Ana Cecilia Calle Villavicencio

MR2 Medicina Oncolgica

 RADIOTERAPIA
QUIMIOTERAPIA

 La RT es un tto adyuvante en el cncer, y es

usado en ms del 50% de los pcts con cncer.
Complicaciones cardiovasculares por RT a
nivel torcico se describen desde 1960.

La radiacin hacia el trax se asocia con

riesgo
para
desarrollar
enfermedades
cardiovasculares (enfermedad del pericardio,
enfermedad
coronaria,
valvulopatas,
trastornos en la conduccin, cardiomiopatas)
que no se pueden manifestar hasta despus
de aos.

FACTORES DE RIESGO
Dosis altas de RT
Proteccin mnima o
ninguna durante RT
Volumen de exposicin
cardaca durante RT
Edad temprana RT
Aumento del intervalo RT
FR preexistentes CV

DAO CARDIACO AGUDO

(menos comn)
Pericarditis aguda
Miocarditis

DAO CARDIACO TARDIO

Pericarditis constrictiva
Cardiomiopata restrictiva
Enfermedad coronaria
Alteraciones en la conduccin
DAO CARDIACO MEDIANO
PLAZO
Calcificacin aorta (aorta
porcelana)
Estenosis art
cartidea/axilar/subclavia

Modificaciones recientes dosis RT han reducido

la incidencia de complicaciones cardacas,
pero los riesgos cardacos exactos regmenes
contemporneos an son desconocidos.

La dosis total se determina por el tipo y el

estadio del cncer.
Dosis bajas repetidas RT son menos dainas
que una sola dosis.

La RT causa dao cardaco y vascular.

Engrosamiento o cardiopata constrictiva

Fibrosis difusa del pericardio o miocardio.

Cardiopata restrictiva falla cardaca

Estrechamiento arteria y capilares.

Formacin de placa aterosclertica proliferacin miofibroblasto

+
macrfagos (lpidos)

En 1970 muy comn la pericarditis aguda por

RT; hoy en da es raro por las dosis bajas de RT.

7-20% pcts desarrollan pericarditis crnica

(luego de + 10 aos).
Pericarditis constrictiva por RT tiene una
sobrevida pobre luego de pericardiectoma.

Menor supervivencia es por la

existencia de otras lesiones
cardacas (fibrosis miocardca,
estenosis coronaria, lesiones
valvulares)

Engrosamiento pericrdico >4mm TAC o RMN

es muy sugerente Pericarditis constrictiva.

ECOTRANSESOGFICA + TAC O
RMN

Puede ocasionar lesin:

MACROVASCULAR.

MICROVASCULAR

Lesin macrovascular a
menudo se manifiesta
como estenosis que
afectan
ostium
o
segmentos proximales
de la arterias coronarias
izquierda
y/o
epicrdicos.

Afecta
al
endotelio
miocrdico y conduce a
fibrosis miocrdica.

 El RR de dao miocrdico o muerte sbita fue

reportado 6.7% de 352 pcts con LH luego de
11 aos post-RT.
En otro estudio de 258 pcts luego de 14 aos,
se encontro que el 12% isquemia cardaca
con una mortalidad de 5.3%.

Valvulas articas y mitrales son mas afectadas.

El dx es luego de 10 aos de RT. En patologa
se evidencio engrosamiento fibrosis.

Cardiopata
inducida RT

Vasculopata
inducida RT

 Cardiotoxicidad

como

el

dao

producido

sobre el msculo cardaco por los frmacos

antineoplsicos utilizados en el tratamiento
contra el cncer. La forma de presentarse es
generalmente como una miocardiopata que
evoluciona a una insuficiencia cardiaca, o

como

alteraciones

en

la

contractilidad

cardiaca que se manifiestan como arritmias.

 ANTRACICLINAS
ANTIANGIOGNESIS
(Bevacizumab,
Sunitinib, Sorafenib)
ALQUILANTES
(ciclofosfamida,
cisplatino)
HER2 (Trastuzumab,
Lapatinib)
Imatinib

Antimetabolitos
Cisplatino
Taxanos
Talidomida,
Bevacizumab
Radioterapia

Antiangiogenesis
(Bevacizumab,
Sunitinib, Sorafenib)
Cisplatino
IL/INF

Disfuncin
sistlica VI

HTA

Isquemia

Prolongacin

miocrdica

del QT

Trioxido de
arsnico
Inhibidores de
TK
Antraciclinas
Taxanos

Antraciclinas

(Doxorrubicina-Adriamicina, Epirrubicina)

Producen un dao miocrdico que es dosis

dependiente, lo que lleva a un fallo cardiaco
(insuficiencia cardiaca congestiva, ICC) con el
incremento de dosis. Aparece insuficiencia
cardiaca en el 7,5% de los pacientes que han

recibido

una

doxorrubicina

dosis
de

550

acumulada
mg/m2,

de
dicho

porcentaje aumenta de forma lineal a partir de

dicha dosis

TOXICIDAD CARDIACA:
Curso Temporal
AGUDO (0-1mes)
Antraciclinas, Ciclofosfamida, 5-FU, Radioterapia

TARDO (12-48 meses)

Antraciclinas, Cisplatino, Radioterapia

MUY TARDO (48-144 meses)

Radioterapia, Antraciclinas

 No dosis dependiente.
Mecanismo desconocido

TOXICIDAD
AGUDA

Suele

ser

Reversible.

FORMAS:

durante el tto u hrs

luego de su adm

40%

Arritmias (TSV) PCR

Disfuncin VI MCDilatada

Vasoespasmo IAM

Pericarditis / derrame pericrdico falla cardaca

Alteraciones inespecficas T-ST y QT largo

INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA IRREVERSIBLE

TOXICIDAD
TARDIA
max los 3 meses

Dosis dependiente: (claramente establecida!)

1.6% pcts con <240 mg/m2 Doxorrubicina

30% pcts con >500 mg/m2 Doxorrubicina

50% pcts 1000mg/m2 Doxorrubicina

Mortalidad 60%

ARRITMIAS: TV, FV, BAV

TOXICIDAD
MUY
TARDIA
6 a 20 aos

Descompensaciones tardas de enfermos que se han

recuperado de una cardiotoxicidad subaguda o fallos
cardacos de novo.
Ecocardiografa al trmino del tto con antraciclinas predice la
probabilidad de desarrollar alteraciones tardas orientndonos
as sobre la frecuencia de seguimiento a largo plazo.
- Ibrahim et al. Cancer Chemother Pharmacol 43: 471
- Gianni et al. J Clin Oncol 2008; 26:3777

FACTORES DE RIESCO DE CARDIOTOXICIDAD

Dosis acumulada >240mg/m2 Doxorrubicina
HTA (riesgo 58% mayor)
Cardiopata previa:

(mejor predictor!)

Enfermedad coronaria
Enfermedad valvular

DM (riesgo 27% mayor)

Contacto previo con Antraciclinas / RX
Edades extremas de la vida
Tabaquismo
Hipotiroidismo
Sedentarismo
Sobrepeso / Obesidad

MECANISMOS DE TOXICIDAD
Diferente de su actividad teraputica
Dao de miocitos (varias teoras):

-Radicales libres (estrs oxidativo / metabolitos activos)

-Alteracin de la homeostasis del calcio
Hershman et al. J Clin Oncol 2008;26:3159
Gianni et al. J Clin Oncol 2008; 26:3777
Schimmel et al. Cancer treat rev ; 30: 181-191

PREVENCIN
PAUTAS DE ADMINISTRACIN ALTERNATIVAS:
Repartir al mx las dosis: infusin continua (48-96 h) vs bolos

LIMITACIN DOSIS TOTAL:

< 450 mg/m2 de Doxorrubicina.

Aumenta el riesgo de muerte por cncer?

QUELANTES DEL HIERRO: Dexrazoxano

- Impide la formacin de radicales libres
- INDICACIN: dosis acumuladas de Doxorrubicina >300 mg/m2.
- NO INDICADO: en tratamiento adyuvante, en nios.
- Proteccin ante incidencia Cardiotoxicidad: 15% vs 31%
- Efecto secundario: leucopenia

ANTIOXIDANTES:
- ACETILCISTEINA y VITAMINAS A y E : no efecto.
- monoHER y FEDERINA: en estudio.

HIPOLIPEMIANTES:
- PROBUCOL y LOVASTATINA : estudios en ratas no concluyentes.
Schimmel et al. Cancer treat rev ; 30: 181-191.
Bast et al. Cardiovasc Toxicol 2006; 7:154

El-Demerdash et al. Cancer Chem Pharm. 2003 Nov;52:411

Siveski-Iliskovic et al. Circulation 1995; 91: 10

SEGUIMIENTO
1. SPECT BASAL en reposo (FEVI) previo a 100 mg/m2
2. Siguientes estudios:
-

>3 sem tras dosis acumulada total indicada y

previo a siguiente dosis

FEVI basal normal ( >50%)

FEVI basal anormal (<50%)

- 2 estudio tras 250-300 mg/m2

- FEVI <30% no iniciar

- 3 estudio tras:

- FEVI >30% PERO <50%

400 mg/m2 si cardiopata /

estudio previo a cada dosis

Rx / ECG anormal / Ciclofosfamida o

- Cardiotoxicidad

450 mg/m2 sin patologa

(descenso >10% y FEVI absoluto

<30%) discontinuar

- Siguientes antes de cada dosis

- Suspender Doxorubicina si cardiotoxicidad:
descenso FEVI >10% y
FEVI absoluto <50%

TRATAMIENTO:
El de la disfuncin VI de otras causas (No evidencia de su
beneficio en estos casos)

IECA
- Uso como primera lnea en pacientes sintomticos y
asintomticos con disfuncin VI

BETABLOQUEANTES (Carvedilol)

PRONSTICO:
En relacin con la gravedad de los sntomas en el momento
del diagnstico.
* El potencial anticanceroso de las Antraciclinas supera el
riesgo de mortalidad cardiovascular secundario a su uso.
Jensen et al. Ann Oncol 2002;13:699

TRASTUZUMAB
(anticuerpo monoclonal)
No dosis dependiente
Descenso asintomtico de FEVI clnica de IC (menos frecuente)
Reversible al suspender el tratamiento
Suelen tolerarse nuevas dosis tras la recuperacin
Posible sinergismo con toxicidad por Antraciclinas. EVITAR
ASOCIACIN!

2 tipos de CARDIOTOXICIDAD:
Tipo I: por Antraciclinas, muerte miocitos, irreversible.
Tipo II: por Trastuzumab, stunning/hibernacin miocrdica,
reversible.

Uso concomitante de Antraciclinas o Taxanos

Tratamiento previo con Antraciclinas / Radiacin
hemitrax izq
DM y HTA

Cardiopata valvular
Enfermedad coronaria

- Seidman et al. J Clin Oncol 2002; 20: 1215

- Ewer et al. J Clin Oncol 2005; 23: 2900

Seguimiento
EVALUACIN de FS previa a inicio de tto

Iniciar tto slo si FEVI basal normal y no clnica.

NUEVA EVALUACIN SI: aumento de la FC con respeto a la basal,
aumento >2 kg peso en una semana, nuevos sntomas, cada 3 meses.
FEVI

TTO
TRASTUZUMAB

pero
NORMAL

CONTINUAR

>10% pero
NORMAL

CONTINUAR

10-20% y
FEVI>40%

CONTINUAR

>20% a <40%
o FEVI<30%

SUSPENDER

<10%

MONITORIZAR
FEVI

En 4 semanas
En 4 semanas

Considerar Betabloq

En 2-4 sem

Si mejora a
>45%: sequir
Si no mejora:
retirar
Buscar otras causas de
clnica

En 2 sem

CONTINUAR

>10% y
FEVI>50%

CONTINUAR

MANEJO

En 2-4 sem
-Mejora seguir
Trastuz
-Empeora
retirar

Tto de
Disfuncin
VI

INTOMTICOS ASINTOMTICOS

ESTADO
FSICO

Tratar IC

FLUOROURACILO (5-FU)
(antimetabolito)
INCIDENCIA: 1-19% 2 causa de Mortalidad Cardiovascular por Quimioterpicos (1Antraciclinas)
MECANISMO
(hiptesis):

- Vasoespasmo coronario (ms probable)

-OTROS: Miocarditis por toxicidad directa. Efecto trombognico. Efecto radiosensibilizante.
DOLOR TORCICO (+ frecuente): Anginoso o inespecfico.

PRESENTACIN CLNICA:
(TOXICIDAD AGUDA)

Puede acompaarse de alteraciones en ECG.

IAM poco frecuente
* Efecto mximo sobre endotelio: a los 3 das.
OTRAS: Pericarditis, Insuficiencia Cardiaca, Arritmias (bradicardia,
extrasistolia ventricular), Muerte Sbita.

FACTORES DE RIESGO:
TRATAMIENTO:

Enf coronaria, RX , Edad, Infusin continua de 5FU.

Nitratos, Calcioantagonistas (Betabloqueantes e IECA controvertidos)

Mejora espontnea al suspender el frmaco!

*SEGURIDAD DE REINTRODUCCIN: Alto riesgo de recada. Si necesario:

- Administrar pauta de bolos
- Nitratos ? / Calcioantagonistas?
- Coronariografa
- Monitorizacin estrecha

CICLOFOSFAMIDA
(agente alquilante)
CARDIOMIOPATA AGUDA EDEMA AGUDO DE PULMN:
INCIDENCIA: 2-10%
Asociada con protocolos de Dosis Altas (TxMO) menor riesgo si se divide la
dosis total
No asociado a Dosis Acumulada.
Dilatacin importante de VI.
Descenso asintomtico de FEVI o clnica de IC (menos frecuente)

Supervivientes frecuentemente recuperan FEVI

MECANISMO: mal conocido, posible relacin con formacin de radicales

libres.
Linfoma (mayor riesgo que con Ca Mama)

FACTORES DE RIESGO

Radiacin mediastino / hemitrax izquierdo

Edad avanzada
FEVI deprimida previa

MIOPERICARDITIS HEMORRGICA:
Derrame pericrdico; Taponamiento cardiaco

En 1 sem de tto (sobre todo tras TxMO)

TRATAMIENTO: corticoides y analgsicos

CISPLATINO
(agente alquilante)
CARDIOPATA ISQUMICA:
Aumento del riesgo cardiovascular.
Desde alteraciones inespecficas del ST-T, hasta Sd Coronario Agudo e
IAM.

ARRITMIAS:
Taquicardia supraventricular
Bradicardia
BRIHH
MECANISMO (hiptesis):

alteraciones electrolticas secundarias a

nefropata.

TOXICIDAD VASCULAR:
Fenmeno de Raynaud
HTA
Eventos Isqumicos cerebrovasculares
Schimmel et al. Cancer treat rev 2004 ; 30: 181-191.

PACLITAXEL, DOCETAXEL
(TAXANOS)
BRADICARDIA ASINTOMTICA (29%)
CARDIOTOXICIDAD DE MAYOR GRAVEDAD (<5%):
Bloqueo AV completo
Taquicardia Ventricular
Isquemia miocrdica

HIPOTENSIN ARTERIAL (reaccin de hipersensibilidad?)

* Potencia la Cardiotoxicidad por Antraciclinas (Paclitaxel, no Docetaxel)
Disminuir dosis mxima acumulada

MECANISMO (hiptesis):

Relacionado con el vehculo (no con el frmaco): liberacin masiva de

Histamina.
Afectacin de organelas subcelulares: lesin miocrdica
Disminuye la eliminacin heptica de Antraciclinas (Paclitaxel)

INTERFERN alfa:
ISQUEMIA MIOCRDICA: Relacionada con Enf Coronaria previa
ARRITMIAS (auriculares y ventriculares): 20% 2 casos de Muerte Sbita.
CARDIOMIOPATA: relacionada con Administracin prolongada de INF
*Mecanismo desconocido

INTERLEUCINA 2:
SD. PERMEABILIDAD CAPILAR: edema / derrames; sntomas similares
a Shock Sptico

CARDIOTOXICIDAD DIRECTA (si existe enfermedad coronaria previa)

Isquemia / IAM / Arritmias
*Mecanismo desconocido

C. RETINOICO TODO-TRANS:
SD. AC. RETINOICO (10-15%): derrames e Isquemia Miocrdica

EN RESUMEN

ANTRACICLINAS
INSUFICIENCIA CARDIACA

TRASTUZUMAB

AGUDA (reversible)
CRNICA (irreversible)
(reversible)
CORTO / MEDIO PLAZO

INSUFICIENCIA CARDIACA

CICLOFOSFAMIDA

AGUDA (reversible)

EAP (en el TX MO)

5-FU
DOLOR TORCICO

AGUDA (reversible)
VASOESPASMO