto que se forma a partir del
biradical conocido como Oxgeno
atmosfrico basal, es el Superxido.
Este ltimo puede actuar como
oxidante o como reductor y es
altamente txico al organismo. Al
protonarse
forma
el
radical
Perhidroxilo (.OO:H ), siendo este un
poderoso
oxidante
que
afortunadamente se encuentra en
bajsimas concentraciones a pH
fisiolgico.
Hctor Rocha L. Cadena de Transporte de Electrones y Fosforilacin Oxidativa pg 608-609
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PARTICIPACIN ENZIMTICA:
Cuando llega a formarse el
Perxido de Hidrgeno, se
elimina mediante la enzima
Catalasa,
mientras
que
el
Superxido se elimina con la
enzima Superxido Dismutasa.
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MECANISMOS COMPENSATORIOS
Por otro lado se encuentra la enzima Glutatin Peroxidasa (requiere Selenio), que tambin destruye radicales libres con el
empleo de Glutatin. Otros compuestos denominados Peroxiredoxinas, son capaces de capturar perxidos descomponindolos.
Similar actividad tienen los ascorbatos, piruvato, flavonoides, carotenoides y el Glutatin mismo que los reducen.
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ESTRS OXIDATIVO
EL ESTRS OXIDATIVO SE DEFINE COMO EL ESTADO EN EL CUAL
LOS NIVELES DE ESPECIES REACTIVAS DE OXGENO SON
SUPERIORES A LA CAPACIDAD REDUCTORA DE LA CLULA,
OCASIONANDO UNA LESION TISULAR
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TIPOS DE LESIN
REVERSIBLE: se manifiestan cambios morfolgicos y funcionales que luego de ser suspendidos, los cambios patolgicos
revierten. Observndose en esta lesin:
1. Disminucin del funcionamiento de la bomba Na/K: entra agua, y la clula presenta hinchazn.
2. Metabolismo energtico celular alterado: descenso en el pH intracelular por aumento de cido lctico.
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TIPOS DE LESIN
IRREVERSIBLE: cuando el estmulo continua, produce necrosis o apoptosis. Observndose en esta lesin:
1. Disfuncin mitocondrial: transicin de permeabilidad mitocondrial por: aumento de Ca intramitocondrial > activacin de
fosfolipasas >degradacin de fosfolpidos > acmulo de cidos grasos libres y ceramidas > alteracin de la permeabilidad de la
membrana mitocondrial (salida de H+ disminucin de ATP y salida de citocromo c).
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TIPOS DE LESIN
4. Especies reactivas de oxgeno (radicales libres de oxgeno) que lesionan las membranas.
5. Productos de fragmentacin lipdica: ( cidos grasos libres, acilcarnitina, lisofosfolpidos) poseen alto poder detergente que
despega las protenas de la membrana celular, se insertan en la membrana externa de la bicapa lipdica provocando alteracin
en la permeabilidad de la misma.
6. Prdida de aminocidos intracelulares como la glicina que le da mayor resistencia a la clula ante el aumento del Ca
intracelular.
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CAUSAS DE LESIN CELULAR
temperaturas
glucosa,
sal,
extremas,
oxgeno,
cambios
venenos
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DAO MITOCONDRIAL
- Aumento de calcio citoslico.
- Especies reactivas de oxgeno que por estrs oxidativo producen peroxidacin
lipdica (por la fosfolipasa A2) induciendo la formacin de productos de fragmentacin
lipdica.
Se produce entonces, alteracin mitocondrial con la respectiva disminucin de ATP,
que induce a:
1. Formacin del canal de transicin de permeabilidad > por el que saldrn al citosol
los H+ causando disminucin en el potencial de membrana para la fosforilacin
oxidativa> disminuye la produccin de ATP.
2. Salida del citocromo c al citosol > proapopttico.
Mitocondria y disfuncin mitocondrial en el paciente crtico Dueas y cols.
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MITOCONDRIA Y MUERTE CELULAR
MECANISMOS DE MUERTE CELULAR:
NECROSIS Y APOPTOSIS
LA MUERTE CELULAR POR NECROSIS SE DA POR UNA LESIN- ISQUEMICA TRAUMTICA.
PRESENTA UN COLAPSO BIOQUMICO QUE GENERA RADICALES LIBRES Y EXCITOTXINAS.
HALLAZGOS HISTOLGICOS QUE SE PRESENTAN SON: DISOLUCIN DE ORGANELOS Y
EDEMA NUCLEAR Y MITOCONDRIAL, RUPTURA NUCLEAR Y DE LAS MEMBRANAS
CITOPLSMICAS Y DEGRADACIN DNA.
CONLLEVA A PRDIDA DE ATP
Arch Neurocien (Mex) INNN, 2010 vol. 15 | No. 1 enero-marzo 2010 pg. 41
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MITOCONDRIA Y MUERTE CELULAR
Arch Neurocien (Mex) INNN, 2010 vol. 15 | No. 1 enero-marzo 2010 pg. 41
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LA MUERTE CELULAR PROGRAMADA PUEDE SER EJECUTADA A
TRAVS DE VAS EXTRNSECA E INTRNSECA DEPENDIENDO DEL
ESTMULO QUE CONDUCE A LA APOPTOSIS. LAS SEALES
EXTRNSECAS (COMO LAS CITOCINAS, FACTOR DE NECROSIS
TUMORAL, EL LIGANDO FAS, GLUCOCORTICOIDES) SE UNEN A
SUS RECEPTORES Y EL GATILLO DE SEALIZACIN
INTRACELULAR QUE CONDUCE A LA ACTIVACIN DE LA
CASPASAS (ENZIMAS CON ACTIVIDAD PROTEOLTICA-INICIADORAS Y
EFECTORAS)
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VIA RECICLAJE
Revista QumicaViva- Nmero 3, ao 6, diciembre 2007, pg 118
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VAS DE ESTRS CELULAR
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APOPTOSIS DISREGULADA
Pueden causar dos tipos de trastornos:
Inhibicin de la apoptosis e incremento de la supervivencia celular:
cncer y trastornos auto inmunitarios.
Aumento de la apoptosis y mortalidad excesiva: enfermedades
neurodegenerativas, lesin isqumica (IAM y ECV), deplecin
linfocitaria por virus (VIH-SIDA).
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GENOCOPIAS DE ENFERMEDAD MITOCONDRIAL
SON ENFERMEDADES QUE SON CAUSADAS POR LA MISMA MUTACIN PERO QUE PUEDEN NO TENER EL MISMO ASPECTO CLNICAMENTE.
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PATRN DE TRANSMISIN
LA MITOCONDRIA TIENE ENTRE 1000 Y 3000 PROTENAS,
CODIFICADAS EN SU MAYORA POR EL GENOMA NUCLEAR.
EL ADN MITOCONDRIAL CODIFICA PARA 13 PROTENAS
MITOCONDRIALES, POR LO QUE MUTACIONES EN CUALQUIERA DE
LOS DOS GENOMAS PUEDEN PROVOCAR DESRDENES
MITOCONDRIALES, CONDICIONA UN PATRN DE TRANSMISIN
PARTICULAR:
1. TRANSMISIN AUTOSMICA EN EL ADNn. (Infancia)
2. HERENCIA MATERNA
(Adolescencia-Adulto)
PARA
MUTACIONES
DEL
ADNm.
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MUTACIONES EN GENES QUE INTERVIENEN EN LA SNTESIS PROTEICA MITOCONDRIAL
COMPLEJO
NOMBRE
CONTITUYENTES
TOTALES
(MITOCONDRIALES)
48polipptidos (7)
FUNCION
NADH-Ubiquinona
oxidorreductasa
II
SuccinatoUbiquinona
oxidorreductasa
Ubiquinol-Citocromo
c oxidorreductasa
5 polipptidos (0)
Oxidacin sustratos
11Polipptidos(1)
Oxidacin sustratos
NADH
IV
Citocromo c oxidasa
oxidasa 13
polipptidos (3)
Transfiere
equivalentes
Adenosina trifosfato
sintasa
14 polipptidos (2)
Convierte el
gradiente
transmembrana en
ATP
III
Oxidacin NADH.
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MUTACIONES EN GENES QUE CODIFICAN PROTENAS INDIVIDUALES DE LA
CADENA RESPIRATORIA (AFECTACIN DE EL COMPLEJO DE PROTENA MUTADA)
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TRASTORNOS ASOCIADOS CON MUTACIONES EN EL ADNm
Para todas las mutaciones de ADNm, la expresividad clnica depende de los siguientes
factores:
1.
La abundancia relativa de ADNm mutante (heteroplasmia- presencia de ADNm
de distintos tipos en la misma clula)
2.
3.
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TRASTORNOS ASOCIADOS CON MUTACIONES EN EL ADNm
MELAS (miopata mitocondrial, encefalopata, acidosis lctica, episodios neurolgicos tipo
ictus)
MERF (epilepsia mioclnica y fibras rasgadas)
SINDROME KEARNS-SAYRE (triada clsica: inicio < 20 aos, retinopata pigmentaria,
oftalmopleja externa progresiva)
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TRASTORNOS ASOCIADOS CON MUTACIONES EN EL ADNm
NARP (neuropata, Ataxia y Retinitis pigmentosa)
MNGIE (sndrome de encefalopata mitocondrial neurogastrointestinal).
PEARSON (trastorno que suele ser mortal, de la infancia caracterizada por anemia
sideroblstica y disfuncin exocrina del pncreas - esteatorrea)
PEO (miopata mitocondrial con cada de los prpados (ptosis), parlisis de los msculos
extraoculares (oftalmopleja), y de forma variable severa debilidad proximal de las extremidades)
LHON (neuropata ptica hereditaria de LEBER - Prdida bilateral sub-aguda de la visin
central)
Mitochondrial DNA Deletion Syndromes-GeneReviews
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AUTOINMUNE
ESCLEROSIS MLTIPLE
LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO
ARTRITIS REUMATOIDE
TIROTOXICOSIS
CIRROSIS BILIAR PRIMARIA
SNDROME DE GUILLAIN-BARR
T h e Sp e c t r u m o f Mi t o c h o n d r i a l D i s e a s e, pag 5
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AMBIENTALES
INTOXICACIN POR INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA
ANLOGOS DE NUCLESIDOS (ITIAN)
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AMBIENTALES
INTOXICACIN POR CIANURO
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ENFERMEDAD MITOCONDRIAL EN ADULTOS
MANIFESTACIONES CLNICAS:
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SCREENING METABLICO EN SANGRE Y ORINA
(TODOS LOS PACIENTES)
Hemograma completo
Relacin Lactato/Piruvato:
(10-20 indica un trastorno del metabolismo del piruvato como la deficiencia de PDH
Acilcarnitina en Plasma
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CARACTERIZAR AFECTACIN SISTMICA
(TODOS LOS PACIENTES)
EEK. Ecocardiograma
Exmen de Audiologa
Enzimas de la cadena respiratoria en extractos musculares. (Por lo general, muestran disminucin de las actividades de los complejos de la cadena respiratoria que contienen subunidades codificadas
por el ADNm, especialmente cuando los valores de enzimas son referidos a la actividad de la citrato sintasa, un buen marcador de la "masa" mitocondrial [DiMauro et al 2002].
Biopsia Muscular (ponen de manifiesto la existencia de fibras rojo rasgadas que se corresponden con fibras musculares que presentan alteraciones en el nmero, disposicin, forma y estructura
interna de las mitocondrias)
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LHON
La Neuropata ptica Hereditaria de Leber, es una enfermedad gentica mitocondrial que afecta preferentemente a los adultos jvenes en sus
segunda y tercera dcadas de la vida, con ms del 95% de los casos que se presenten debido a una de las tres mutaciones puntuales en el genoma
mitocondrial: m. 3460G>A, m.11778G> A y m.14484T> C
LHON es una causa comn de insuficiencia visual hereditaria, con una prevalencia mnima de 1 en 30.000 en el norte de Europa, y con una tasa de
portadores de mutacin estimada de aproximadamente 1 en 350
Clnicamente, LHON se caracteriza por la prdida bilateral sub-aguda de la visin central como resultado de la degeneracin focal de la capa de
clulas ganglionares de la retina dentro del haz papilomacular
http://dx.doi.org/10.1093/brain/awp158
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MERRF
Sndrome
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NARP
Sndrome de neuropata, ataxia y retinitis pigmentosa (NARP), es un raro
desorden gentico.
Usualmente se presenta en el adulto.
Es una condicin inherente a la madre.
Asociado con una mutacin en el gen de mADN 8993T<G (resultado de
una mutacin del aminocido Leucina 156 por Arginina (L156/R) que
conduce a un severo deterioro sntesis de mATP.
mATP6 forma una parte (subunidad) de una enzima llamada ATP sintasa.
Las mutaciones en el gen mATP6 alteran la estructura o funcin de la ATP
sintasa, ocasionando la reduccin de la capacidad de las mitocondrias para
producir ATP.
the united mitochondial disease
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MELAS
LA PRIMERA DESCRIPCIN DEL SNDROME MELAS FUE HECHA POR PAVLAKIS ET
AL EN 1984 Y SE DEFINE POR SER UNO DE LOS SNDROMES MITOCONDRIALES
MULTISISTMICOS QUE SE ASOCIA A ACCIDENTES CEREBROVASCULARES ANTES
DE LOS 40 AOS, ENCEFALOPATA CARACTERIZADA POR CRISIS EPILPTICAS
FOCALES O GENERALIZADAS, ACIDOSIS LCTICA Y FIBRAS ROJO RASGADAS EN
LA BIOPSIA MUSCULAR9.
DICHO SNDROME EST CAUSADO POR DIFERENTES MUTACIONES PUNTUALES
DEL ADNTm CUYA HERENCIA ES MATERNA, SIENDO LA MS FRECUENTE (80-85%)
LA QUE SE LOCALIZA EN POSICIN A3243G DEL ARNTLEU(UUR) DEL ADNMT
Med.Intensivavol.32no.3MadridApr.2008pg147150
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la mayora de los expertos utilizan una combinacin de vitaminas, optimizar la nutricin de los pacientes y la salud en
general, y prevenir el empeoramiento de los sntomas durante tiempos de enfermedad y el estrs fisiolgico, aunque
existe un debate acerca de la eleccin de estos agentes y las dosis prescritas.
Por experiencias propias de los autores se postulara un ensayo teraputico de la coenzima Q10 con combinaciones de
antioxidantes que pueden tener un efecto sinrgico.
Current Treatment Options in Neurology, November 2009, Volume 11, Issue 6, pg 414-430
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FECOER